Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX31
Wirkungsmechanismus
Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsidfunktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Untereinheiten des Capsidproteins (CA) bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die durch das Capsid vermittelte Aufnahme proviraler HIV-1-DNA in den Kern (durch Blockierung der Bindung von Kernimportproteinen an das Capsid), den Virusaufbau und die Virusfreisetzung (durch Beeinträchtigung der Gag/Gag-Pol-Funktion und Verringerung der Produktion von CA-Untereinheiten) sowie die Bildung des Capsidkerns (durch Störung der Assoziationsgeschwindigkeit der Capsid-Untereinheiten, was zu missgebildeten Capsiden führt).
Die Wirkung von Lenacapavir ist spezifisch auf das humane Immundefizienzvirus (HIV-1) ausgerichtet.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50- und Selektivitätswerte (CC50/EC50) lagen zwischen 30 und 190 pM bzw. 140'000 und > 1'670'000 für das Wildtyp (WT)-HIV-1-Virus. Der proteinangepasste EC95-Wert für Lenacapavir betrug 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4 T-Zelllinie für WT-HIV-1-Viren.
In einer Studie mit Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler Wirkstoffe (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTI], nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NNRTI], Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren [INSTI] und Protease-Inhibitoren [PI]) wurden synergistische antivirale Effekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein Antagonismus beobachtet.
Lenacapavir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschliesslich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenacapavir war 15- bis 25-mal weniger aktiv gegen HIV-2-Isolate als gegen HIV-1.
Resistenz
In Zellkultur
HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkultur selektiert. Bei der In-vitro-Resistenzselektion mit Lenacapavir wurden 7 Mutationen im CA festgestellt: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder als Doppelkombination. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit einer > 10-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine eingeschränkte Replikationskapazität in primären humanen CD4+-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03–28% bzw. 1,9–72% des WT-Virus).
Bei stark vorbehandelten Teilnehmenden
In der Studie GS-US-200-4625 («CAPELLA») erfüllten 39% (28/72) der Teilnehmenden die Kriterien für Resistenzanalysen bis Woche 156 (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen [suboptimales virologisches Ansprechen in Woche 4, virologischer Wiederanstieg oder Virämie beim letzten Termin]) und wurden auf das Auftreten von Lenacapavir-assoziierten Mutationen hin untersucht. Lenacapavir-assoziierte Capsid-Mutationen wurden bei 19,0% (n = 14) der Teilnehmenden gefunden. Die CA-Mutation M66I wurde bei 8,3% (n = 6) der Teilnehmenden nachgewiesen, entweder allein oder in Kombination mit anderen Sunlenca-assoziierten Capsid-Mutationen wie Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T und T107T/A/C. Bei vier Patienten kam es zu einem Auftreten von Q67H + K70R im CA mit oder ohne A105T und/oder T107/N. Bei einem Teilnehmenden kam es zu einem Auftreten von K70N + N74K + T107T/N, bei einem Teilnehmenden zu einem Auftreten von N74D alleine, bei einem Teilnehmenden zu einem Auftreten von Q67Q/H alleine und bei einem Teilnehmenden zu einem Auftreten von Q67K + K70H. Bei acht Teilnehmenden mit virologischem Versagen traten Resistenz-Substitutionen gegenüber Bestandteilen der OBR auf.
Phänotypische Analysen ergaben, dass die M66I- und Q67K + K70H-Mutationsmuster im Vergleich zum WT mit einer 234-fachen (Medianwert) bzw. 167-fachen Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir einhergingen. Das Resistenzmuster Q67H + K70R + A105T oder T107N war mit einer durchschnittlich 195-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT assoziiert, und Q67H + K70R alleine war mit einer 15-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT assoziiert. Das Vorliegen der Mutationen K70N + N74K war mit einer 289-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT assoziiert, und die Q67Q/H-Mutation war mit einer 5,9-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT assoziiert.
Kreuzresistenz
Die antivirale In-vitro-Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein umfassendes Spektrum von zielgerichteten HIV-1-Mutanten und patienteneigenen HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vier Hauptklassen antiretroviraler Wirkstoffe (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) ermittelt, sowie gegenüber Viren, die gegen Maturationsinhibitoren resistent sind (n = 24), und gegenüber Viren, die gegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42) resistent sind. Diese Daten deuten darauf hin, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll wirksam bleibt und somit ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufweist. Darüber hinaus wurde die antivirale Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten nicht durch das Vorhandensein natürlich vorkommender Gag-Polymorphismen beeinflusst.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer t/QT-Parallelgruppenstudie zeigte Lenacapavir keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischen Dosen von Lenacapavir (9-mal höher als die therapeutischen Dosen von Sunlenca) betrug der vorhergesagte mittlere Anstieg (oberes 90%-Konfidenzintervall) des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) ms, und es gab keinen Zusammenhang (p = 0,36) zwischen den gemessenen Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und der Veränderung des QTcF Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunlenca bei stark vorbehandelten Teilnehmenden mit multiresistentem HIV-1 basiert auf den Daten von 156 Wochen der teilrandomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie GS-US-200-4625 («CAPELLA»).
CAPELLA wurde an 72 stark vorbehandelten Teilnehmenden mit multiklassenresistentem HIV-1 durchgeführt. Die Teilnehmenden mussten eine Viruslast von ≥400 Kopien/ml, eine dokumentierte Resistenz gegen mindestens zwei antiretrovirale Medikamente aus jeder von mindestens 3 der 4 Klassen antiretroviraler Medikamente (NRTI, NNRTI, PI und INSTI) aufweisen, sowie bei Studienbeginn aufgrund von Resistenz, Unverträglichkeit, Verfügbarkeit des Medikaments, Kontraindikation oder anderen Sicherheitsbedenken ≤2 voll wirksame antiretrovirale Medikamente aus den 4 Klassen antiretroviraler Medikamente übrighaben.
Die Studie bestand aus zwei Kohorten. Die Teilnehmenden wurden in die randomisierte Kohorte (Kohorte 1) aufgenommen, wenn sie einen Rückgang der HIV-1-RNA um < 0,5 log10 im Vergleich zum Screening-Termin aufwiesen. Die Teilnehmenden wurden in die nicht randomisierte Kohorte (Kohorte 2) aufgenommen, wenn sie einen Rückgang der HIV-1-RNA um ≥0,5 log10 im Vergleich zum Screening-Termin aufwiesen oder nachdem Kohorte 1 ihren geplanten Stichprobenumfang erreicht hatte. Die Teilnehmenden erhielten 600 mg, 600 mg bzw. 300 mg Lenacapavir oral an Tag 1, Tag 2 bzw. Tag 8, und anschließend 927 mg subkutan an Tag 15 und danach alle 6 Monate 927 mg subkutan (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kohorte 1 (n = 36, randomisiert): Im 14-tägigen funktionellen Monotherapiezeitraum wurden die Teilnehmenden der Kohorte 1 im Verhältnis 2:1 verblindet randomisiert, um entweder Lenacapavir oder Placebo zu erhalten, wobei sie ihr versagendes Therapieschema fortsetzten. Dieser Zeitraum diente dazu, die virologische Aktivität von Sunlenca zu ermitteln. Nach der funktionellen Monotherapie setzten Teilnehmende, die Sunlenca erhalten hatten, die Behandlung mit Sunlenca zusammen mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBR) fort; Teilnehmende, die während dieses Zeitraums Placebo erhalten hatten, begannen die Behandlung mit Sunlenca zusammen mit einer OBR.
Die Teilnehmenden in Kohorte 1 waren im Durchschnitt 52 Jahre alt (Bereich: 24 bis 71), 72% waren männlich, 46% waren weiss, 46% waren schwarz und 9% waren asiatischer Herkunft. Neunundzwanzig Prozent der Teilnehmenden waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Der mediane HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,3 bis 5,4). Vier Prozent der Teilnehmenden, die Lenacapavir erhielten und 50% der Teilnehmenden, die Placebo erhielten, hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von mehr als 100'000 Kopien/ml. Die mediane CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 127 Zellen/mm3 (Bereich: 6 bis 827). Bei 75% der Teilnehmenden betrug die Zahl der CD4+-Zellen weniger als 200 Zellen/mm3. Der prozentuale Anteil der Teilnehmenden in der randomisierten Kohorte mit bekannter Resistenz gegen mindestens zwei Wirkstoffe aus den Klassen der NRTI, NNRTI, PI und INSTI betrug 97%, 94%, 78% bzw. 75%. In Kohorte 1 hatten 53% der Teilnehmenden keinen voll wirksamen Wirkstoff, 31% hatten einen voll wirksamen Wirkstoff und 17% hatten zwei oder mehr voll wirksame Wirkstoffe in ihrem ursprünglichen versagenden Therapieschema.
Kohorte 2 (n = 36, nicht randomisiert): Die Teilnehmenden in Kohorte 2 begannen an Tag 1 mit Sunlenca und einer OBR.
Die Teilnehmenden in Kohorte 2 waren im Durchschnitt 48 Jahre alt (Bereich: 23 bis 78), 78% waren männlich, 36% waren weiss, 31% schwarz, 33% waren asiatischer Herkunft und 14% der Teilnehmenden waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Der mediane HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3 bis 5,7). Neunzehn Prozent der Teilnehmenden hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von mehr als 100'000 Kopien/ml. Die mediane CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 195 Zellen/mm3 (Bereich: 3 bis 1296). Bei 53% der Teilnehmenden betrug die Zahl der CD4+-Zellen weniger als 200 Zellen/mm3. Der prozentuale Anteil der Teilnehmenden in der nicht randomisierten Kohorte mit bekannter Resistenz gegen mindestens zwei Wirkstoffe aus den Klassen der NRTI, NNRTI, PI und INSTI betrug 100%, 100%, 83% bzw. 64%. In Kohorte 2 hatten 31% der Teilnehmenden keinen voll wirksamen Wirkstoff, 42% hatten einen voll wirksamen Wirkstoff und 28% hatten zwei oder mehr voll wirksame Wirkstoffe in ihrem ursprünglichen versagenden Therapieschema.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmenden in Kohorte 1, die am Ende der funktionellen Monotherapie eine Verringerung der HIV-1-RNA um ≥0,5 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Die Ergebnisse der primären Endpunktanalyse demonstrierten die Überlegenheit von Sunlenca gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt.
TABELLE 4: Anteil der Teilnehmenden, die eine Verringerung der Viruslast um ≥0,5 log10 erreichten (Kohorte 1)

Die Ergebnisse in den Wochen 26, 52 und 156 sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 dargestellt.
TABELLE 5: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in den Wochen 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

a Das Woche-26-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 184 und Tag 232 (inklusive).
b Das Woche-52-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 324 und Tag 414 (inklusive).
c Das Woche-156-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 1052 und Tag 1142 (inklusive).
d Zwei Teilnehmende, welche die CAPELLA-Studie vor Woche 156 abschlossen, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
e Basierend auf einer Methode für die Imputation fehlender Werte, bei der fehlende Werten aus der Analyse ausgeschlossen werden (missing = excluded analysis) hatten 82% (23/28) der Teilnehmenden HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml in Woche 156.
f Einschliesslich Teilnehmender mit ≥50 Kopien/ml im Woche-26-, Woche-52- oder Woche-156-Zeitintervall; Teilnehmende, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Teilnehmende, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
g Einschliesslich Teilnehmender, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zum Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
h Einschliesslich Teilnehmender, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up usw.
TABELLE 6: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nach Baseline-Kovariaten in den Wochen 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

ARV = antiretroviral; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir; INSTI = Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor; OBR = optimierte Hintergrundtherapie
a Das Zeitintervall für Woche 26 lag zwischen den Tagen 184 und 232 (einschliesslich).
b Das Zeitintervall für Woche 52 lag zwischen den Tagen 324 und 414 (einschliesslich).
c Das Zeitintervall für Woche 156 lag zwischen den Tagen 1052 und 1142 (einschliesslich).
In Kohorte 1 betrug die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl in den Wochen 26, 52 und 156 im Vergleich zum Studienbeginn 72 Zellen/mm3 (Bereich: -101 bis 522), 68 Zellen/mm3 (Bereich: -194 bis 467) bzw. 107 Zellen/mm3 (Bereich: -93 bis 659).
In Kohorte 2 erreichten in den Wochen 26, 52 und 156 jeweils 81% (29/36), 72% (26/36) bzw. 58% (21/36) der Teilnehmenden eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, und die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn betrug 88 Zellen/mm3 (Bereich: -103 bis 459), 85 Zellen/mm3 (Bereich: -124 bis 405) bzw. 161 Zellen/mm3 (Bereich: -168 bis 455).