Pharmakokinetik

Absorption
Die durchschnittliche Konzentration von Semaglutide im Steady State nach der s. c. Verabreichung von 2.4 mg Semaglutide betrug, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) etwa 75 nmol/l und etwa 80 nmol/l bei Patienten mit MASH und F2 oder F3, basierend auf Daten aus der ESSENCE-Studie. Die durchschnittliche Konzentration von Semaglutide im Steady State nach der s.c. Verabreichung von Erhaltungsdosen von 7.2 mg Semaglutide bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug etwa 236 nmol/l. Die maximale Konzentration wurde etwa 24 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Exposition gegenüber Semaglutide im Steady State stieg bei Dosen bis 7.2 mg einmal wöchentlich dosisproportional an und war über die Zeit stabil. Bei der s. c. Verabreichung von Semaglutide in das Abdomen, den Oberschenkel oder Oberarm wurde jeweils eine ähnliche Exposition erzielt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutide betrug 89 %.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutide nach s. c. Verabreichung an Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug ungefähr 12.4 l und etwa 13.7 l bei Patienten mit MASH und F2 oder F3. Semaglutide wird stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).
Metabolismus
Semaglutide wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Der am häufigsten vorkommende Metabolit machte weniger als 8 % der gesamten Exposition aus und wurde als Semaglutide identifiziert, das von den ersten 13 Aminosäuren des N-Terminus abgeschnitten ist.
Elimination
Die primären Ausscheidungswege für Materialen, die mit Semaglutide im Zusammenhang stehen sind Urin und Fäzes. Etwa 3 % der absorbierten Dosis wurden als intaktes Semaglutide über den Urin ausgeschieden.
Die Clearance von Semaglutide bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) und bei Patienten mit MASH und F2 oder F3 betrug etwa 0.05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutide noch etwa 7 Wochen nach der letzten Dosis von 2.4 mg oder 7.2 mg in der Blutbahn vorhanden sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse über Studien zur Gewichtsregulierung hinweg haben Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Zugehörigkeit sowie Nierenfunktionsstörungen keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit MASH (Körpergewicht zwischen 42.7 und 206.0 kg) beobachtet. Das Fibrosestadium (F1 bis F4c) hatte keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition bei Patienten mit MASH.
Körpergewicht
Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutide-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht war mit einer geringeren Exposition assoziiert. Die Semaglutide-Dosis von wöchentlich 2.4 mg und 7.2 mg führte in einem Bereich von 54.4–251.2 kg Körpergewicht, der in den klinischen Studien zur Gewichtsregulierung auf die erzielte Exposition untersucht wurde, sowie in einem Bereich von 42.7-206.0 kg bei MASH zu einer adäquaten systemischen Exposition.
Leberfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0.5 mg Semaglutide bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.
Leberfibrose
Das Stadium der Leberfibrose (F1 bis F4c) hatte nach der Populations-PK-Analyse keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutide nicht in klinisch relevantem Masse. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0.5 mg Semaglutide bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich dies auch anhand der Daten aus Phase-3-Studien von Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) und einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei Patienten mit MASH und leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion.
Ältere Patienten
Das Alter hatte gemäss den Daten aus den Phase-3-Studien mit Patienten im Alter von 18–86 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften für Semaglutide wurden in einer klinischen Studie bei jugendlichen Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung im Alter von 12 bis < 18 Jahren (124 Patienten, Körpergewicht 61.6 - 211.9 kg) bewertet. Die Semaglutide-Exposition bei Jugendlichen war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht.
Semaglutide 7.2 mg wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wegovy bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht wurden nicht untersucht. Wegovy wurde bei pädiatrischen Patienten mit MASH nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.