Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V10XX05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere therapeutische Radiopharmazeutika
Physikalische Eigenschaften
Lutetium-177 zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium-177 und emittiert hauptsächlich β--Strahlung mit einer maximalen Energie von 498 keV (79%) und Photonenstrahlung (γ) von 208 keV (11%) und 113 keV (6.4%).
Die wichtigsten Strahlungen von Lutetium-177 sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Lutetium-177 Hauptstrahlungsarten
Strahlung Energie (keV) Iβ-% Iγ%
β- 176.5 12.2
β- 248.1 0.05
β- 384.9 9.1
β- 497.8 78.6
γ 71.6 0.15
γ 112.9 6.40
γ 136.7 0.05
γ 208.4 11.0
γ 249.7 0.21
γ 321.3 0.22
Tabelle 5 gibt einen Überblick über die radioaktiven Zerfallseigenschaften von Lutetium-177.
Tabelle 5: Physikalische Zerfallstabelle: Lutetium-177 Physikalische Halbwertszeit = 6.647 Tage
Stunden Verbleibender Anteil
0 1.000
1 0.996
2 0.991
5 0.979
10 0.958
24 (1 Tag) 0.901
48 (2 Tage) 0.812
72 (3 Tage) 0.731
120 (5 Tage) 0.594
168 (7 Tage) 0.482
336 (14 Tage) 0.232
720 (30 Tage) 0.044
1080 (45 Tage) 0.009
Wirkungsmechanismus
Der aktive Teil von Pluvicto/Pluvicto CA ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem zielgerichteten Teil verbunden ist, der mit hoher Affinität an PSMA bindet, ein Transmembranprotein, das bei Prostatakrebs, einschliesslich mCRPC, stark exprimiert wird. Nach der Bindung von Pluvicto/Pluvicto CA an PSMA-exprimierende Krebszellen gibt die Beta-Minus-Emission von Lutetium-177 therapeutische Strahlung an die Zielzelle sowie an umliegende Zellen ab und führt zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.
Pharmakodynamik
Es liegen keine Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan Beziehungen zwischen Exposition und Wirksamkeit und den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Es liegen nur begrenzte Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetra Beziehungen zwischen Exposition und Sicherheit sowie über den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Vipivotid-Tetraxetan weist keine pharmakodynamische Aktivität auf.
Klinische Wirksamkeit
PSMAfore-Studie: PSMA-positiver mCRPC, zuvor mit ARPI-Therapie behandelt
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC, die zuvor mit einer ARPI-Therapie behandelt wurden, wurde in der PSMAfore-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie, nachgewiesen. Vierhundertachtundsechzig (N = 468) Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für insgesamt 6 Dosen (N = 234) oder wurden auf einen anderen ARPI umgestellt (N = 234).
Bei den Patienten wurde der kastrationsäquivalente Testosteronspiegel im Serum/Plasma entweder durch eine medikamentöse Kastration oder eine vorangegangene Orchiektomie aufrechterhalten. In Frage kamen Patienten, die für eine Umstellung auf einen anderen ARPI geeignet waren, mit PSMA-positivem mCRPC, einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1, mindestens einer metastatischen Läsion in der Computertomographie (CT), der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Knochenszintigraphie sowie einer ausreichenden renalen, hepatischen und hämatologischen Funktion. Patienten, die nach Einschätzung des Studienarzts aufgrund ihrer Risikokonstellation für eine Taxan-basierte Chemotherapie qualifizierten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Geeignete Patienten durften nur auf eine vorherige ARPI-Therapie (Abirateronacetat, Enzalutamid, Darolutamid oder Apalutamid) ein Fortschreiten der Erkrankung aufgewiesen haben. Eine vorherige Taxan-basierte Chemotherapie war nur im Rahmen einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie länger als 12 Monate vor der Aufnahme in die Studie zulässig. Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression kamen für die Studie nicht infrage. Die Patienten wurden einer Gallium (68Ga)-Gozetotid-Positronenemissionstomographie (PET) unterzogen, um die PSMA-Expression in Läsionen zu untersuchen, die durch zentrale Auswertungskriterien definiert wurden. Geeignete Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC haben, definiert als mindestens eine Tumorläsion mit einer höheren Gallium (68Ga)-Gozetotid-Aufnahme als in gesundem Lebergewebe. Patienten konnten nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eine intraprostatische Läsion oder mindestens eine Läsion, die grösser als die Grössenkriterien war [Organe ≥1 cm, im längsten Durchmesser, Lymphknoten ≥2.5 cm in der kurzen Achse, Knochen (Weichteilkomponente) ≥1 cm im längsten Durchmesser], eine Aufnahme von Gallium (68Ga)-Gozetotid aufwies, die kleiner oder gleich der Aufnahme in gesundem Lebergewebe war.
Die nach Ermessen des Arztes verabreichte unterstützende Behandlung umfasste: Arzneimittel zur Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen, einschliesslich Zoledronsäure, Denosumab oder anderer Bisphosphonate; Androgendeprivationstherapie (ADT); palliative Strahlentherapie. Patienten, die randomisiert dem ARPI-Vergleichsarm zugewiesen wurden, durften nach einem durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (BICR) bestätigten radiologischen Fortschreiten der Erkrankung entweder in den Pluvicto-Arm wechseln (Crossover) oder eine andere nach Ermessen des Arztes gewählte Therapie erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäss den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) ermittelte radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Die demographischen Daten sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Spanne: 43 bis 94 Jahre); 91 % waren Weisse; 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner 0,6 % Asiaten; 99 % hatten einen ECOG-PS von 0–1. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Krankheitsphase zum Zeitpunkt der vorangegangenen ARPI-Anwendung (kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) gegenüber hormonsensitivem Prostatakarzinom (HSPC)), nach der Symptomatologie (asymptomatisch oder leicht symptomatisch gegenüber symptomatisch) (Score > 3 bei Punkt 3 des Brief Pain Inventory-Short Form Schmerzfragebogens (BPI-SF)).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der PSMAfore-Studie sind in Tabelle 6 dargestellt. Von den Patienten, die randomisiert wurden, um eine Änderung der ARPI-Therapie zu erhalten, wechselten 141 Patienten (60 %) nach Bestätigung des radiologischen Krankheitsfortschritts durch das BICR zu Pluvicto.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in PSMAfore
Wirksamkeitsparameter Pluvicto Umstellung der
ARPI-Therapie
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS)a N = 233 N = 234
Ereignisse (Progression oder Tod), n (%) 60 (25.8 %) 106 (45.3 %)
Radiologische Progression, n (%) 53 (22.7 %) 99 (42.3 %)
Todesfälle, n (%) 7 (3.0 %) 7 (3.0 %)
Hazard Ratio (95%-KI)b 0.41 (0.29; 0.56)
p-Wertc < 0.001
Median, Monate (95%-KI)d 9.3 (6.8; NE) 5.6 (4.0; 6.0)
Wichtigster sekundärer Wirksamkeitsendpunkt
Gesamtüberleben (OS)e N = 234 N = 234
Todesfälle, n (%) 142 (60.7 %) 157 (67.1 %)
Median, Monate (95%-KI)d 24.5 (19.5; 28.9) 23,1 (19.6; 25.5)
Hazard Ratio (95%-KI)b 0.91 (0.72; 1.14)
p-Wertc 0.20
Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; NE: nicht
abschätzbar; aMittels BICR gemäss PCWG3-Kriterien.
Basierend auf dem Datenstichtag 2. Oktober 2022.
bHazard-Ratio basierend auf dem stratifizierten
Cox-PH-Modell. Eine Hazard Ratio < 1 begünstigt
Pluvicto. cEinseitiger p-Wert des stratifizierten
Log-Rank-Tests. dBasierend auf einer
Kaplan-Meier-Schätzung. eDCO, Datenstichtag: 1. Januar
2025, based on ITT population.
VISION: PSMA-positiver mCRPC, der zuvor mit einer ARPI-Therapie und einer Taxan-basierten Chemotherapie behandelt wurde
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC, die zuvor mit einer ARPI-Therapie und einer Taxan-basierten Chemotherapie behandelt wurden, wurde in der VISION-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie nachgewiesen. Achthunderteinunddreissig (N = 831) Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für 4 bis 6 Dosen plus BSoC (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden erneut auf Nachweise für ein Ansprechen, Anzeichen einer Restkrankheit und Verträglichkeit untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu 2 weitere Dosen erhalten.
Die Patienten mussten entweder durch medikamentöse Kastration oder vorherige Orchiektomie Serum-/Plasma-Testosteronwerte unterhalb der Kastrationsschwelle aufweisen. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC, einen ECOG-PS von 0 bis 2, mindestens eine metastatische Läsion in der CT, der MRT oder der Knochenszintigraphie sowie eine ausreichende Nieren-, Leber- und Hämatologiefunktion aufweisen.
Die progrediente Erkrankung wurde entweder anhand des Serum-PSA-Wertes oder anhand des Fortschreitens der Weichteil- oder Knochenerkrankung ermittelt.
Geeignete Patienten mussten ausserdem mindestens einen ARPI, wie Abirateronacetat oder Enzalutamid, und 1 oder 2 vorherige Taxan-basierte Chemotherapien erhalten haben (wobei eine Therapie als mindestens 2 Zyklen eines Taxans definiert war). Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression waren nicht für die Studie zugelassen. Die Patienten unterzogen sich einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET, um die PSMA-Expression in Läsionen zu bewerten, die nach zentralen Lesekriterien definiert wurden.
Die in Frage kommenden Patienten mussten PSMA-positiven mCRPC haben, d.h. mindestens eine Tumorläsion mit einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-Aufnahme, die höher war als in der normalen Leber. Patienten wurden als nicht in Frage kommend eingestuft, wenn eine Läsion, die die Grössenkriterien [Organe ≥1 cm in der kurzen Achse, Lymphknoten ≥2.5 cm in der kurzen Achse, Knochen (Weichteilkomponente) ≥1 cm in der kurzen Achse] überschritt, eine Gallium(68Ga)-Gozetotid-Aufnahme aufwies, die kleiner oder gleich der Aufnahme in der normalen Leber war.
Nach dem Ermessen des Arztes verabreichte BSoC umfassten: unterstützende Massnahmen wie Schmerzmittel, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs; auf Knochen ausgerichtete Wirkstoffe; ADT; ARPIs. BSoC schloss Prüfpräparate, zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, andere systemische Radioisotope und Hemikörper-Strahlentherapie aus.
Die alternativen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das rPFS, die durch BICR gemäss den Kriterien der PCWG3 bestimmt wurden. Weiterer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die durch BICR gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bestimmt wurde.
Die demografischen Merkmale und der Ausgangszustand der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86.8% Weisse; 6.6% Schwarze oder Afroamerikaner; 2.4% Asiaten; 92.4% hatten einen ECOG-PS 0-1; 7.6% hatten ECOG-PS 2. Die Randomisierung wurde nach der Laktase-Dehydrogenase (LDH ≤260 IE/l vs. >260 IE/l), dem Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein), dem ECOG-PS-Score (0 oder 1 vs. 2) und der Einnahme eines ARPI als Teil der BSoC (ja vs. nein) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten alle Patienten (100.0%) mindestens eine vorherige Taxan-basierte Chemotherapie erhalten und 41.2% der Patienten hatten zwei erhalten. Anhand der vorliegenden Daten kann keine Aussage zur Wirksamkeit von Pluvicto im Vergleich zu einer Taxan-Re-Exposition gemacht werden bei Patienten, welche bislang nur eine Taxan-haltige Chemotherapie erhalten hatten und für eine Chemotherapie in Frage gekommen wären, da Chemotherapie nicht Bestandteil des Vergleichsarm war. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 51.3% der Patienten bereits einen ARPI erhalten, 41.0% der Patienten hatten 2 und 7.7% der Patienten 3 oder mehr erhalten. Während des randomisierten Behandlungszeitraums erhielten 52.6% der Patienten in der Gruppe Pluvicto plus BSoC und 67.8% der Patienten in der Gruppe mit BSoC allein mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von VISION sind in Tabelle 7 dargestellt. Die endgültigen Analysen von OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden nach dem Auftreten von 530 Todesfällen bzw. 347 Ereignissen durchgeführt. Die Interpretation des Ausmasses des rPFS-Effekts war aufgrund eines hohen Grades an Zensierungen durch frühzeitigen Studienabbruch in der Kontrollgruppe eingeschränkt.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in VISION
Wirksamkeitsparameter Pluvicto plus BSoC BSoC
Gesamtüberleben (OS) N = 551 N = 280
Todesfälle, n (%) 343 (62.3 %) 187 (66.8 %)
Median, Monate (95 %-KI) a 15.3 (14.2, 16.9) 11.3 (9.8, 13.5)
Hazard Ratio (95 %-KI) b 0.62 (0.52, 0.74)
p-Wert c <0.001
Beste Gesamtantwort (BOR)
Patienten mit auswertbarer Krankheit bei Studienbeginn N = 319 N = 120
Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 18 (5.6 %) 0 (0 %)
Partielles Ansprechen (PR), n (%) 77 (24.1 %) 2 (1.7 %)
Gesamtansprechrate (ORR) d,e 95 (29.8 %) 2 (1.7 %)
p-Wertf <0.001
Liste der Abkürzungen: BSoC, Best Standard of Care; KI,
Konfidenzintervall; a Basierend auf einer
Kaplan-Meier-Schätzung. b Hazard Ratio auf der
Grundlage des stratifizierten Cox-PH-Modells. Hazard
Ratio <1 begünstigt Pluvicto plus BSoC. c
Stratifizierter Log-Rank-Test einseitig p-Wert. d By
BICR per RECIST v1.1. e ORR: CR+PR. Bestätigtes
Ansprechen für CR und PR. f Stratifizierter Wald
Chi-Quadrat-Test zweiseitiger p-Wert
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