InteraktionenIn vitro Daten
Cannabidiol ist ein Substrat für CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.
Invitro-Daten legen nahe, dass Cannabidiol ein Inhibitor der durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 und UGT2B7 induzierten Aktivität bei klinisch relevanten Konzentrationen ist. Der Metabolit 7-Carboxycannabidiol (7-COOH-CBD) hemmt die Aktivität von UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen.
Cannabidiol induziert die mRNA Expression von CYP1A2 und CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen.
Eine Hemmung des P-Glykoprotein- oder BCRP-vermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.
Der Metabolit 7-COOH-CBD ist ein Pgp/MDR1-Substrat und hat das Potential BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3 zu hemmen.
Cannabidiol und der Metabolit 7-OH-CBD sind keine Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.
Der Metabolit 7-OH-CBD ist kein Inhibitor der wichtigsten renalen und hepatischen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 und OATP1B3.
Cannabidiol ist kein Substrat oder Inhibitor der Hirnaufnahmetransporter OATP1A2 und OATP2B1.
Cannabidiol und 7-OH-CBD sind bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Inhibitoren des Effluxtransporters BSEP.
Die Pharmakokinetik von Epidyolex ist komplex und kann beim Patienten zu Interaktionen mit gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika führen. Die Dosis von Epidyolex und/oder die der gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika sollte(n) deshalb im Rahmen der regelmässigen ärztlichen Überwachung eingestellt und der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Darüber hinaus sollte die Überwachung der Plasmakonzentrationen in Betracht gezogen werden.
Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat, Stiripentol und Everolimus bei gesunden Probanden und Patienten (750 mg, 2mal täglich bei gesunden Probanden und 20 mg/kg/Tag bei Patienten) mit Epilepsie untersucht.
Obwohl keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien für andere Antiepileptika durchgeführt wurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt. Interaktionen und Dosierungsempfehlungen mit Antiepileptika und anderen Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Begleitmedikation Auswirkung auf den Hinweise und Empfehlungen
Plasmaspiegel Geometri
sche mittlere Verhältn
isse (90% CI)
Antiepileptika
(AEDs)
Valproat Gesunde Probanden CBD Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und
AUCtau: 1.05 (0.90, Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter
1.24) CBD Cmax: 0.74 Transaminaseenzymwerte (siehe "Warnhinweise und
(0.58, 0.93) 7-OH-CBD Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser
AUCtau: 1.22 (0.96, Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten
1.55) 7-OH-CBD Cmax: klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen
0.97 (0.67, 1.41) sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen
Valproat AUCtau: 0.99 Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt
(0.90, 1.08) Valproat werden, bis ein Abklingen der erhöhten
Cmax: 1.01 (0.95, Transaminasewerte beobachtet wird (siehe
1.07) Patienten "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es liegen
Valproat AUCtau: 0.83 nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko
(0.75, 0.92) Valproat einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit
Cmax: 0.87 (0.79, anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt
0.95) 4-ene-VPA werden könnte (siehe "Warnhinweise und
AUCtau: 0.70 (0.62, Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung
0.80) 4-ene-VPA Cmax: von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von
0.77 (0.66, 0.90) Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der
Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt
keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen
Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer
Metaboliten.
Clobazam CBD AUCtau: 1.30 Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und
(1.00, 1.70) CBD Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und
Cmax: 1.34 (0.93, Sedierung (siehe "Warnhinweise und
1.95) 7-OH-CBD Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
AUCtau: 1.47 (1.26, Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen
1.70) 7-OH-CBD Cmax: werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten,
1.73 (1.36, 2.20) wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht
Clobazam AUCtau: 1.06 wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und
(0.90, 1.24) bis 1.21 Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die
(1.05, 1.39) Clobazam Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch
Cmax: 1.00 (0.83, treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre
1.19) bis 1.20 (1.05, aktiven Metaboliten beeinträchtigen
1.38) N-CLB AUCtau: (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol).
2.64 (1.95, 3.58) bis Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe
3.38 (2.62, 4.36) können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und
N-CLB Cmax: 2.22 zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen
(1.42, 3.46) bis 3.39 führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex
(2.61, 4.39) oder Clobazam erforderlich sein.
Stiripentol Gesunde Probanden CBD Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol
AUCtau: 1.03 (0.94, gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol
1.14) CBD Cmax: 1.13 Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt,
(0.96, 1.33) 7-OH-CBD aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte
AUCtau: 0.72 (0.61, Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine
0.85) 7-OH-CBD Cmax: Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die
0.71 (0.51, 0.99) Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden
Stiripentol AUCtau: zu einer Abnahme (ungefähr 30%) von Cmax und AUC des
1.55 (1.42, 1.69) aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
Stiripentol Cmax:
1.28 (1.08, 1.52)
Patienten Stiripentol
AUCtau: 1.30 (1.09,
1.55) Stiripentol
Cmax: 1.17 (1.03,
1.33)
Phenytoin Eine mögliche Arzneimi Die Phenytoin-Exposition kann bei gleichzeitiger
ttelinteraktion wurde Verabreichung mit Epidyolex erhöht sein, da Phenytoin
nicht untersucht. weitgehend über CYP2C9 metabolisiert wird, was durch
Cannabidiol in vitro gehemmt wird. Phenytoin hat eine
enge therapeutische Breite; deshalb sollte die
Kombination von Epidyolex mit Phenytoin mit Vorsicht
eingeleitet werden und falls Verträglichkeitsprobleme
auftreten, sollte eine Dosisreduktion von Phenytoin
erwogen werden.
Lamotrigin Eine mögliche Arzneimi Lamotrigin ist ein Substrat für UGT Enzyme,
ttelinteraktion wurde einschliesslich UGT2B7, das in vitro durch
nicht untersucht. Cannabidiol gehemmt wird. Lamotrigin Plasmaspiegel
können bei gleichzeitiger Gabe mit Epidyolex erhöht
sein.
Everolimus Everolimus AUC0-∞: Bei gleichzeitiger Anwendung von Epidyolex (12,5
2.45 (2.15, 2.80) mg/kg zweimal täglich) und Everolimus (5 mg), ein
Everolimus Cmax: 2.50 P-glycoprotein (P-gp) und CYP3A4 Substrat, kam es zu
(2.12, 2.94) einer erhöhten Everolimus-Exposition. Die
Halbwertszeit von Everolimus war nicht betroffen. Bei
Behandlungsbeginn mit Epidyolex bei Patienten, die
Everolimus einnehmen, sind die therapeutischen
Wirkstoffkonzentrationen von Everolimus im Blut zu
überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.
Bei Behandlungsbeginn mit Everolimus bei Patienten,
die eine stabile Dosis von Epidyolex einehmen, wird
eine niedrigere Anfangsdosis von Everolimus
empfohlen, mit Überwachung der Wirkstoffkonzentration
im Blut, Erhöhte Exposition gegenüber anderen oral
verabreichten P-gp Substraten (z.B. Sirolimus,
Tacrolimus, Digoxin) kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Epidyolex erwartet werden. Bei oraler
und gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex
sollten Überwachung der therapeutischen
Wirkstoffkonzentration im Blut und Dosisreduktion der
anderen P-gp Substraten erwogen werden. Die
Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen der
jeweiligen Präparate sind zu beachten.
CYP2C19 Substrate /
Inhibitoren
Fluconazol CBD AUCt: 1.21 (1.08, Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen
1.36) CBD Cmax: 1.24 nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und
(1.05, 1.47) 7-OH-CBD bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition.
AUCt: 0.71 (0.61, Keine dieser Veränderungen werden als klinisch
0.82) 7-OH-CBD Cmax: bedeutsam angesehen. Epidyolex kann erhöhte
0.59 (0.48, 0.72) Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch
Wirkung auf Fluconazol CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und
wurde nicht untersuch Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion
t. sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel,
die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine
enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht
gezogen werden.
CYP2C19 Induktoren
Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19
0.75) CBD Cmax: 0.66 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol
(0.56, 0.78) 7-OH-CBD herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex
AUCt: 0.37 (0.33, vermindern.
0.41) 7-OH-CBD Cmax:
0.33 (0.29, 0.38) Die
Auswirkung auf
Rifampicin wurde
nicht untersucht.
CYP3A4 Substrate /
Inhibitoren
Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von
(0.78, 1.09) Midazolam Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die
Cmax: 0.80 (067, Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten
0.96) 1'-hydroxymidazo beeinflusst.
lam AUCt: 1.68 (1.41,
2.01) 1'-hydroxymidazo
lam Cmax: 1.12 (0.93,
1.34) Die Auswirkung
auf Cannabidiol wurde
nicht untersucht.
Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat
1.15) CBD Cmax: 1.01 keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt
(0.82, 1.25) 7-OH-CBD einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg
AUCt: 1.17 (1.07, der 7-OH-CBD Exposition.
1.27) 7-OH-CBD Cmax:
1.06 (0.90, 1.25) Die
Auswirkung auf
Itraconazol wurde
nicht untersucht.
CYP3A4 Induktoren
z.B. Rifampicin, Siehe Rifampicin Starke Induktoren von CYP3A4 können die
Carbamazepin, Studiendaten (CYP2C19 Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und
Enzalutamid, Mitotan Induktoren) deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
, Johanniskraut Eine Dosisanpasung kann erforderlich sein.
CYP2C8 und CYP2C9
Substrate / Inhibito
ren
z.B. Repaglinid, Eine mögliche Arzneimi Eine Dosisreduktion der Substrate von CYP2C8 und
Warfarin ttelinteraktion wurde CYP2C9 sollte klinisch angemessen berücksichtigt
nicht untersucht. werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit
Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.
CYP1A2 Substrate /
Inhibitoren
z.B. Theophyllin, Koffein AUCt: 1.88 Die Daten weisen darauf hin, dass Epidyolex ein
Koffein (1.56, 2.27) Koffein schwacher CYP1A2-Hemmer ist. Ähnlich geringe Zunahmen
Cmax: 1.15 (1.04, der Exposition lassen sich auch bei anderen
1.26) empfindlichen CYP1A2-Substraten (z.B. Theophyllin
oder Tizanidin) erwarten. Eine Dosisanpassung der
Substrate von CYP1A2 sollte klinisch angemessen
berücksichtigt werden. Die Dosierungsempfehlungen in
den Fachinformationen der jeweiligen Präparate sind
zu beachten.
CYP2B6 Substrate /
Inhibitoren
z.B. Bupropion, Eine mögliche Arzneimi Eine Dosisanpassung der CYP2B6 Substrate sollte
Efavirenz ttelinteraktion wurde klinisch angemessen berücksichtigt werden.
nicht untersucht.
UGT1A7, UGT1A9 und
UGT2B7 Substrate /
Inhibitoren
z.B. Diflunisal, Eine mögliche Arzneimi Eine Dosisreduktion der Substrate von UGT1A7, UGT1A9
Propofol, Fenofibrat ttelinteraktion wurde und UGT2B7 oder von Epidyolex sollte klinisch
, Gemfibrozil, nicht untersucht. angemessen berücksichtigt werden, wenn bei
Morphin, Lorazepam gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex
unerwünschte Wirkungen auftreten.
UGT1A1, UGT1A4 und
UGT1A6 Substrate /
Inhibitoren
z.B. Lamotrigin, Eine mögliche Arzneimi Der Metabolit 7-COOH-CBD ist in vitro ein Inhibitor
Olanzepin, Paracetam ttelinteraktion wurde der UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6-vermittelten Wirkung.
ol nicht untersucht. Eine Dosisreduktion der Substrate kann bei
gleichzeitiger Verabreichung von Substraten mit
diesen UGTs erforderlich sein.
P-gp Substrate /
Inhibitoren (oral
verabreicht)
z.B. Sirolimus, Siehe AEDs, Everolimus
Tacrolimus, Everolim
us, Digoxin
Oral Kontrazeptiva
z.B. Ethinylestradio Eine mögliche Arzneimi Cannabidiol ist kein Induktor von CYP3A4; es wird
l, Levonorgestrel ttelinterkation wurde deshalb nicht erwartet, dass es die Pharmakokinetik
nicht untersucht von hormonalen Kontrazeptiva verändert.
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