Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von IMDYLLTRA soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der Behandlung von malignen Erkrankungen, des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) durchgeführt werden. Sie soll in einer geeigneten Gesundheitseinrichtung verabreicht werden.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung und das empfohlene Dosierungsschema von IMDYLLTRA bestehen aus i.v. Infusionen über 1 Stunde mit einer Initialdosis von 1 mg an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8 und 15 sowie anschliessend alle 2 Wochen, wie in Tabelle 1 dargestellt. Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder dem Eintreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.
Tabelle 1. Empfohlenes Dosierungsschema von IMDYLLTRA

     Dosierungsschema                                       Tag           IMDYLLTRA-Dosis
Step-up-Dosis und -Schema Zyklus 1 (28-Tage-Zyklus)    Tag 1         Step-up-Dosis 1 mg
Tag 8                                                  10 mg
Tag 15                                                 10 mg
Zyklus 2 und nachfolgende Infusionen (28-Tage-Zyklen)  Tag 1 und 15  10 mg

-Empfohlene Begleitmedikamente siehe Tabelle 2.
-Patienten sollten an Tag 1 und Tag 8 des Zyklus 1 ab Beginn der Infusion für 6 bis 8 Stunden überwacht werden.
-Bei den nachfolgenden Infusionen sollten Patienten nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
-An Tag 1 und an Tag 8 sollte Patienten empfohlen werden, bei jeder IMDYLLTRA-Infusion 48 Stunden ab Beginn der Infusion in Begleitung einer Betreuungsperson in der Nähe einer geeigneten Gesundheitseinrichtung zu bleiben.
-Sowohl die Patienten als auch die Betreuungsperson sollten vor der Entlassung über die Anzeichen und Symptome des Zytokin-Freisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und des Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) aufgeklärt werden.
Für die Verabreichung von IMDYLLTRA an Tag 1 und Tag 8 des Zyklus 1 empfohlene Begleitmedikation
Die für die Anwendung von IMDYLLTRA empfohlene Begleitmedikation ist wie in Tabelle 2 beschrieben zu verabreichen, um das Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom zu reduzieren (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabelle 2. Begleitmedikation für die Verabreichung von IMDYLLTRA an den Tagen 1 und 8

   Behandlungstag                                        Medikation                Verabreichung
Tag 1 und Tag 8                                       Intravenöse Verabreichun  Innerhalb von 1
                                                      g von 8 mg Dexamethason   Stunde vor der
                                                      (oder eines Äquivalents)  Verabreichung von
                                                                                IMDYLLTRA
Es wird eine intravenöse Verabreichung von 1 Liter    Sofort nach Abschluss
physiologischer Kochsalzlösung über einen Zeitraum    der IMDYLLTRA-Infusion
von 2 bis 4 Stunden gemäss Behandlungsstandard        
empfohlen                                             

Wiederaufnahme der Behandlung mit IMDYLLTRA nach verspäteter Dosisgabe
Wird eine IMDYLLTRA-Dosis verspätet verabreicht, ist die Therapie basierend auf den Empfehlungen in Tabelle 3 wieder zu beginnen und das Dosierungsschema entsprechend wiederaufzunehmen (siehe Abschnitt "Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung von Nebenwirkungen" ). Die empfohlene Begleitmedikation ist wie im Abschnitt "Dosierung" angegeben zu verabreichen.
Tabelle 3. Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit IMDYLLTRA nach verspäteter Dosisgabe

       Letzte verabreichte   Seit der letzten verabreichten Dosis            Massnahmea
Dosis                 vergangene Zeit                                 
1 mg an Tag 1         2 Wochen oder weniger (≤14 Tage)                Verabreichung von 10 mg
                                                                      IMDYLLTRA, dann Wiederaufnahme
                                                                       des geplanten Dosierungsschem
                                                                      as.
Mehr als 2 Wochen     Verabreichung von 1 mg IMDYLLTRA. Bei
(> 14 Tage)           Verträglichkeit 1 Woche später auf 10 mg
                      erhöhen. Dann Wiederaufnahme des geplanten
                      Dosierungsschemas.
10 mg an Tag 8        3 Wochen oder weniger (≤21 Tage)                Verabreichung von 10 mg
                                                                      IMDYLLTRA, dann Wiederaufnahme
                                                                       des geplanten Dosierungsschem
                                                                      as.
Mehr als 3 Wochen     Verabreichung von 1 mg IMDYLLTRA. Bei
(> 21 Tage)           Verträglichkeit 1 Woche später auf 10 mg
                      erhöhen. Dann Wiederaufnahme des geplanten
                      Dosierungsschemas.
10 mg an Tag 15 und   4 Wochen oder weniger (≤28 Tage)                Verabreichung von 10 mg
anschliessend alle                                                    IMDYLLTRA, dann Wiederaufnahme
2 Wochen                                                               des geplanten Dosierungsschem
                                                                      as.
Mehr als 4 Wochen     Verabreichung von 1 mg IMDYLLTRA. Bei
(> 28 Tage)           Verträglichkeit 1 Woche später auf 10 mg
                      erhöhen. Dann Wiederaufnahme des geplanten
                      Dosierungsschemas.

a Die empfohlene Begleitmedikation ist vor und nach den IMDYLLTRA-Infusionen an Tag 1 und Tag 8 zu verabreichen, und die Patienten sind entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1 und Tabelle 2).
Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung von Nebenwirkungen
Es wird keine Dosisreduktion für IMDYLLTRA empfohlen. Empfohlene Massnahmen für die Behandlung eines CRS siehe Tabelle 4, empfohlene Massnahmen für die Behandlung eines ICANS siehe Tabelle 5 und für die Behandlung von Neutropenie und anderen Nebenwirkungen siehe Tabelle 6.
Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
Die CRS-Diagnose sollte basierend auf der klinischen Symptomatik erfolgen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und zu behandeln. Bei Verdacht eines CRS ist eine Behandlung gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 einzuleiten. Patienten mit einem CRS von Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie oder Hypoxie, die eine unterstützende Sauerstofftherapie erfordert) sollten nach Indikation mittels Pulsoximetrie oder kardialer Telemetrie auf Anzeichen und Symptome eines CRS, einschliesslich Fieber, Hypotonie und Hypoxie, überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sind die Patienten gemäss den lokalen Leitlinien zur Behandlung von CRS zu behandeln.
Tabelle 4. Grading-Richtlinien, Dosisanpassung und Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndromsa

     CRS-Grad              Massgebliche Symptome        IMDYLLTRA Dosisanpas  Behandlung
                                                   sung                  
Grad 1                Symptome, die nur eine       IMDYLLTRA bis zum     -Symptomatische Behandlung
                      symptomatische Behandlung    Abklingen des         (z.B. Paracetamol) zur
                      erfordern (z.B. Fieber >     Ereignisses unterbre  Fieberbehandlung einleiten.
                      38 °C ohne Hypotonie oder    chen, dann IMDYLLTRA   -Behandlung mit Dexamethas
                      Hypoxie).                     mit der nächsten     onc 4 mg bis 10 mg p.o.
                                                   geplanten Dosis       oder i.v. (oder Äquivalent)
                                                   wiederaufnehmenb.      erwägenc.
Grad 2                Symptome, die eine mässige   IMDYLLTRA bis zum     -Hospitalisierung mit
                      Intervention erfordern und   Abklingen des         Überwachung auf Fieber,
                      auf diese ansprechen.        Ereignisses unterbre  Hypotonie und Hypoxie
                      -Fieber ≥38 °C, -auf         chen, dann IMDYLLTRA  mittels Pulsoximetrie oder
                      Flüssigkeitsgabe ansprechen   mit der nächsten     kardialer Telemetrie
                      de Hypotonie, die keine      geplanten Dosis       empfehlen. -Symptomatische
                      Behandlung mit Vasopressore  wiederaufnehmenb.     Behandlung (z.B. Paracetamo
                      n erfordert und/oder                               l) zur Fieberbehandlung
                      -Hypoxie, die eine                                 einleiten. -Unterstützende
                      Low-Flow-Sauerstofftherapie                        Sauerstofftherapie
                       mittels Nasenkanüle oder                          einleiten und intravenöse
                      passiven Sauerstoff                                Flüssigkeiten verabreichen,
                      (Blow-by) erfordert.                                falls klinisch indiziert.
                                                                         -Behandlung mit Dexamethaso
                                                                         nc 8 mg p.o. oder i.v.
                                                                         (oder Äquivalent) erwägen.
                                                                           Patienten bei Wiederaufna
                                                                         hme der Behandlung mit der
                                                                         nächsten geplanten Dosis
                                                                         nach Ermessen des Arztes
                                                                         in einer geeigneten
                                                                         Gesundheitseinrichtung
                                                                         überwachenb.
Grad 3                Schwere Symptome,            IMDYLLTRA bis zum     Zusätzlich zur Behandlung
                      definiert als Temperatur     Abklingen des         von Grad 2-Ereignissen:
                      ≥38 °C und: -hämodynamische  Ereignisses unterbre  -Intensivmedizinische
                       Instabilität, die eine      chen, dann IMDYLLTRA  Überwachung empfehlen,
                      Behandlung mit einem          mit der nächsten     z.B. Intensivversorgung.
                      Vasopressor (mit oder ohne   geplanten Dosis       -Verabreichung von bis zu
                      Vasopressin) erfordert       wiederaufnehmenb.     3 Dosen Dexamethasonc 8 mg
                      und/oder -sich verschlechte  Bei wiederholt        i.v. (oder einem Äquivalent
                      rnde Hypoxie oder Atemnot,   auftretenden Grad     ) alle 8 Stunden. -Nach
                      die eine High-Flow-Sauersto  3-Ereignissen         Bedarf unterstützende
                      fftherapie mit Nasenkanüle   IMDYLLTRA dauerhaft   Behandlung mit einem
                      (> 6 l/min Sauerstoff)       absetzen.             Vasopressor. -Nach Bedarf
                      oder Gesichtsmaske                                 High-Flow-Sauerstofftherapi
                      erfordert.                                         e. Vor der nächsten Dosis
                                                                         die für Tag 1 und Tag 8
                                                                         empfohlene Begleitmedikatio
                                                                         n verabreichen (siehe
                                                                         Tabelle 2).   Patienten
                                                                         bei Wiederaufnahme der
                                                                         Behandlung mit der
                                                                         nächsten geplanten Dosis
                                                                         nach Ermessen des Arztes
                                                                         in einer geeigneten
                                                                         Gesundheitseinrichtung
                                                                         überwachenb.
Grad 4                Lebensbedrohliche            IMDYLLTRA dauerhaft   -Intensivmedizinische
                      Symptome, definiert als      absetzen.             Versorgung. -Gemäss Grad
                      Temperatur ≥38 °C und:                             3-Behandlung.
                      -hämodynamische Instabilitä                        
                      t, die eine Behandlung mit                         
                      mehreren Vasopressoren                             
                      (Vasopressin ausgeschlossen                        
                      ) erfordert und/oder trotz                         
                      Sauerstoffgabe mit                                 
                      positivem Druck sich                               
                      verschlechternde Hypoxie                           
                      oder Atemnot.                                      

a CRS basierend auf dem Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.
b Empfehlungen zur Wiederaufnahme von IMDYLLTRA nach verspäteter Dosisgabe siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 3.
c Steroide gemäss Behandlungsstandard ausschleichen.
Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Patienten auf Anzeichen und Symptome von Neurotoxizitäten überwachen. Andere Ursachen für neurologische Symptome ausschliessen. Intensivmedizinische Versorgung für schwere oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten. Bei Verdacht eines ICANS ist eine Behandlung gemäss den Empfehlungen in Tabelle 5 einzuleiten.
Tabelle 5. Grading-Richtlinien, Dosisanpassung und Behandlung des Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndromsa

     ICANS-Grada           Massgebliche Symptome       IMDYLLTRA Dosisanpass  Behandlung
                                                  ungen                  
Grad 1                ICE-Score 7–9b ohne         -IMDYLLTRA bis zum     -Unterstützende Behandlung.
                      Bewusstseinstrübung.        Abklingen des ICANS    
                                                  unterbrechen, dann     
                                                  IMDYLLTRA mit der      
                                                  nächsten geplanten     
                                                  Dosis wiederaufnehmen  
                                                  c.                     
Grad 2                ICE-Score 3–6b und/oder     -IMDYLLTRA bis zum     -Unterstützende Behandlung.
                      leichte Somnolenz, durch    Abklingen des ICANS     -Dexamethasond (oder
                      Ansprache erweckbar.        unterbrechen, dann     Äquivalent) 8 mg bis 10 mg
                                                  IMDYLLTRA mit der      p.o. oder i.v. Alle 12
                                                  nächsten geplanten     Stunden wiederholen oder
                                                  Dosis wiederaufnehmen  bei Verschlechterung der
                                                  c.                     Symptome Gabe von 1 mg/kg
                                                                         Methylprednisolon (oder
                                                                         Äquivalent) i.v. alle 12
                                                                         Stunden. -Auf neurologische
                                                                          Symptome überwachen und
                                                                         die Konsultation eines
                                                                         Neurologen und anderer
                                                                         Spezialisten für weitere
                                                                         Untersuchungen und
                                                                         Behandlungen erwägen.
                                                                         -Nach der nächsten
                                                                         IMDYLLTRA-Dosis Patienten
                                                                         nach Ermessen des Arztes
                                                                         überwachenc.
Grad 3                ICE-Score 0–2b und/oder     -IMDYLLTRA bis zum     -Intensivmedizinische
                      Bewusstseinstrübung, nur    Abklingen des ICANS    Überwachung empfehlen,
                      durch taktilen Reiz         unterbrechen, dann     z.B. Intensivversorgung.
                      erweckbar und/oder jeder    IMDYLLTRA mit der      -Zum Schutz der Luftwege
                      klinische Krampfanfall,     nächsten geplanten     maschinelle Beatmung
                      fokal oder generalisiert,   Dosis wiederaufnehmen  erwägen. Gabe von
                      mit raschem Abklingen       c. -Tritt innerhalb    Dexamethasond (oder
                      oder   nicht konvulsive     von 7 Tagen keine      Äquivalent) 10 mg i.v.
                      Krampfanfälle im EEG, die   Verbesserung auf       alle 6 Stunden oder von
                      nach Intervention wieder    Grad ≤1 ein, IMDYLLTR  Methylprednisolond (oder
                      abklingen und/oder          A dauerhaft absetzen.  Äquivalent) 1 mg/kg i.v.
                      fokales/lokales Ödem in      -Bei wiederholt       alle 12 Stunden. -Alle 2–3
                      der Hirnbildgebung.         auftretenden Grad      Tage erneute Hirnbildgebung
                                                  3-Ereignissen           (CT oder MRI) erwägen,
                                                  dauerhaft absetzen.    wenn der Patient eine
                                                                         anhaltende Neurotoxizität
                                                                         von Grad ≥3 aufweist.
                                                                         -Nach der nächsten
                                                                         IMDYLLTRA-Dosis Patienten
                                                                         nach Ermessen des Arztes
                                                                         überwachenc.
Grad 4                ICE-Score 0b (Patient ist   -IMDYLLTRA dauerhaft   -Intensivmedizinische
                      nicht erweckbar und nicht   absetzen.              Versorgung. -Zum Schutz
                      imstande, die ICE-Bewertun                         der Luftwege maschinelle
                      g durchzuführen) und/oder                          Beatmung erwägen.
                      Stupor oder Koma und/oder                          -Hochdosierte Kortikosteroi
                      lebensbedrohlicher,                                de, z.B. Methylprednisolond
                      länger anhaltender                                  1000 mg/Tag i.v. in
                      Krampfanfall (> 5                                  geteilten Dosen für 3
                      Minuten) oder repetitive                           Tage. -Alle 2–3 Tage
                      klinische bzw. im EEG                              erneute Hirnbildgebung (CT
                      erkennbare Krampfanfälle                           oder MRI) erwägen, wenn
                      ohne zwischenzeitliche                             der Patient eine anhaltende
                      Rückkehr zur Baseline                               Neurotoxizität von Grad
                      und/oder diffuses                                  ≥3 aufweist. -Konvulsiven
                      zerebrales Ödem in der                             Status epilepticus gemäss
                      Neurobildgebung,                                   Richtlinien der Einrichtung
                      Dezerebrations- oder                                behandeln.
                      Dekortikationsstarre oder                          
                      Papillenödem, Abduzenspare                         
                      se oder Cushing-Triade.                            

a ICANS basierend auf dem Grading-System der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.
b Wenn der Patient erweckbar und imstande ist, die Immuneffektorzellenassoziierte Enzephalopathie (ICE)-Bewertung durchzuführen, ist Folgendes zu bewerten: Orientieren (Orientierung bzgl. Jahr, Monat, Stadt, Spital = 4 Punkte); Benennen (3 Objekte benennen, z.B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. "Zeigen Sie mir 2 Finger" oder "Schliessen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus" = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt) und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.
c Empfehlungen zur Wiederaufnahme von IMDYLLTRA nach verspäteter Dosisgabe siehe Tabelle 3 (Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
d Steroide gemäss Behandlungsstandard ausschleichen.
Tabelle 6. Empfohlene Behandlungsunterbrechungen von IMDYLLTRA für die Behandlung von Neutropenie und anderen Nebenwirkungena,b

     Nebenwirkungen        Schweregradb                               Dosisanpassunga
Neutropenie (siehe    Grad 1 und 2                               Keine Behandlungsunterbrechung
Rubrik "Warnhinweise                                             erforderlich.
 und Vorsichtsmassna                                             
hmen" )                                                          
Grad 3                -Behandlung mit IMDYLLTRA für mindestens
                      3 Tage und bis zur Besserung des
                      Ereignisses auf Grad ≤2 unterbrechen,
                      dann IMDYLLTRA wieder beginnen.
                      Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimu
                      lierendem Faktor (G-CSF) erwägen.
Grad 4                -Behandlung mit IMDYLLTRA für mindestens
                      3 Tage und bis zur Besserung des
                      Ereignisses auf Grad ≤2 unterbrechen,
                      dann IMDYLLTRA wieder beginnen. -Dauert
                      das Ereignis > 7 Tage an oder tritt
                      erneut ein Grad-4-Ereignis auf,
                      IMDYLLTRA dauerhaft absetzen. Behandlung
                      mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem
                      Faktor (G-CSF) erwägen.
Andere Nebenwirkunge  Grad 3 oder 4                              Behandlung mit IMDYLLTRA bis zum
n (siehe Rubrik                                                  Abklingen auf Grad ≤1 oder
"Unerwünschte                                                    Baseline unterbrechen.   Wenn die
Wirkungen" )                                                     Nebenwirkung nicht innerhalb von
                                                                 28 Tagen abklingt, dauerhaftes
                                                                 Absetzen erwägen.   -Bei
                                                                 Grad-4-Ereignissen dauerhaftes
                                                                 Absetzen erwägen.

a Empfehlungen zur Wiederaufnahme von IMDYLLTRA nach verspäteter Dosisgabe siehe Tabelle 3 (Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
b Schweregrad basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.
Art der Anwendung
-Die Infusionsleitung für die Prämedikation kann für IMDYLLTRA verwendet werden. Zwischen der Verabreichung der Begleitmedikation und IMDYLLTRA sollte die Infusionsleitung gespült werden.
-Der gesamte Inhalt von IMDYLLTRA wird als intravenöse Infusion über 1 Stunde mittels einer Infusionspumpe mit einer konstanten Durchflussrate verabreicht. Die Pumpe sollte programmierbar, verriegelbar, elastomerfrei und mit einem Alarm ausgestattet sein (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" ). Nach Abschluss der IMDYLLTRA-Infusion sollte die Infusionsleitung 3–5 Minuten lang mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.
Tabelle 7. Informationen zur Verabreichung von IMDYLLTRA

  Infusionsdauer für 250 ml zubereitete i.v.-Lösung  Infusionsrate (ml/Stunde)
1 Stunde                                           250 ml/Stunde

-Der intravenöse Schlauch wird mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung ODER mit der fertig zubereiteten IMDYLLTRA-Lösung befüllt.
-Angaben zur Infusionsrate je nach Infusionsdauer sind in Tabelle 7 zu finden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf den populationspharmakokinetischen Ergebnissen ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Basierend auf den populationspharmakokinetischen Ergebnissen ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMDYLLTRA bei Kindern und Jugendlichen im Alter < 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Ältere Patienten
Von den 473 Patienten mit SCLC, die 10 mg IMDYLLTRA als Monotherapie erhielten, waren 50,7 % 65 Jahre alt oder älter und 11 % waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden in klinischen Studien keine Unterschiede bezüglich Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von IMDYLLTRA zwischen geriatrischen Patienten (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten beobachtet. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.