PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Eigenschaften von REKAMBYS wurden bei gesunden und bei HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht.
Tabelle 17: Pharmako
kinetische Parameter
von Rilpivirin
nach einmal tägliche
r oraler Einnahme
und nach initialen,
monatlichen oder
alle zwei Monate
erfolgenden intramus
kulären Injektionen
von REKAMBYS bei
Erwachsenen
Dosierungsphase Dosierungsschema Plasma-RPV-PK-Parame
ter Geometrischer
Mittelwert (5.und
95. Perzentil)
AUC(0-tau)b(ng•h/ml) Cmax(ng/ml) Ctaub(ng/ml)
Orale Einleitungc 25 mg POeinmal 2083(1125, 3748) 116(49, 244) 79(32, 177)
täglich
Anfangsinjektiona,d 900 mg IMAnfangsdosi 44842 (21712, 87575) 144(94, 221) 42(22, 79)
s
Monatliche Injektion 600 mg IMeinmal 68324(39042, 118111) 121(68, 210) 86(50, 147)
a,e monatlich
Injektion alle 2 900 mg IMalle 2 132450(76638, 138(81, 228) 69(38, 119)
Monatea,e Monate 221783)
a.Basierend auf
individuellen
Post-hoc-Schätzungen
aus dem pharmakokin
etischen Modell der
Rilpivirin-i.m.-Popu
lation (gepoolte
Daten der Studien
FLAIR, ATLAS und
ATLAS-2M). b.tau
ist das Dosierungsin
tervall: 24 Stunden
für orale; 1 oder 2
Monate für monatlich
e oder zweimonatlich
e i.m.-Injektionen.
c.Für orales Rilpivi
rin repräsentiert
Ctau die beobachtete
n gepoolten Daten
der Studien FLAIR,
ATLAS und ATLAS-2M,
AUC(0-tau) und Cmax
repräsentieren
pharmakokinetische
Daten aus Phase-III-
Studien mit oralem
Rilpivirin. d.Bei
Anwendung mit
oraler Einleitung
spiegelt die Cmax
der Initiierungsinje
ktion in erster
Linie die orale
Dosierung wider, da
die erste Injektion
am selben Tag wie
die letzte orale
Dosis angewendet
wurde. Bei Anwendung
ohne orale Einleitu
ng (direkt mit
Injektion, n = 110)
betrug der beobachte
te geometrische
Mittelwert (5.; 95.
Perzentil) der Cmax
von Rilpivirin (1
Woche nach der
Initiierungsinjektio
n) 68 ng/ml (28;
220) und die Ctau
49 ng/ml (18; 138).
e.Daten der Woche
48.
Absorption
REKAMBYS weist eine durch die Absorption begrenzte (Flip-Flop-) Kinetik auf, die sich aus der langsamen Absorption aus dem Gesässmuskel in den systemischen Kreislauf ergibt und zu anhaltenden Rilpivirin-Konzentrationen im Plasma führt.
Nach einer intramuskulären Einzeldosis sind Rilpivirin-Konzentrationen im Plasma am ersten Tag nachweisbar und erreichen nach 3 bis 4 Tagen (Medianwert) einen Höchstwert. Rilpivirin wurde nach Gabe einer Einzeldosis REKAMBYS bis zu 52 Wochen lang oder länger im Plasma nachgewiesen. Nach monatlichen oder alle 2 Monate verabreichten Injektionen für die Dauer von 1 Jahr ist die Steady-State Exposition von Rilpivirin zu ungefähr 80 % erreicht.
Die Exposition von Rilpivirin im Plasma steigt nach einmaliger und wiederholter i. m. Injektion von Dosen zwischen 300 und 1200 mg proportional oder geringfügig unterproportional zur Dosis an.
Distribution
Rilpivirin ist in vitro zu ungefähr 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das typische scheinbare Volumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) für Rilpivirin nach i. m. Gabe auf 132 l geschätzt.
Rilpivirin ist in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) vorhanden. Bei HIV-1-infizierten Patienten unter Behandlung mit i.m. Rilpivirin plus i.m. Cabotegravir betrug das mediane Verhältnis zwischen der CSF- und der Plasmakonzentration von Rilpivirin (n = 16) 1,07 bis 1,32 % (Bereich: nicht quantifizierbar bis 1,69 %).
Metabolismus
Biotransformation
In-vitro-Versuche weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch das Cytochrom-P450-3A-System (CYP3A-System) unterliegt.
Elimination
Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Rilpivirin nach Gabe von REKAMBYS ist durch die Absorptionsrate begrenzt und wurde auf 13 bis 28 Wochen geschätzt.
Die scheinbare Plasma-Clearance (CL/F) von Rilpivirin nach Gabe von REKAMBYS beträgt schätzungsweise 5,08 l/h.
Nach Gabe einer Einzeldosis von oralem 14C-Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85 % der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1 % im Urin detektiert. In den Fäzes lag der Anteil des unveränderten Rilpivirins bei durchschnittlich 25 % der verabreichten Dosis. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) detektiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Rilpivirin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) jeweils mit 8 gematchten Kontrollen verglichen wurden, war die Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin bei mehrfacher oraler Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 47 % höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 5 % höher. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde REKAMBYS nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Daher ist davon auszugehen, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Rilpivirin gering ist. Weil Rilpivirin in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass es durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.
Ältere Patienten
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt. Die pharmakokinetischen Daten für Rilpivirin bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Populationsanalysen ergaben keine klinisch relevanten Expositionsunterschiede zwischen jugendlichen Teilnehmenden (mindestens 12 Jahre alt und mindestens 35 kg Körpergewicht) und HIV-1-infizierten bzw. nicht infizierten erwachsenen Teilnehmenden. Daher ist bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 18: Pharmako
kinetische Parameter
von Rilpivirin
nach einmal tägliche
r oraler Einnahme
und nach initialen,
monatlichen oder
alle zwei Monate
erfolgenden intramus
kulären Injektionen
von REKAMBYS bei
Jugendlichen (im
Alter von 12 bis <
18 Jahren und mit
einem Körpergewicht
von ≥35 kg)
Dosierungsphase Dosierungsschema Plasma-RPV-PK-Parame
ter Geometrischer
Mittelwert (5.und
95. Perzentil)
AUC(0-tau)b(ng•h/ml) Cmax(ng/ml) Ctaub(ng/ml)
Orale Einleitungc 25 mg POeinmal 2389(1259, 4414) 144(81, 234) 76(28, 184)
täglich
Anfangsinjektiona,d 900 mg IMAnfangsdosi 35259 (20301, 63047) 135 (86, 211) 37 (22, 59)
s
Monatliche Injektion 600 mg IMeinmal 84280 (49444, 146 (85, 269) 109 (65, 202)
a,e monatlich 156987)
Injektion alle 2 900 mg IMalle 2 110686 (78480, 108 (68, 164) 62 (45, 88)
Monatea,f Monate 151744)
a.Basierend auf
individuellen
Post-hoc-Schätzungen
aus dem pharmakokin
etischen Modell der
Rilpivirin-i.m.-Popu
lation (MOCHA,
IMPAACT 2017).
b.tau ist das
Dosierungsintervall:
24 Stunden für
orale; 1 oder 2
Monate für monatlich
e oder zweimonatlich
e i.m.-Injektionen.
c.Die PK-Werte der
oralen Einleitungsph
ase stellen den
Steady State dar.
d.Bei Anwendung mit
oraler Einleitung
spiegelt die Cmax
der Initiierungsinje
ktion in erster
Linie die orale
Dosierung wider, da
die erste Injektion
am selben Tag wie
die letzte orale
Dosis angewendet
wurde; die AUCtau
und der Ctau-Wert
in Woche 4 spiegeln
jedoch die erste
Injektion wider.
e.monatliche Injekti
on: 11. i.m. Injekti
on von langwirksamem
Rilpivirin (40 –
44 Wochen nach der
Initiierungsinjektio
n). f.zweimonatliche
Injektion: 6. i.m.
Injektion von
langwirksamem
Rilpivirin (36 – 44
Wochen nach der
Initiierungsinjektio
n).
Geschlecht
Es wurden zwischen Männern und Frauen keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
Ethnizität
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
BMI
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss des BMI auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion
Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus klinisch relevante Auswirkung auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach Einnahme von oralem Rilpivirin hat.
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