ZusammensetzungWirkstoffe
Eflornithin als Eflornithinhydrochlorid Monohydrat
Hilfsstoffe
Silifizierte mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitEine Tablette enthält 250 mg Eflornithinhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 192 mg Eflornithin.
Runde, weisse bis gebrochen weisse, bikonvexe Tabletten (Durchmesser: ca. 11 mm), mit der Prägung "EFL" auf der einen Seite und "192" auf der anderen Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIfinwil wird als Monotherapie zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit Hochrisiko-Neuroblastom (HRNB) angewendet, die zuvor auf eine multimodale Therapie mit mehreren Wirkstoffen, einschliesslich einer Anti-GD2-Immuntherapie, zumindest teilweise angesprochen haben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Dosierung/AnwendungDie Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und beaufsichtigt werden, der Erfahrung mit onkologischen Behandlungen hat.
Vor der Behandlung mit Ifinwil sollten ein grosses Blutbild, Leberfunktionstests und ein Eingangs-Hörtest durchgeführt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die individuelle Dosis wird auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) gemäss Tabelle 1 festgelegt:
Tabelle 1 Ifinwil Dosierungsempfehlung
Körperoberfläche (m2) Dosierung
> 1,5 768 mg (4 Tabletten) oral zweimal täglich
0,75 bis 1,5 576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich
0,5 bis < 0,75 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
0,25 bis < 0,5 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
Therapiedauer
Es wird empfohlen, die Behandlung 2 Jahre lang oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen. Eine Dosisanpassung aufgrund von Veränderungen der Körperoberfläche, insbesondere bei jüngeren im Wachstum befindlichen Kindern, sollte alle drei Monate nach Einleitung der Behandlung vorgenommen werden, sofern dies für die Behandlungsdauer erforderlich ist.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen Interaktionen
Bei unerwünschten Wirkungen befolgen Sie die empfohlenen Dosisanpassungen für das Toxizitätsmanagement wie unten angegeben (Tabelle 2).
Wie in Tabelle 2 dargestellt, kann je nach Einschätzung des Arztes hinsichtlich des Schweregrades der unerwünschten Arzneimittelreaktionen von Eflornithin bei Patienten eine tablettenweise Reduktion der Dosis oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung vorgenommen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist und das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden kann. Eine weitere Dosisreduzierung kann erfolgen, bis die Einnahme einer einzigen Tablette täglich erreicht ist, wobei die Therapie bei anhaltenden schweren unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Brechen Sie die Gabe von Ifinwil ab, wenn der Patient die Minimaldosis von 192 mg einmal täglich nicht verträgt.
Die empfohlenen Dosisreduktionen für Patienten mit Nebenwirkungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Empfohlene Dosisreduzierungen bei Nebenwirkungen
Aktuelle Dosierung Reduzierte Dosierung
768 mg (4 Tabletten) oral zweimal täglich 576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich
576 mg (3 Tabletten) oral zweimal täglich 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich 192 mg (1 Tablette) oral einmal täglich
Die empfohlenen Dosisanpassungen für Ifinwil für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) sind in Tabelle 3 aufgeführt und sollten in Verbindung mit den Empfehlungen in Tabelle 2 verwendet werden.
Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und höher)
Unerwünschte Wirkung Schweregrad* Dosisanpassung
des Arzneimittels
Anomalien im Blutbil
d ( "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnah
men" )
Verminderte Neutroph < 500/mm3 Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von
ilenanzahl ≥500/mm3. -bei Erholung innerhalb von 7
Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der
gleichen Dosierung -bei Erholung später als
nach 7 Tagen, Fortsetzung der Ifinwil-Gabe
mit der nächstniedrigeren Dosierung Wenn
innerhalb von 14 Tagen keine Erholung
eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von
Ifinwil.
Verminderte Thromboz < 25.000/mm3 Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von
ytenanzahl ≥25.000/mm3. -bei Erholung innerhalb von 7
Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der
gleichen Dosierung -bei Erholung nach 7 bis
14 Tagen Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit
der nächstniedrigeren Dosierung Wenn
innerhalb von 14 Tagen keine Erholung
eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von
Ifinwil.
Anämie HB < 8 g/dl Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von
≥8 g/dl. -Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in
der gleichen Dosierung Wenn erneut eine
Anämie auftritt (< 8 g/dl) -Pausieren von
Ifinwil bis zum Erreichen von ≥8 g/dl.
-Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit der
nächstniedrigeren Dosierung
Erhöhte Leberenzyme
(siehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassna
hmen" )
Aspartataminotransfe AST oder ALT ≥10 × ULN Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von
rase erhöht oder <10 × ULN (Obergrenze des Normalbereichs).
Alaninaminotransfera -bei Erholung innerhalb von 7 Tagen
se erhöht Fortsetzung der Ifinwil-Gabe in der
gleichen Dosierung -bei Erholung später als
nach 7 Tagen, Fortsetzung der Ifinwil-Gabe
mit der nächstniedrigeren Dosierung Wenn
innerhalb von 14 Tagen keine Erholung
eintritt, dann dauerhaftes Absetzen von
Ifinwil.
Gehörverlust (siehe
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Gehörverlust Klinisch bedenklicher neuer Fortsetzung der Ifinwil-Gabe und
oder sich verschlimmernder Wiederholung des Audiogramms nach 3 Wochen.
Gehörverlust im Vergleich zum -bei Verbesserung Fortsetzung der
Eingangs-Audiogramm vor der Ifinwil-Gabe in gleicher Dosierung -wenn
Ifinwil-Behandlung die klinisch bedenklichen Veränderungen
weiterhin bestehen, Ifinwil für bis zu 30
Tage pausieren und erneutes Audiogramm
durchführen Bei gleichem oder besserem
Ergebnis Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit
niedrigerer Dosierung
Andere Nebenwirkunge
n (siehe "Unerwünsch
te Wirkungen" )
Übelkeit Bei unzureichender oraler Wenn die Symptome auf unterstützende
Kalorien- oder Flüssigkeitsaufna Behandlung ansprechen (z.B. Antiemetika,
hme; Sondenernährung, TPN oder Antidiarrhoika), Fortsetzung der
wenn ein Krankenhausaufenthalt Ifinwil-Gabe in der gleichen Dosierung.
angezeigt ist Wenn die Symptome nicht auf Behandlung
ansprechen: -Pausieren von Ifinwil bis zum
Erreichen von ≤ Grad 2 -Fortsetzung der
Ifinwil-Gabe mit der nächstniedrigeren
Dosierung
Erbrechen Falls Sondenernährung, TPN oder Wenn die Symptome auf eine unterstützende
ein Krankenhausaufenthalt Behandlung (z.B. Antiemetikum) ansprechen,
angezeigt ist setzen Sie die Behandlung mit Ifinwil in
der gleichen Dosis fort. Wenn die Symptome
nicht auf die Behandlung ansprechen, Setzen
Sie Ifinwil bis zur Genesung bis zu ≤ Grad
2 aus. Setzen Sie Ifinwil mit der nächsten
reduzierten Dosisstufe fort.
Diarrhoe Zunahme von ≥7 Stuhlgängen pro Wenn die Symptome auf eine unterstützende
Tag gegenüber dem Ausgangswert; Behandlung ansprechen (z.B. gegen
Krankenhausaufenthalt Durchfall), setzen Sie die Behandlung mit
angezeigt; starke Zunahme des Ifinwil in der gleichen Dosis fort. Wenn
Stomaausstosses im Vergleich die Symptome nicht auf die Behandlung
zum Ausgangswert; Einschränkung ansprechen, Setzen Sie Ifinwil bis zur
der Selbstpflege bei Genesung bis zu ≤ Grad 2 aus. Setzen Sie
Aktivitäten des täglichen Ifinwil mit der nächsten reduzierten Dosis
Lebens (ADL) fort.
Andere Nebenwirkunge Bei medizinisch bedeutsamen, Pausieren von Ifinwil bis zum Erreichen von
n aber nicht unmittelbar ≤ Grad 2 -Fortsetzung der Ifinwil-Gabe mit
lebensbedrohlichen oder der nächstniedrigeren Dosierung
lebensbedrohlichen Nebenwirkunge
n; Nebenwirkungen, die zu einem
Krankenhausaufenthalt, einer
Verlängerung des Krankenhausaufe
nthalts oder einer Behinderung
führen
Wiederkehrende dauerhaftes Absetzen von Ifinwil
Nebenwirkungen mit
lebensbedrohlichen
Folgen, die ein
sofortiges Eingreife
n erfordern
*Schweregrad gemäss der Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI CTCAE)
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der individuellen Anfangsdosis empfohlen. Ifinwil wurde bei Patienten mit mässiger oder starker Leberfunktionsstörung nicht getestet (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Dosierungsempfehlungen bei Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m² (mittelschwere Nierenfunktionsstörung) ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Myelosuppression und Hörverlust überwacht werden, und die empfohlenen Dosisanpassungen zur Behandlung von Toxizität sollten befolgt werden (siehe Tabelle 4 für empfohlene Dosisanpassungen bei schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und höher)).
Bei Patienten mit einer eGFR von weniger als oder gleich 29 ml/min/1,73 m² (schwere Nierenfunktionsstörung) muss die empfohlene Dosis um 50 % reduziert werden, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe "Pharmakokinetik" ).
Es sind keine Daten für Patienten unter Dialyse verfügbar, so dass für diese Patienten keine Empfehlung gegeben werden kann.
Tabelle 4 Ifinwil-Dosierungsempfehlungen für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Körperoberfläche (m2) Dosierung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
> 1,5 384 mg (2 Tabletten) oral zweimal täglich
0,75 bis 1,5 384 mg (2 Tabletten) oral morgens und 192 mg (1 Tablette) abends
0,5 bis < 0,75 192 mg (1 Tablette) oral zweimal täglich
0,25 bis < 0,5 192 mg (1 Tablette) oral einmal täglich
Art der Anwendung
Ifinwil ist zur oralen Einnahme bestimmt.
Ifinwil kann mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Ifinwil-Tabletten zerkaut oder bis zu Pulverform zerkleinert werden und mit einer kleinen Menge (ca. 2 Esslöffel oder 30 ml) weicher Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden.
Bleiben Reste der zerkleinerten Tablette zurück, mischen Sie sie mit einer zusätzlichen kleinen Menge Flüssigkeit oder Weichkost und vergewissern Sie sich, dass die restlichen Bestandteile der zerkleinerten Tablette geschluckt wurden. Überzeugen Sie sich visuell, dass die zerkleinerten Tabletten innerhalb einer Stunde komplett eingenommen wurden. Entsorgen Sie die übrige Tablettenmischung nach einer Stunde.
Vergessene Einnahme:
Eine vergessene Einnahme sollte so bald wie möglich nachgeholt werden. Wenn jedoch die nächste Einnahme innerhalb der nächsten 7 Stunden fällig ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.
Wenn nach der Einnahme Erbrechen auftritt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie üblich fortgesetzt werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Eflornithin oder einen der sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHörminderung (Hypakusis)
In klinischen Studien wurden Hörminderungen gemeldet, die durch eine Dosisanpassung oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung rückgängig gemacht werden können (siehe "Dosierung/Anwendung). Es ist nicht bekannt, inwieweit während der Behandlung aufgetretene neue oder sich verschlimmernde Hörminderungen durch Ifinwil oder durch eine frühere onkologische Behandlung verursacht wurde. Je nach Schweregrad pausieren oder reduzieren Sie die Dosierung oder setzen Ifinwil dauerhaft ab.
Vor Einleitung der Therapie und in Abständen von ca. sechs Monaten oder je nach klinischer Indikation sollten Untersuchungen des Gehörs durchgeführt werden, um einen möglichen Gehörverlust zu überwachen.
Anomalien im Blutbild
Aufgrund der Anomalien im Blutbild (Anämie, Reduktion der Neutrophilenzahl und Reduktion der Thrombozytenzahl) sollten die Patienten einer regelmässige Kontrolle der Blutwerte unterzogen werden. Je nach Schweregrad wird die Ifinwil-Gabe pausiert oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Ein grosses Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, einmal monatlich während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate oder wie klinisch indiziert während der gesamten Behandlungsdauer durchgeführt werden.
Anstieg der Leberenzyme
Aufgrund der Veränderungen der Lebertransaminasewerte (erhöhte ALT- und AST-Werte) sollten die Patienten einer regelmässige Kontrolle der Blutwerte unterzogen werden. Je nach Schweregrad die Ifinwil-Gabe aussetzen und reduzieren oder dauerhaft absetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Untersuchungen der Leberwerte sollten vor Beginn der Behandlung, einmal monatlich während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate oder wie klinisch indiziert während der gesamten Behandlungsdauer durchgeführt werden.
InteraktionenWechselwirkungen mit Arzneimitteln
Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Basierend auf in-vitro-Studien, wird davon ausgegangen, dass Eflornithin ein geringes Potenzial hat, durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zu verursachen.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen und Männern
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Ifinwil und bis eine Woche nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Ifinwil einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ifinwil und für eine Woche nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Eflornithin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität von Eflornithin gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von Ifinwil während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Eflornithin bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Eflornithin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ifinwil soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zu möglichen Auswirkungen von Eflornithin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Fertilitätsstudien mit oral verabreichtem Eflornithin wurden nicht durchgeführt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Behandlung mit Ifinwil kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit haben, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, da sie zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit führen kann.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Ifinwil wurde an 323 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastomen, die mit einer Dosis von 1.500 mg/m2 behandelt wurden, getestet.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3 oder höher während der Behandlung mit Ifinwil waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (8,4 %), Hypakusis (7,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4,3 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (2,2 %) und Anämie (1,9 %).
Bei der empfohlenen Dosis führte Ifinwil nicht zu einer überdurchschnittlichen Verlängerung des QTc-Intervalls (d.h. > 20 ms).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die aus klinischen Studien stammenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eflornithin sind in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
"sehr häufig" (≥1/10)
"häufig" (≥1/100, <1/10),
"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
"selten" (≥1/10'000, <1/1'000)
"sehr selten" (<1/10'000)
"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Tabelle 5: Nebenwirkungen* bei Patienten, die mit Eflornithin behandelt wurden
Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <
1/100)
Infektionen und Otitis media Hautinfektion
parasitäre Erkrankungen
Erkrankungen des Anämie, Neutrophilenzahl Knochenmarkversagen
Blutes und des erniedrigt Thrombozytenzahl vermindert
Lymphsystems Lymphozytenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Stoffwechsel- und Hypoglykämie Hypokaliämie
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Schlaflosigkeit
Erkrankungen
Erkrankungen des Kopfschmerzen
Nervensystems
Erkrankungen des Ohrs Hypakusis
und des Labyrinths
Erkrankungen des Diarrhoe Erbrechen
Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkran Alanin-Aminotransferase Alkalische Phosphatase im
kungen erhöht Aspartat-Aminotra Blut erhöht
nsferase erhöht
Erkrankungen der Haut makulo-papulöser Ausschlag
und des Unterhautzellge
webes
Allgemeine Erkrankungen Fatigue
und Beschwerden am
Verabreichungsort
*Nebenwirkungen von Grad 1 und 2 wurden nicht umfassend erfasst.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs sind keine Fälle einer Überdosierung mit Eflornithin bekannt.
Behandlung
Beim Auftreten einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu beobachten, und es sind gegebenenfalls allgemeine symptomatische und unterstützende Therapiemassnahmen zu ergreifen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XX79
Wirkungsmechanismus
Eflornithin ist ein Strukturanalogon von Ornithin. Es wirkt als irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase (ODC), eines Enzyms, das die Synthese von Polyaminen wie Putrescin, Spermidin und Spermin reguliert, die in fast allen lebenden Zellen vorkommen und eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und -differenzierung spielen.
Die Inhibition der ODC-Aktivität unterbricht die Polyaminsynthese und führt zu einer Hemmung von Wachstum und Zelldifferenzierung.
Polyamine sind ebenfalls für eine neoplastische Transformation von entscheidender Bedeutung. Die Inhibition der Polyaminsynthese durch Eflornithin führt bei einer Reihe von malignen und nicht malignen Säugetierzellen zu einem Wachstumsstillstand und hemmt nachweislich die Promotions- und Progressionsphase der Karzinogenese.
Pharmakodynamik
Durch die Behandlung mit Eflornithin nehmen die Tumorgrösse und die glykolytische Stoffwechselaktivität der Tumorzellen ab. Die Eflornithin-Expositions-Wirkungs-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktionen sind nicht bekannt, jedoch hat eine Eflornithin-Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine anhaltende Remission über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren (insgesamt 7 Jahre) gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Zulassungsstudie 3b
Die Wirksamkeit von Eflornithin bei der Behandlung von HRNB wurde in einer multizentrischen, offenen Einzelwirkstoffstudie bei Kindern und Jugendlichen mit HRNB in Remission untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei 4 Jahren mit einer Spanne von 1 bis 17 Jahren zu Studienbeginn (Studie 3b). Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: Stratum 1, HRNB-Patienten, definiert als Patienten mit teilweisem Ansprechen (PR) oder besser ohne Erkrankung im Knochenmark und metabolisch inaktiven Restläsionen, die innerhalb von 120 Tagen nach Ende der Standardtherapie, die mit einer Immuntherapie endet, in die Studie aufgenommen werden, oder Stratum 2, HRNB-Patienten die PR erreicht haben oder besser, nach refraktärer Therapie oder Rückfall. Insgesamt wurden 141 Patienten in die Studie 3b aufgenommen, davon 106 in Stratum 1 und 35 in Stratum 2 (28 mit Rezidiv und 7 mit refraktärer Therapie). Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Fortschreiten der Krankheit, Rezidiv, Zweitkrebs oder Tod aus beliebiger Ursache. Ihr wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), definiert als Tod aufgrund einer beliebigen Ursache. Die Studie 3b war prospektiv angelegt, um die Ergebnisse mit den in der Fachliteratur unten angegebenen EFS-Raten zu vergleichen.
Die EFS- und OS-Ergebnisse für eine Untergruppe von Patienten in Studie 3b wurden mit einer externen Kontrolldatenbank aus der Studie ANBL0032 verglichen, die von der Children's Oncology Group, USA, bereitgestellt wurde. An der Studie ANBL0032 nahmen HRNB-Patienten teil, die zuvor eine Induktions- und Konsolidierungstherapie erhalten hatten und vor der autologen Stammzelltransplantation mindestens ein partielles Ansprechen (ohne Berücksichtigung des Knochenmarks) erreicht hatten. Die Patienten wurden mit einem Immuntherapie-Erhaltungsschema aus Dinutuximab, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Interleukin-2 und cis-Retinsäure behandelt und bis zu insgesamt 10 Jahren nachbeobachtet.
Extern kontrollierte Studie
Für eine vergleichende Analyse der Studie 3b und der Studie ANBL0032 wurden Patienten aus beiden Studien ausgewählt, die mindestens ein partielles Ansprechen auf der Grundlage von Bildgebungsuntersuchungen erreicht hatten und bei denen am Ende der Up-Front-Behandlung (bestehend aus Induktions-, Konsolidierungs- und Dinutuximab-Immuntherapie-Erhaltungstherapie) kein EFS-Ereignis auftrat, bevor die Eflornithin-Therapie (für Studie 3b) begonnen wurde, oder für mindestens 30 Tage nach Ende der Immuntherapie (für Studie ANBL0032). Insgesamt 90 mit Eflornithin behandelte Patienten aus der Studie 3b und insgesamt 270 Patienten aus der Studie ANBL0032 wurden auf der Grundlage eines Propensity-Score-Algorithmus im Verhältnis 1:3 für einen Vergleich der EFS- und OS-Ergebnisse ausgewählt.
Die demografischen Merkmale der primären Analysepopulation (N= 360) waren: 59 % männlich; mittleres Alter bei der Diagnose 3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 20,1); 87,8 % Weisse, 6,4 % Schwarze, 4,4 % Asiaten und 1,4 % andere. Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung im Stadium 4 (86 %) und bei 44 % der Tumore wurde eine MYCN-Amplifikation beobachtet. Das Ansprechen auf die Immuntherapie endete mit einem kompletten Ansprechen (CR; 87 %), einem sehr guten partiellen Ansprechen (VGPR; 8 %) oder einem partiellen Ansprechen (PR; 5 %).
Die Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6 Vergleich der Wirksamkeit in Studie 3b versus Studie ANBL0032 PER-Analyse der externen Kontrolle
Eflornithin (n=90) Kein Eflornithin (n=270)
EFS, KME1
Rate (95 % KI) nach 2 Jahren 86,7% (77,7–92,2%) 78,9% (73,5–83,3%)
Rate (95 % KI) nach 4 Jahren 84,4% (75,2–90,5%) 72,8% (67,0–77,7%)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,49 (0,28 - 0,86)
OS
Rate (95 % KI) nach 2 Jahren 98,9% (92,3–99,8%) 93% (89,2–95,4%)
Rate (95 % KI) nach 4 Jahren 95,5% (88,5–98,3%) 84,5% (79,5–88,3%)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,33 (0,16 - 0,70)
KME1 Kaplan-Meier-Schätzung
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Anwendung beim Menschen wurden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) etwa 3,5 Stunden nach Einnahme erreicht (Tmax).
Cmax und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve) von Eflornithin wurden nicht von Nahrung (hoher Fett- und Kaloriengehalt) beeinflusst. Die Verabreichung zerkleinerter Tabletten in einer handelsüblichen Puddingmischung hatte keine Auswirkungen auf die Eflornithin-Exposition (Cmax und AUC6h).
Distribution
Eflornithin bindet nicht spezifisch an menschliche Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Eflornithin beträgt 24,3 l.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die terminale Plasmahalbwertszeit betrug etwa 3,5 Stunden, die Clearance (Cl/F) 5,3 l/h
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Analysen bei Patienten in Studie 14 legen nahe, dass Alter (1 Jahr bis 19 Jahre), Geschlecht und Körperoberfläche (0,4 m2 - 2 m2) sowie leichte Leberfunktionsstörungen (Bilirubin ≤ ULN and AST > ULN oder Bilirubin > 1 x ULN und beliebiger AST-Wert) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Eflornithin-Exposition hatten.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Nierenfunktionsstörung erhöht die Resorptionsrate bei Patienten mit mässiger und schlechter Nierenfunktion, welche sich in einer verzögerten Tmax und einem signifikanten Anstieg der Cmax zeigt. Ausserdem liegt eine verringerte renale Clearance bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Dies führt insgesamt zu einer erhöhten Eflornithin Exposition.
Nach einer einmaligen oralen Gabe von 576 mg Ifinwil, war die Exposition (AUC) von Eflornithin bei erwachsenen Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung 2-mal höher und bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung 4-mal höher als bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion. Es wurden keine Probanden unter Dialyse untersucht.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Eflornithin wurde Ratten und Hunden in wiederholten Dosen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen mit Dosierungen von bis zu 1600 mg/kg/Tag (etwa das 1.2 bis 2.4-fache der menschliche AUC) bzw. 200 mg/kg/Tag (AUC <1 der menschliche AUC) verabreicht. Zu den nennenswerten Ergebnissen aus Studien mit wiederholter Gabe gehörten eine verringerte Körpergewichtszunahme, eine Erhöhung der Blutplättchen, Alopezie, Hautabschürfungen und Dermatitis, Lebernekrosen und Entzündungen des Drüsenmagens.
Gentoxizität
In In-vivo- und In-vitro-Studien wurde kein genotoxisches Potenzial von Eflornithin festgestellt.
Kanzerogenität
In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden bei Eflornithin-Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bzw. 600 mg/kg/Tag keine klinisch relevanten Befunde festgestellt. Die Sicherheitsmargen (basierend auf Dosiswerten, die an die Körperoberfläche angepasst sind) liegen bei 1,5–3,0 bzw. 1,8–3,6 für die maximal empfohlene Dosis für den Menschen von 1500±500 mg/m2/Tag.
Reproduktionstoxizität
Die Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Dosisbereich von 30 bis 200 mg/kg/Tag und 15 bis 135 mg/kg/Tag durchgeführt und erfassten den Zeitraum der Organogenese. Eine maternale Toxizität wurde nicht festgestellt. Es wurde eine embryofötale Toxizität beobachtet, die aus verringerten Fötalgewichten mit erhöhter Inzidenz von Skelettveränderungen bei 200 mg/kg/Tag (Ratten) und früher Resorption (nicht signifikant), verringerten Einnistungsstellen und lebensfähigen Föten, verringerten Fötalgewichten bestand, es traten aber keine fötalen Skelettfehlbildungen oder externe und viszerale Anomalien bei 135 mg/kg/Tag (Kaninchen) auf. Bei den NOAELs bei Ratten (80 mg/kg/Tag, entsprechend 480 mg/m2/Tag) und Kaninchen (45 mg/kg/Tag, entsprechend 540 mg/m2/Tag) liegen die Sicherheitsmargen (basierend auf Dosiswerten, die an die Körperoberfläche angepasst sind) bei <1 für die maximal empfohlene Dosis für den Menschen von 1500 ± 500 mg/m2/Tag.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer68708 (Swissmedic)
PackungenIfinwil: 100 Tabletten [A]
ZulassungsinhaberinNorgine AG, 6005 Luzern
Stand der InformationFebruar 2025
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