Pharmakokinetik

Absorption
Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
Distribution
Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
Metabolismus
Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
Elimination
Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
Pharmakokinetik
Nach der Abecma-Infusion vermehren sich die CAR-positiven Zellen und durchlaufen eine rasche Multi-Log-Expansion, gefolgt von einem biexponentiellen Rückgang. Die mediane Zeit der maximalen Expansion im peripheren Blut (tmax) trat 11 Tage nach der Infusion ein. Abecma kann im peripheren Blut bis zu 1 Jahr nach der Infusion persistieren. Eine Zusammenfassung von tmax, AUC0-28Tage und Cmax in den KarMMa und KarMMa-3 Studien werden in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Abecma bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

    Pharmacokinetische    Zusammenfassende      KarMMa Studie Total [150     KarMMa-3 Studie Total [150
Parameter             Statistik             to 450 x 106] CAR-positive   to 450 x 106] CAR-positive
                                            T Zellen (Quantifiziert      T Zellen (Quantifiziert
                                            mit qPCR)a                   mit ddPCR)b
Tmax (Tage)           Median (Bereich)      11 (7-30) n=127              11 (2-31) n=220
Cmax (Kopien/µg)      Geometrisches         231'278 (178) n=127          115'701 (223) n=220
                      Mittel (geometrische                               
                      r CV%)                                             
AUC0-28days (Tage*Ko  Geometric mean        2'860'340 (197) n=125        1'084'349 (231) n=218
pien/ µg)             (geometrischer CV%)                                
 

 
AUC0-28days = Fläche unter der Kurve der Transgenkonzentration vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis 28 Tage nach der Infusion; Cmax = maximale Transgenkonzentration; ddPCR = droplet digital polymerase chain reaction; qPCR = quantitative polymerase chain reaction; PK = Pharmakokinetik;
Tmax = Zeit der maximal beobachteten Transgenkonzentration.
a Die PK-Parameter der KarMMa Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus CD3+ sortierten Zellen und mittels quantitative polymerase chain reaction (qPCR) quantifiziert.
b Die PK-Parameter der KarMMa-3 Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus Vollblut und mit droplet digital PCR (ddPCR) quantifiziert.
Notiz: Die PK-Parameter sollten nicht direkt zwischen KarMMa und KarMMa-3 verglichen werden, da in diesen beiden Studien unterschiedliche PK-Assays verwendet wurden.
Die Transgenkonzentrationen von Abecma wurden positiv mit dem objektiven Tumoransprechen (partielles Ansprechen oder besser) assoziiert. In KarMMa, die medianen Cmax-Werte bei den Respondern (n = 93) waren ca. 4,5 Mal höher als die entsprechenden Werte bei den Non-Respondern (n = 34). Die mediane AUC0-28Tage bei den Respondern (n = 93) war ca. 5,5 Mal höher als bei den Non-Respondern (n = 32). In KarMMa-3 waren die medianen Cmax-Werte bei Respondern (n=180) etwa 5,4-fach höher als die entsprechenden Werte bei Non-Respondern (n=40). Die mediane AUC0-28Tage war bei Respondern (n=180) etwa 5,5-fach höher als bei Non-Respondern (n=38).
Anwendung von Tocilizumab oder Siltuximab und Kortikosteroiden
Einige Patienten benötigten Tocilizumab oder Siltuximab und/oder Kortikosteroide für die Behandlung eines CRS. Abecma kann nach der Gabe von Tocilizumab oder Siltuximab oder Kortikosteroiden weiter expandieren und persistieren (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten in der KarMMa-Studie mit CRS, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,4- bzw. 1,6-fach höheren medianen Cmax (n = 66) bzw. AUC0-28Tage (n = 65), im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 61 für Cmax und n = 60 für AUC0-28Tage).
Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,7- bzw. 2,2-fach höheren medianen Cmax (n = 18) bzw. AUC0-28Tage (n = 18), im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 109 für Cmax und n = 107 für AUC0-28Tage).
In der KarMMa-3-Studie wiesen Patienten mit CRS, die mit Tocilizumab oder Siltuximab behandelt wurden, höhere zelluläre Expansionwerte von Abecma auf, gemessen an den 3,1-fachen bzw. 2,9-fach höheren medianen Cmax (n = 156) und AUC0-28Tage (n = 155), im Vergleich zu Patienten, die weder Tocilizumab noch Siltuximab erhielten (n = 64 für Cmax und n = 63 für AUC0-28Tage).
Bei Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, waren die zellulären Expansionswerte von Abecma höher, gemessen am 2,3-fachen und 2,4-fachen Median der Cmax (n = 60) bzw. AUC0-28Tage (n = 60) als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 160 für Cmax und n = 158 für AUC0-28Tage).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
Ältere Patienten
Das Alter (Bereich: 30 bis 81 Jahre) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Abecma bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Sonstige intrinsische Faktoren
Geschlecht, Ethnie und ethnische Herkunft hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter von Abecma. Patienten mit geringem Körpergewicht wiesen eine höhere Expansion auf. Aufgrund der hohen Variabilität der pharmakokinetischen Zellexpansion wird die Gesamtauswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik von Abecma als nicht klinisch relevant angesehen.