Pharmakokinetik

Absorption
Infusionslösung
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
Suspension zum Einnehmen
Es wurde gezeigt, dass RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 105 mg unter Nüchternbedingungen eine gleichwertige AUC wie RADICAVA Infusionslösung (60 mg, intravenös über 60 Minuten verabreicht) aufweist und die Cmax nicht niedriger ist als die von RADICAVA Infusionslösung.
Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0,5 Stunden (Spannweite: 0,25–0,75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
Eine Einzeldosis von 105 mg Edaravone, oral oder über eine PEG-Sonde verabreicht, zeigte bei ALS-Patienten eine vergleichbare Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden, und zwischen oraler Einnahme und Verabreichung über PEG-Sonde war kein Unterschied zu erkennen. Eine pharmakokinetische Studie bei gesunden Erwachsenen, die Edaravone Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 105 mg erhielten, ergab eine vergleichbare Pharmakokinetik nach intragastrischer Verabreichung über Ernährungssonden wie nach oraler Einnahme.
Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme:
Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden war die Cmax um 82% und die AUC um 61% niedriger, wenn die Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit (8001000 Kalorien, 50% Fett) erfolgte, verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 4 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax um 44% und die AUC um 24% niedriger. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 2 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25% Fett) war die Cmax um 45% und die AUC um 21% niedriger.
Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit, 4 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer kalorischen Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) waren die Cmax und AUC nicht signifikant niedriger (weniger als 20% bzw. 10% Veränderung der Cmax und AUC).
Distribution
Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 µmol/l.
Metabolismus
Edaravone wird zu einem Sulfat-Konjugat und einem Glucuronid-Konjugat metabolisiert, die nicht pharmakologisch aktiv sind. An der Glucuronid-Konjugation von Edaravone sind mehrere Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 und UGT2B17) beteiligt. Im menschlichen Plasma wird Edaravone hauptsächlich als das Sulfat-Konjugat nachgewiesen, das Annahmen zufolge von Sulfotransferasen gebildet wird.
RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1,3- und 1,7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
Elimination
Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35,9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde in einer Studie mit 14 Probanden mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und in einer Studie mit 6 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 30 mg über 60 Minuten verabreicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone wurde als so gering eingestuft, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde bei Probanden mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung untersucht.
Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
Es wurde angenommen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt bei einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone gibt (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
Ältere Patienten
Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
Männliche und weibliche Patienten
Es wurde keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen.
Ethnische Zugehörigkeit
Zwischen den japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine durch die ethnische Zugehörigkeit bedingten signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC nachgewiesen.