Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX08
Wirkungsmechanismus
Tafamidis ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Tafamidis zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.
Pharmakodynamik
Mithilfe eines TTR-Stabilisierungs-Assays als pharmakodynamischem Marker wurde die Stabilität des TTR-Tetramers unter denaturierenden Bedingungen untersucht.
Tafamidis stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei ungefähr dem 2.2-Fachen der maximalen Plasma-Konzentration (Cmax) im Steady State bei der empfohlenen Dosis verlängert Tafamidis das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
ATTR-CM
Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.
Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.
Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline

Eigenschaft                    Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80     Placebon=177
                               mg Dosisn=264                                    
Alter — Jahre
Mittelwert (Standardabweichun  74.5 (7.2)                                       74.1 (6.7)
g)                                                                              
Medianwert (minimum, maximum)  75 (46, 88)                                      74 (51, 89)
Geschlecht — Anzahl (%)
Männer                         241 (91.3)                                       157 (88.7)
Frauen                         23 (8.7)                                         20 (11.3)
TTR-Genotyp — Anzahl (%)
ATTRm                          63 (23.9)                                        43 (24.3)
ATTRwt                         201 (76.1)                                       134 (75.7)
NYHA-Klasse — Anzahl (%)                                                        
NYHA-Klasse I                  24 (9.1)                                         13 (7.3)
NYHA-Klasse II                 162 (61.4)                                       101 (57.1)
NYHA-Klasse III                78 (29.5)                                        63 (35.6)

 
Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps
Für die Primäranalyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) auf die Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen verwendet, definiert als Anzahl der Hospitalisierungen einer Person zur Behandlung kardiovaskulärer Morbiditäten. Mit der Methode wurde innerhalb eines Stratums paarweise jeder Patient mit jedem anderen Patienten verglichen. Dabei wurde folgende Hierarchie beachtet: Mortalität jeglicher Ursache (Gesamtmortalität), gefolgt von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, falls keine Möglichkeit der Differenzierung aufgrund der Mortalität bestand.
Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Meglumin-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

Primäranalyse                                      Gepoolt für Tafamidis-Meglu  Placebon=177
                                                   min, 20 mg und 80 mg         
                                                   Dosisn=264                   
Anzahl lebender* Patienten (%) in Monat 30         186 (70.5)                   101 (57.1)
Durchschnitt kardiovaskulär bedingter              0.297                        0.455
Hospitalisierungen in 30 Monaten (pro Patient                                   
pro Jahr) unter lebenden Patienten in Monat 30†                                 
p-Wert nach F-S-Methode                            0.0006

 
* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik "Anzahl lebender Patienten in Monat 30" gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.
† Deskriptiver Mittelwert bei überlebenden Patienten nach 30 Monaten.
Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis-Meglumin im Vergleich zu Placebo.
Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Meglumin-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
Abbildung 1: Gesamtmortalität*

* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.
Unter Tafamidis-Meglumin kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

                                               Gepoolt für Tafamidis-Meglumin,  Placebon=177
                                                20 mg und 80 mg Dosisn=264      
Gesamtanzahl (%) Probanden mit                 138 (52.3)                       107 (60.5)
kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung                                       
Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen     0.4750                           0.7025
pro Jahr*                                                                       
Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten        0.6761
Daten zu Tafamidis-Meglumin und Placebo        
(relatives Risikoverhältnis)*                  
p-Wert*                                        <0.0001

 
Abkürzungen: NYHA = New York Heart Association
* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.
Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis

Abkürzungen: ATTRm = Hereditäre Variante des Transthyretin-Amyloids, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.
*Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).
Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall.
Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis-Meglumin die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis-Meglumin auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis-Meglumin wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo.