Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D06BX03
Wirkungsmechanismus
Tirbanibulin hat in vitro und in vivo eine starke antiproliferative und antitumorale Wirkung. Tirbanibulin zerstört das zelluläre Mikrotubuli-Netzwerk, indem es direkt an Tubuline bindet, was zum Zellzyklus-Arrest und zum apoptotischen Zelltod führt und ist mit einer Unterbrechung des Src-Tyrosinkinase-Signalwegs assoziiert.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Klisyri bei der Anwendung im Gesicht oder auf der Kopfhaut über einen Zeitraum von 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien (KX01-AK-003 und KX01-AK-004) mit 702 erwachsenen Patienten (353 Patienten behandelt mit Klisyri und 349 Patienten behandelt mit Vehikel) untersucht.
Die Patienten hatten jeweils 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, diskrete, nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe, aktinische Keratose-Läsionen in einem zusammenhängenden Behandlungsbereich von 25 cm2 im Gesicht oder auf der Kopfhaut. An jedem geplanten Verabreichungstag wurde die Salbe auf den gesamten Behandlungsbereich aufgetragen. Die Compliance-Rate war hoch, mehr als 99% der Patienten schlossen diese Studien ab. In der Klisyri-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren (Altersbereich 46 bis 90 Jahre), 96% der Patienten hatten einen Fitzpatrick-Hauttyp I, II oder III. Die Wirksamkeit, gemessen anhand der vollständigen und partiellen Abheilungsrate sowie der medianen prozentualen Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen, wurde an Tag 57 bewertet.
An Tag 57 wiesen die mit Klisyri behandelten Patienten statistisch signifikant höhere vollständige und partielle Abheilungsraten auf als die mit Vehikel behandelten Patienten (p<0,0001). Auch die mediane prozentuale Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen war in der mit Klisyri behandelten Gruppe höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabelle 2). Die Wirksamkeit variierte zwischen den einzelnen anatomischen Anwendungsstellen (Gesicht oder Kopfhaut). Bei beiden Anwendungsstellen war die vollständige und partielle Abheilungsrate in der mit Klisyri behandelten Gruppe statistisch signifikant höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabelle 3).

Tabelle 2: Vollständ
ige und partielle
Abheilungsraten und
mediane prozentuale
(%) Reduzierung der
aktinischen Keratose
-Läsionen an Tag
57, ITT-Population
(KX01-AK-003 und
KX01-AK-004)
                      Gesamt (Gesicht und
                      Kopfhaut)
                      KX01-AK-003           KX01-AK-004
                      Klisyri 10 mg/g       Vehikel(N=176)        Klisyri 10 mg/g       Vehikel(N=173)
                      Salbe(N=175)                                Salbe(N=178)          
Vollständige (100%)   77/175 44%d           8/176 5%              97/178 54%            22/173 13%
Abheilungsratea                                                                         
Partielle (>75%)      119/175 68%d          29/176 16%            136/178 76%           34/173 20%
Abheilungsrateb                                                                         
Mediane prozentuale   83,3%                 20%                   100%                  25%
Reduzierung der                                                                         
aktinischen Keratose                                                                    
-Läsionenc                                                                              
ITT=Intent-to-Treat
a Die vollständige
Abheilungsrate war
definiert als der
Anteil von Patienten
, die keine (null)
klinisch sichtbaren
aktinischen Keratose
-Läsionen im Behandl
ungsbereich aufwiese
n. b Die partielle
Abheilungsrate war
definiert als der
Prozentsatz von
Patienten, bei
denen 75% oder mehr
der zum Zeitpunkt
des Studienbeginns
festgestellten
aktinischen Keratose
-Läsionen im Behandl
ungsbereich abgeheil
t waren. c Mediane
prozentuale (%)
Reduzierung der
aktinischen Keratose
-Läsionen im Verglei
ch zur Basislinie.
d p<0.0001; verglich
en mit Vehikel per
Cochran-Mantel-Haens
zel-Test, stratifizi
ert nach anatomische
r Anwendungsstelle
und Studie.

Tabelle 3: Vollständ
ige und partielle
Abheilungsrate an
Tag 57 nach anatomis
cher Anwendungsstell
e, ITT-Population
(KX01-AK-003 und
KX01-AK-004)
Anwendungsstelle      KX01-AK-003           KX01-AK-004
Klisyri 10 mg/g       Vehikel(N=176)        Klisyri10 mg/g        Vehikel(N=173)
Salbe(N=175)                                Salbe(N=178)          
                      Vollständige (100%)
                      Abheilungsrate
Gesicht n/N           60/119                7/121                 73/119                16/118
%                     50%                   6%                    61%                   14%
(95% KI)              (41-60%)a             (2-12%)               (52-70%)a             (8-21%)
Kopfhaut n/N          17/56                 1/55                  24/59                 6/55
%                     30%                   2%                    41%                   11%
(95% KI)              (19-44%)a             (0-10%)               (28-54%)b             (4-22%)
                      Partielle (>75%)
                      Abheilungsrate
Gesicht n/N           90/119                23/121                95/119                26/118
%                     76%                   19%                   80%                   22%
(95% KI)              (67-83%)a             (12-27%)              (71-87%)a             (15-31%)
Kopfhaut n/N          29/56                 6/55                  41/59                 8/55
%                     52%                   11%                   69%                   15%
(95% KI)              (38-65%)a             (4-22%)               (56-81%)a             (6-27%)
KI=Konfidenzinterval
l; ITT=Intent-to-Tre
at a p<0,0001;
verglichen mit
Vehikel per Cochran-
Mantel-Haenszel-Test
, stratifiziert
nach Studie. b
p<0,0003; verglichen
 mit Vehikel per
Cochran-Mantel-Haens
zel-Test, stratifizi
ert nach Studie.

 
In den einzelnen Studien waren die vollständige und partielle Abheilungsrate an Tag 57 (der primäre und wichtigste sekundäre Endpunkt dieser Studie) in der mit Klisyri behandelten Gruppe statistisch signifikant höher als in der Vehikel-Gruppe (p≤0,0003), sowohl insgesamt als auch nach Anwendungsstelle (Gesicht oder Kopfhaut).
An Tag 57 wurde für die Studie KX01-AK-003 bzw. Studie KX01-AK-004 bei den Klisyri-Gruppen eine Reduzierung der medianen Anzahl der aktinischen Keratose-Läsionen um 83% bzw. 100% im Vergleich zu 20% bzw. 25% für die Vehikel-Gruppen festgestellt.
Langfristige Wirksamkeit
Insgesamt erreichten 204 Patienten an Tag 57 eine vollständige Abheilung ihrer aktinischen Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich (174 behandelt mit Klisyri und 30 behandelt mit Vehikel) und qualifizierten sich damit für eine 12-monatige Nachbeobachtung zur Beurteilung der Rezidivrate. Nach einem Jahr resultierte das erneute Auftreten von Läsionen am Behandlungsort oder neue Läsionen in einer Rezidivrate von 73% bei den mit Klisyri behandelten Patienten.
Risiko des Fortschreitens von Plattenepithelkarzinomen (PEK)
Bis Tag 57 wurden keine PEK im Behandlungsbereich der mit Klisyri (0 von 353 Patienten) oder Vehikel (0 von 349 Patienten) behandelten Patienten gemeldet. Ein isoliertes PEK im Behandlungsbereich wurde von 1 Patienten am Tag nach der Beurteilung von Tag 57 gemeldet. Dieses Ereignis bewertete der Prüfarzt als nicht mit der Behandlung mit Klisyri in Zusammenhang stehend.
Wirksamkeit bei älteren Patienten
Von den 353 mit Klisyri behandelten Patienten in den 2 randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien waren 246 Patienten (70%) 65 Jahre und älter. Zwischen den jüngeren und den älteren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.