Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX
Wirkungsmechanismus
Concizumab ist ein Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Antikörper. TFPI ist ein Faktor-Xa-(FXa)-Inhibitor. Concizumab bindet an TFPI und verhindert so die Hemmung von FXa durch TFPI. Die erhöhte FXa-Aktivität verlängert die Aktivierungsphase der Koagulationskaskade und ermöglicht eine ausreichende Thrombinbildung für eine wirksame Hämostase. Concizumab wirkt unabhängig von FVIII und FIX, und die Wirkung von Concizumab wird durch die Präsenz von FVIII oder FIX inhibierenden Antikörpern nicht beeinflusst.
Concizumab weist keine strukturelle Beziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII oder FIX auf und induziert bzw. fördert daher die Entwicklung von direkten Inhibitoren gegen FVIII oder FIX nicht.
Pharmakodynamik
In der Studie Explorer8 sank der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient, VK [%]) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundener TFPI im Plasma) bei Patienten mit Hämophilie A und B unter Concizumab-Prophylaxe von 84.2 (18.6 %) ng/ml bei Baseline auf 11.1 (102.4 %) ng/ml in Woche 24 und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmaspiegels.
In der Studie Explorer7 ging der geometrische Mittelwert (VK [%]) des freien TFPI bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren unter Concizumab-Prophylaxe von 86.9 (19.5 %) ng/ml bei Baseline auf 10.7 (101.0 %) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmaspiegels.
In beiden Studien trat die Reduktion von freiem TFPI innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Concizumab-Aufsättigungsdosis auf und blieb über die Zeit bis mindestens 56 Wochen stabil.
Concizumab stellte die Fähigkeit zur Bildung von Thrombin wieder her, was sich als mittlerer Thrombin-Peak im Bereich des normalen Plasmaspiegels zeigte. In der Studie Explorer8 stieg der Thrombin-Peak vor der Verabreichung bei Patienten mit Hämophilie A und B unter Concizumab-Prophylaxe von einem geometrischen Mittelwert (VK [%]) von 21.1 (118.0 %) nmol/l zu Beginn auf 81.3 (70.3 %) nmol/l in Woche 24. In der Studie Explorer7 stieg der Thrombin-Peak vor der Verabreichung bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren unter Concizumab-Prophylaxe von einem geometrischen Mittelwert (VK [%]) von 13.0 (97.6 %) nmol/l zu Beginn auf 104.2 (53.3 %) nmol/l in Woche 24. Nach dem anfänglichen Anstieg blieben die Thrombin-Peaks vor der Verabreichung bei Patienten unter Concizumab-Prophylaxe bei allen Besuchen nach dem Ausgangswert stabil innerhalb des Bereichs des normalen Plasmas.
Klinische Wirksamkeit
Hämophilie A und B mit Inhibitoren ab 12 Jahren (Explorer7)
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A und Hämophilie B mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Die Wirksamkeit wurde auch beurteilt, nachdem alle Patienten in den Armen mit einer Concizumab-Prophylaxe mindestens 56 Behandlungswochen abgeschlossen hatten. Die Ergebnisse stimmten mit den in Tabelle 3 vorgelegten Ergebnissen überein.
Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren ≥12 Jahre (Explorer7, Arm 1 und 2)

                                   HAwI und HBwI          HAwI und HBwI ohne    ABR Verhältnis [95
                                   Concizumab Prophylaxe  Prophylaxe N = 19     % KI]
                                    N = 33                                      
Behandelte spontane und
traumatische Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]  2.1 [1.32; 3.46]       14.8 [8.96; 24.35]    0.14 [0.07; 0.29]
Mediane (Min; Max) ABR             0.00 (0.0; 66.4)       9.76 (0.0; 94.7)      
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,    17 (51.5 %)            1 (5.3 %)             
die 24 Behandlungswochen                                                        
abgeschlossen haben (%)                                                         
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,    4 (12.1 %)             1 (5.3 %)             
die 24 Behandlungswochen nicht                                                  
abgeschlossen haben (%)                                                         
Behandelte Gelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]  1.7 [1.00; 2.97]       11.4 [6.60; 19.68]    0.15 [0.07; 0.32]
Behandelte Zielgelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]  1.4 [0.40; 4.80]       6.8 [2.00; 22.87]     0.21 [0.04; 1.17]
Behandelte und unbehandelte
Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]  5.2 [3.43; 8.02]       15.8 [9.59; 26.10]    0.33 [0.17; 0.64]

 
Anz.: Anzahl der; HAwI: Hämophilie A mit Inhibitoren; HBwI: Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia.
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A und B mit Inhibitoren beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas, der Art der Hämophilie (HAwI oder HBwI) und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
Schwere Hämophilie A und mittelschwere/schwere Hämophilie B ohne Inhibitoren (Explorer8)
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Inhibitoren und bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer Hämophilie B ohne Inhibitoren separat beurteilt, nachdem alle Patienten in Arm 1, 2 und 4 den Hauptteil der Studie abgeschlossen hatten (24, mindestens 32 bzw. mindestens 32 Wochen). Kriterium war die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden beim Vergleich von
-Alhemo-Prophylaxe mit keiner Prophylaxe
-Alhemo-Prophylaxe mit der bisherigen Faktorprophylaxe des Patienten
Die Überlegenheit der Alhemo-Prophylaxe gegenüber keiner Prophylaxe wurde beim Vergleich der Verringerung der Anzahl der Blutungsepisoden in Arm 1 und in Arm 2 bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A oder Hämophilie B bestätigt. Unter Verwendung eines negativen Binomialmodells wurde das Verhältnis der annualisierten Blutungsraten (ABR) für Patienten mit schwerer Hämophilie A auf 0.14 (p < 0.001) geschätzt, was einer Verringerung der ABR um 86 % bei Teilnehmern unter Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe entspricht. Unter Verwendung desselben Modells für Patienten mit mittelschwerer/schwerer Hämophilie B wurde das Verhältnis auf 0.21 geschätzt (p < 0.001), was einer Verringerung der ABR um 79 % bei Patienten unter Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe entspricht.
Die Prophylaxe mit Concizumab erreichte im Vergleich zur vorherigen Prophylaxe mit standardmässigen Halbwerts- oder verlängerten Halbwerts-FVIII- und FIX-Produkten zuvor festgelegten Nicht-Unterlegenheitsgrenzwert von 2 nicht. Das geschätzte Ratenverhältnis (95 %-KI) für ABR betrug 1.39 (0.73; 2.63) für Hämophilie A und 1.75 (0.81; 3.78) für Hämophilie B.
Die medianen ABR und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in den Tabellen 4 und 5 (randomisierter Arm 1 und 2) und in den Tabellen 6 und 7 (intraindividueller Vergleich in Arm 4) angegeben.
Tabelle 4 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 1 und 2)

                                    HA Concizumab         HA ohne Prophylaxe    ABR Verhältnis [95
                                    Prophylaxe N = 18     N = 9                 % KI]
Behandelte spontane und
traumatische Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   3.5                   24.5                  0.14
                                    [2.18; 5.54]          [14.50; 41.48]        [0.07; 0.29]
Mediane (Min; Max) ABR              2.92                  19.57                 
                                    (0.0; 29.5)           (3.3; 71.7)
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     6 (33.3 %)            0 (0.0 %)             
die 24 Behandlungswochen                                                        
abgeschlossen haben (%)                                                         
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     0 (0.0 %)             0 (0.0 %)             
die 24 Behandlungswochen nicht                                                  
abgeschlossen haben (%)                                                         
Behandelte Gelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   2.8 [1.71; 4.56]      17.6 [10.19; 30.39]   0.16 [0.08; 0.33]
Behandelte Zielgelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   2.0 [1.19; 3.47]      8.8 [4.84; 15.91]     0.23 [0.11; 0.48]
Behandelte und unbehandelte
Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   6.2 [4.03; 9.48]      26.8 [15.37; 46.72]   0.23 [0.11; 0.47]

 
Anz.: Anzahl der; HA – Hämophilie A; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie A beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
Tabelle 5 Annualisierte Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und ohne Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie B ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 1 und 2)

                                    HB Concizumab         HB ohne Prophylaxe    ABR Verhältnis [95
                                    Prophylaxe N = 24     N = 12                % KI]
Behandelte spontane und
traumatische Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   3.2 [2.00; 5.22]      15.4 [8.55; 27.78]    0.21 [0.10; 0.45]
Mediane (Min; Max) ABR              1.62 (0.0; 11.9)      14.92 (0.0; 50.9)     
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     10 (41.7 %)           1 (8.3 %)             
die 24 Behandlungswochen                                                        
abgeschlossen haben (%)                                                         
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     1 (4.2 %)             0 (0.0 %)             
die 24 Behandlungswochen nicht                                                  
abgeschlossen haben (%)                                                         
Behandelte Gelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   2.7 [1.58; 4.72]      13.1 [6.63; 26.01]    0.21 [0.09; 0.50]
Behandelte Zielgelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   1.9 [0.95; 3.67]      5.4 [2.22; 13.21]     0.34 [0.11; 1.06]
Behandelte und unbehandelte
Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   4.2 [2.71; 6.37]      20.2 [11.90; 34.17]   0.21 [0.10; 0.41]

 
Anz.: Anzahl der; HB – Hämophilie B; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie B beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 2) und keiner Prophylaxe (Arm 1) verglichen wurde.
Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Blutungshäufigkeit (< 9 oder ≥9 Blutungsepisoden in den 24 Wochen vor dem Screening) analysiert wird und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Die geschätzten mittleren ABR sind marginale Schätzungen auf der Grundlage der in der Studienpopulation vorhandenen Kovariatenverteilung. Das Modell basiert auf allen randomisierten Patienten und berücksichtigt die Anwendung einer Zusatztherapie. Das statistische Modell für die behandelten Zielgelenkblutungen ist nur auf Patienten zugeschnitten, die zu Beginn der Studie Zielgelenke hatten.
Tabelle 6 Intra-Patienten Vergleich der annualisierten Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und vorherige FVIII Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 4 und Explorer6)

                                    HA Concizumab         HA vorherige FVIII    ABR Verhältnis [95
                                    Prophylaxe N = 29     Prophylaxe N = 29     % KI]
Behandelte spontane und
traumatische Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   5.1 [2.71; 9.65]      3.7 [2.51; 5.42]      1.39 [0.73; 2.63]
Mediane (Min; Max) ABR              2,33 (0.0; 46.7)      2.17 (0.0; 13.5)      
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     11 (37.9 %)           10 (34.5 %)           
die 24 Behandlungswochen                                                        
abgeschlossen haben (%)                                                         
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     0 (0.0 %)                                   
die 24 Behandlungswochen nicht                                                  
abgeschlossen haben (%)                                                         
Behandelte Gelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   3.9 [1.35; 7.58]      2.6 [1.80; 3.72]      1.50 [0.69; 3.28]
Behandelte und unbehandelte
Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   5.5 [3.13; 9.79]      3.9 [2.68; 5.57]      1.43 [0.80; 2.55]

 
Anz.: Anzahl der; HA – Hämophilie A; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A-Patienten beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 4) und vorherige Prophylaxe (Explorer6) verglichen wurde.
Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Innerhalb des Modells wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrix verwendet, um wiederholte Messungen innerhalb des Patienten zu berücksichtigen. Die Nicht- Unterlegenheit wurde bestätigt, wenn die obere Grenze des 95 %-KI des ABR-Verhältnisses unter 2.0 lag.
Tabelle 7 Intra-Patienten Vergleich der annualisierten Blutungsrate mit Concizumab Prophylaxe und vorherige FIX Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie B ohne Inhibitoren ≥ 12 Jahre (Explorer8, Arm 4 und Explorer9)

                                    HB Concizumab         HB vorherige FIX      ABR Verhältnis [95
                                    Prophylaxe N = 22     Prophylaxe N = 22     % KI]
Behandelte spontane und
traumatische Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   5.4 [2.27; 12,91]     3.1 [2.07; 4.62]      1.75 [0.81; 3.78]
Mediane (Min; Max) ABR              1.44 (0.0; 50.6)      2.07 (0.0; 10.6)      
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     9 (40.9 %)            7 (31.8 %)            
die 24 Behandlungswochen                                                        
abgeschlossen haben (%)                                                         
Anz. Patienten mit 0 Blutungen,     1 (4.5 %)                                   
die 24 Behandlungswochen nicht                                                  
abgeschlossen haben (%)                                                         
Behandelte Gelenkblutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   4.2 [1.94; 8.95]      2.6 [1.69; 4.13]      1.58 [0.80; 3.11]
Behandelte und unbehandelte
Blutungen
Geschätzte mittlere ABR [95 % KI]   6.4 [2.94; 13.68]     3.4 [2.22; 5.10]      1.89 [0.90; 3.95]

 
Anz.: Anzahl der; HB – Hämophilie B; ABR: annualisierte Blutungsrate; Blutungsdefinitionen gemäss den Kriterien der World Federation of Haemophilia
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Hämophilie B beurteilt, wenn alle Patienten in Arm 1 und 2 den Hauptteil der Studie (mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen) abgeschlossen hatten, indem die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden zwischen der Concizumab Prophylaxe (Arm 4) und vorherige Prophylaxe (Explorer6) verglichen wurde.
Die geschätzten mittleren ABR und assoziierten ABR-Verhältnisse basieren auf einer negativen binomialen Regression, bei der die Anzahl der Blutungen des Patienten als Funktion des randomisierten Behandlungsschemas und der Logarithmus der Länge des Beobachtungszeitraums als Offset in das Modell einfliesst. Innerhalb des Modells wurde eine unstrukturierte Kovarianzmatrix verwendet, um wiederholte Messungen innerhalb des Patienten zu berücksichtigen. Die Nicht- Unterlegenheit wurde bestätigt, wenn die obere Grenze des 95 %-KI des ABR-Verhältnisses unter 2.0 lag.
Weitere Informationen
Behandlung von Spontanblutungen in klinischen Studien
Unter Anwendung des Dosierschemas von Alhemo und der Leitlinie zum Umgang mit Spontanblutungen gemäss Rubrik "Dosierung/Anwendung" wurden Blutungen wirksam und sicher behandelt und es wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet.