Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A16AB15
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Velmanase alfa, der Wirkstoff von Lamzede, ist eine rekombinante Form der humanen Alpha-Mannosidase. Die Aminosäurensequenz des monomeren Proteins ist mit der des natürlichen humanen Enzyms Alpha-Mannosidase identisch.
Velmanase alfa soll die natürliche Alpha-Mannosidase ergänzen oder ersetzen. Diese katalysiert den sequentiellen Abbau von hybriden und komplexen mannosereichen Oligosacchariden im Lysosom und reduziert dadurch die Menge angereicherter mannosereicher Oligosaccharide.
Klinische Wirksamkeit
In fünf explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien erhielten insgesamt 33 Patienten (20 Männer und 13 Frauen im Alter von 6 bis 35 Jahren) Velmanase alfa. Die Patienten wurden anhand einer Alpha-Mannosidase-Aktivität < 10 % der normalen Aktivität in Leukozyten im Blut diagnostiziert. Patienten mit dem schwersten schnell fortschreitenden Phänotyp (mit Verschlechterung innerhalb von einem Jahr und Beteiligung des zentralen Nervensystems) wurden ausgeschlossen. Auf der Basis dieses Kriteriums wurden Patienten mit leichter bis mittelschwerer Form der Krankheit, die einen heterogenen Schweregrad der Erkrankung zeigten und in der Lage waren, Ausdauertests zu absolvieren, in die Studien aufgenommen. Die Patienten wiesen auch eine grosse Variabilität bezüglich der klinischen Manifestationen und des Alters bei der Erstmanifestation auf.
Die Gesamtwirkungen der Behandlung wurden in folgenden Domänen untersucht: Pharmakodynamik (Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum), Funktionsfähigkeit (3-Minuten-Treppensteigen-Test [3MSCT], 6-Minuten-Gehtest [6MWT] und forcierte Vitalkapazität [FVC%] in Prozent des Sollwerts) sowie Lebensqualität (Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] Disability Index [DI] und Wert auf der CHAQ-VAS [visuelle Analogskala] für Schmerz).
In der pivotalen multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase-III rhLAMAN-05 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit wiederholter Gaben von Velmanase alfa über 52 Wochen in einer Dosis von 1 mg/kg wöchentlich als intravenöse Infusion beurteilt. Insgesamt wurden 25 Patienten aufgenommen, darunter 12 pädiatrische Patienten (Altersspanne: 6 bis 17 Jahre; Mittelwert: 10,9 Jahre) und 13 erwachsene Patienten (Altersspanne: 18 bis 35 Jahre; Mittelwert: 24,6). Alle Patienten bis auf einen waren zuvor noch nie mit Velmanase alfa behandelt worden. Insgesamt 15 Patienten (7 pädiatrische und 8 erwachsene Patienten) erhielten die aktive Studienmedikation und 10 Patienten (5 pädiatrische und 5 erwachsene Patienten) erhielten Placebo. Die Ergebnisse (Oligosaccharid-Konzentration im Serum, 3MSCT, 6MWT und FVC%) sind in Tabelle 2 dargestellt. Es zeigte sich ein pharmakodynamischer Effekt mit einer statistisch signifikanten Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum gegenüber Placebo. Bei Patienten im Alter unter 18 Jahren zeigten die beobachteten Ergebnisse eine Verbesserung. Bei Patienten über 18 Jahren wurde eine Stabilisierung gezeigt. Die im Beobachtungsjahr festgestellte numerische Verbesserung der meisten klinischen Endpunkte gegenüber Placebo (2 bis 8 %) könnte darauf hinweisen, dass Velmanase alfa die Progression der bestehenden Krankheit verlangsamen kann.
Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie rhLAMAN-05 (Quelldaten: rhLAMAN-05)
Behandlung mit Behandlung mit Velmanase alfa vs.
Velmanase alfa über Placebo über 12 Placebo
12 Monate (n = 15) Monate (n = 10)
Patienten Tatsächlicher Wert Absolute Veränderung Tatsächlicher Wert Absolute Veränderung Adjustierter mittler
zu Studienbeginn gegenüber Studienbe zu Studienbeginn gegenüber Studienbe er Unterschied
Mittelwert (SD) ginn Mittelwert Mittelwert (SD) ginn Mittelwert
Oligosaccharid-Konze
ntration im Serum
(μmol/l)
Insgesamt(1) [95%-KI 6,8 (1,2) -5,11 [-5,66; -4,56] 6,6 (1,9) -1,61 [-2,28; -0,94] -3,50 [-4,37;
] p-Wert -2,62] p < 0,001
< 18 Jahre(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) -
≥18 Jahre(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
3MSCT (Stufen/min)
Insgesamt(1) [95%-KI 52,9 (11,2) 0,46 [-3,58; 4,50] 55,5 (16,0) -2,16 [-7,12; 2,80] 2,62 [-3,81; 9,05]
] p-Wert p = 0,406
< 18 Jahre(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) -
≥18 Jahre(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT (Meter)
Insgesamt(1) [95%-KI 459,6 (72,26) 3,74 [-20,32; 27,80] 465,7 (140,5) -3,61 [-33,10; 7,35 [-30,76;
] p-Wert 25,87] 45,46] p = 0,692
< 18 Jahre(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -
≥18 Jahre(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
FVC (% des Sollwerts
)
Insgesamt(1) [95%-KI 81,67 (20,66) 8,20 [1,79; 14,63] 90,44 (10,39) 2,30 [-6,19; 10,79] 5,91 [-4,78; 16,60]
] p-Wert p = 0,278
< 18 Jahre(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -
≥18 Jahre(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)
(1) Insgesamt: Dargestellt sind die adjustierte mittlere Veränderung und der adjustierte mittlere Unterschied, geschätzt mittels ANCOVA-Modell.
(2) Nach Alter: Dargestellt sind der nicht-adjustierte Mittelwert und die SD.
Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Velmanase alfa wurden im Rahmen der nicht-kontrollierten, offenen klinischen Phase--III-Studie rhLAMAN-10 mit 33 Patienten (19 pädiatrische und 14 erwachsene Patienten im Alter von 6 bis 35 Jahren zu Behandlungsbeginn) beurteilt, die zuvor an Studien mit Velmanase alfa teilgenommen hatten. Durch Kombination der kumulativen Datenbanken sämtlicher Studien mit Velmanase alfa wurde eine integrierte Datenbank erstellt. Statistisch signifikante Verbesserungen zeigten sich hinsichtlich Oligosaccharid-Konzentrationen im Serum, 3MSCT, Lungenfunktion, Serum-IgG und EQ-5D-5L (Euro Quality of Life-5 Dimensions) im Zeitverlauf bis zur letzten Messung (Tabelle 3). Die Effekte von Velmanase alfa waren bei Patienten unter 18 Jahren stärker erwiesen.
Tabelle 3: Veränderung klinischer Endpunkte zwischen Studienbeginn und letzter Messung in der Studie rhLAMAN-10 (Quelldaten: rhLAMAN-10)
Parameter Patienten n = 33 Tatsächlicher Wert Letzte Messung p-Wert [95%-KI]
zu Studienbeginn %-Veränderung
Mittelwert (SD) gegenüber Studienbeg
inn (SD)
Oligosaccharid-Konze Insgesamt 6,90 (2,30) -62,8 (33,61) < 0,001 [-74,7;
ntration im Serum -50,8]
(μmol/l)
3MSCT (Stufen/min) Insgesamt 53,60 (12,53) 13,77 (25,83) 0,004 [4,609; 22,92]
6MWT (Meter) Insgesamt 466,6 (90,1) 7,1 (22,0) 0,071 [-0,7; 14,9]
FVC (% des Sollwerts Insgesamt 84,9 (18,6) 10,5 (20,9) 0,011 [2,6; 18,5]
)
Die Daten deuten darauf hin, dass aufgrund von zunehmender Krankheitslast und krankheitsbedingten Atemwegsinfektionen die positiven Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa abnehmen.
Eine multiparametrische Post-hoc-Responder-Analyse bestätigt den Nutzen einer längeren Behandlung mit Velmanase alfa bei 87,9 % der Responder in mindestens 2 Domänen bei der letzten Beobachtung (Tabelle 4).
Tabelle 4: Multiparametrische Responder-Analyse: Ansprechraten gemäss MCID(1) nach Endpunkten und Domänen (Quelldaten: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
Domäne Kriterium Ansprechraten
Studie rhLAMAN-05 n Studie rhLAMAN-10 n
= 25 = 33
Placebo 12 Monate Lamzede 12 Monate Lamzede letzte
Beobachtung
Pharmakodynamik Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %
Ansprechen in der Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %
Domäne Pharmakodynam
ik
Funktionsfähigkeit 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
FVC (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %
Ansprechen in der Kombiniert 30,0 % 60,0 % 72,7 %
Domäne Funktionsfähi
gkeit
Lebensqualität CHAQ DI 20,0 % 20,0 % 42,2 %
CHAQ VAS 33,3 % 40,0 % 45,5 %
Ansprechen in der Kombiniert 40,0 % 40,0 % 66,7 %
Domäne Lebensqualitä
t
Gesamtansprechen Drei Domänen 0 13,3% 45,5%
Zwei Domänen 30,0 % 73,3% 42,4%
Eine Domäne 30,0 % 13,3 % 9,1 %
Keine Domänen 40,0 % 0 3,0 %
(1) MCID: Kleinster klinisch relevanter Unterschied (Minimal Clinically Important Difference)
Pädiatrie
Kinder unter 6 Jahren
Die Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren wird durch die Evidenz aus der klinischen Studie rhLAMAN08 unterstützt.
Insgesamt wurden bei Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren mit Alpha--Mannosidose keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Bei 4 von 5 Patienten entwickelten sich während der Studie Antikörper gegen Velmanase alfa, und bei 3 Patienten wurden neutralisierende/inhibitorische Antikörper festgestellt. Bei 2 Patienten (beide positiv auf Antikörper gegen Velmanase alfa getestet) traten insgesamt 12 IR auf, die allesamt beherrschbar waren und in keinem Fall zu einem Abbruch der Behandlung führten. Zwei gleichzeitig aufgetretende IR wurden als schwerwiegend eingestuft und sind am Tag ihres Auftretens wieder abgeklungen. Bei Bedarf wurde vor der Infusion eine Prämedikation verabreicht, um das IR-Risiko weiter zu reduzieren. In der Wirksamkeitsanalyse zeigten sich eine Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum, ein Anstieg der IgG-Spiegel und Hinweise auf eine bessere Ausdauer und ein besseres Hörvermögen. Das Ausbleiben einer Akkumulation von Velmanase alfa im Steady State und die Sicherheits-/Wirksamkeitsergebnisse bestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg für junge pädiatrische Patienten (unter 6 Jahren) geeignet ist. Die Studie legt den Nutzen einer frühzeitigen Behandlung mit Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren nahe.
Kinder der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren
Die Anwendung von Velmanase alfa in der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren wird durch den Nachweis aus klinischen Studien mit pädiatrischen (19 von 33 Patienten in den explorativen und zulassungsrelevanten Studien) und erwachsenen Patienten unterstützt.
|
