ZusammensetzungWirkstoffe
Selinexor.
Hilfsstoffe
Jede Filmtablette enthält im Tablettenkern mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), Povidon K30 (E1201), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b), und Natriumdodecylsulfat (E514i) und im Filmüberzug Talkum (E553b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Glycerylmonostearat (E471), Polysorbat 80 (E433), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Indigotin (E132), Brillantblau-FCF (E133).
Jede Filmtablette enthält bis zu 1,028 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitJede Filmtablette enthält 20 mg Selinexor.
Blaue, runde, bikonvexe Filmtabletten (4 mm dick und mit einem Durchmesser von 7 mm) mit Prägung "K20" auf einer Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNEXPOVIO ist indiziert in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die zuvor mindestens vier Therapielinien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Erkrankung aufgetreten ist.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung muss unter der Aufsicht einer Ärztin / eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, die/der in der Behandlung des Multiplen Myeloms erfahren ist.
Die empfohlenen Anfangsdosen von Selinexor und Dexamethason sind wie folgt:
-Selinexor 80 mg oral eingenommen an den Tagen 1 und 3 jeder Woche.
-Dexamethason 20 mg oral eingenommen an den Tagen 1 und 3 jeder Woche zusammen mit Selinexor.
Die Behandlung mit Selinexor in Kombination mit Dexamethason sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Informationen über die Dosierung von Arzneimitteln, die in Kombination mit NEXPOVIO verabreicht werden, finden Sie in der Fachinformation der jeweiligen Arzneimittel.
Verzögerte oder ausgelassene Dosen
Wenn eine Selinexor-Dosis vergessen oder verzögert wird oder ein Patient nach einer Selinexor-Dosis erbricht, sollte der Patient die Dosis nicht wiederholen. Der Patient sollte die nächste Dosis am nächsten regulär geplanten Tag einnehmen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Empfohlene Dosisänderungen von NEXPOVIO bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt.
Weitere Informationen über die Dosisänderung von Arzneimitteln, die in Kombination mit NEXPOVIO verabreicht werden, finden Sie in der Fachinformation der jeweiligen Arzneimittel.
Tabelle 1: Vorgegebene Dosisänderungsschritte bei Nebenwirkungen
Selinexor in Kombination mit Dexamethason (Sd)
Empfohlene Anfangsdosis 80 mg an den Tagen 1 und 3 jeder Woche (160 mg gesamt pro Woche)
Erste Reduktion 100 mg einmal wöchentlich
Zweite Reduktion 80 mg einmal wöchentlich
Dritte Reduktion 60 mg einmal wöchentlich
Absetzen*
* Wenn die Symptome nicht abklingen, ist die Behandlung abzusetzen.
Tabelle 2: Dosisänderungsrichtlinien bei Nebenwirkungen
Nebenwirkunga Auftreten Aktion
Hämatologische Nebenwirkungen
Thrombozytopenie
Thrombozytenzahl 25'000 bis Jedes -Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
weniger als 75'000/μl reduzieren.
Thrombozytenzahl 25'000 bis Jedes -Selinexor unterbrechen. -Selinexor mit der
weniger als 75'000/μl mit nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle
gleichzeitiger Blutung 1) wiederaufnehmen, nachdem die Blutung
abgeklungen ist.
Thrombozytenzahl weniger als Jedes -Selinexor unterbrechen. -Überwachen, bis
25'000/μl die Thrombozytenzahl wieder auf mindestens
50'000/μl zurückkehrt. -Selinexor mit der
nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle
1) wiederaufnehmen.
Neutropenie
Absolute Neutrophilenzahl von Jedes -Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
0,5 bis 1,0 x 109/l ohne Fieber reduzieren.
Absolute Neutrophilenzahl Jedes -Selinexor unterbrechen. -Überwachen, bis
weniger als 0,5 x 109/l ODER die Neutrophilenzahl wieder auf 1,0 x 109/l
Febrile Neutropenie oder höher steigt. -Selinexor mit der
nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle
1) wiederaufnehmen.
Anaemie
Hämoglobin weniger als 8,0 g/dl Jedes -Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
reduzieren. -Vollbluttransfusionen und/oder
andere Behandlungen nach klinischen
Leitlinien verabreichen.
Lebensbedrohliche Folgen Jedes -Selinexor unterbrechen. -Hämoglobin
(dringende Intervention überwachen, bis der Hämoglobinwert wieder
angezeigt) auf 8 g/dl oder höher steigt. -Selinexor mit
der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe
Tabelle 1) wiederaufnehmen. -Vollbluttransfus
ionen und/oder andere Behandlungen nach
klinischen Leitlinien verabreichen.
Nicht hämatologische
Nebenwirkungen
Hyponatriämie
Natriumspiegel 130 mmol/l oder Jedes -Selinexor unterbrechen und angemessene
weniger unterstützende Therapiemassnahmen einleiten.
-Überwachen, bis der Natriumgehalt wieder
auf 130 mmol/l oder höher steigt. -Selinexor
mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe
Tabelle 1) wiederaufnehmen.
Ermüdung
Grad 2 über mehr als 7 Tage Jedes -Selinexor unterbrechen. -Überwachen, bis
ODER Grad 3 Ermüdung auf Grad 1 oder Ausgangszustand
abgeklungen ist. -Selinexor mit der
nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle
1) wiederaufnehmen.
Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit Grad 1 oder 2 Jedes -Selinexor beibehalten und weitere
(Rückgang der oralen Aufnahme Antiemetika hinzunehmen.
ohne signifikanten Gewichtsverl
ust, Dehydratation oder
Mangelernährung) ODER
Erbrechen Grad 1 oder 2 (5
oder weniger Episoden pro Tag)
Übelkeit Grad 3 (unzureichende Jedes -Selinexor unterbrechen. -Überwachen, bis
orale Kalorien- oder Übelkeit oder Erbrechen auf Grad 2 oder
Flüssigkeitsaufnahme) ODER niedriger bzw. den Ausgangswert abgeklungen
Erbrechen Grad 3 oder höher (6 ist. -Hinzunahme weiterer Antiemetika.
oder mehr Episoden pro Tag) -Selinexor mit der nächstniedrigeren
Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
Diarrhoe
Grad 2 (4 bis 6 zusätzliche 1. -Selinexor beibehalten und unterstützende
Stühle pro Tag im Vergleich Therapiemassnahmen einleiten.
zum Ausgangswert)
2. und folgendes -Selinexor um 1
Dosisstufe (siehe
Tabelle 1) reduziere
n. -Unterstützende
Therapiemassnahmen
einleiten.
Grad 3 oder höher (7 oder mehr Jedes -Selinexor unterbrechen und unterstützende
zusätzliche Stühle pro Tag im Therapiemassnahmen einleiten. -Überwachen,
Vergleich zum Ausgangswert; bis Diarrhoe auf Grad 2 oder niedriger
Krankenhausaufenthalt abgeklungen ist. -Selinexor mit der
angezeigt) nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle
1) wiederaufnehmen.
Gewichtsverlust und Anorexie
Gewichtsverlust von 10 % bis Jedes -Selinexor unterbrechen und unterstützende
weniger als 20 % ODER Anorexie Therapiemassnahmen einleiten. -Überwachen,
in Verbindung mit signifikante bis das Gewicht auf über 90 % des
m Gewichtsverlust oder Ausgangsgewichts zurückkehrt. -Selinexor mit
Mangelernährung der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe
Tabelle 1) wiederaufnehmen.
Nebenwirkungen am Auge
Grad 2, ausser Katarakt Jedes -Augenärztliche Untersuchung durchführen.
-Selinexor unterbrechen und unterstützende
Therapiemassnahmen einleiten. -Überwachen
bis zum Rückgang auf Grad 1 oder
Ausgangswert. -Selinexor mit der
nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
wiederaufnehmen.
Grad ≥3, ausser Katarakt Jedes -Selinexor dauerhaft absetzen.
-Augenärztliche Untersuchung durchführen.
Andere nicht-hämatologische
Nebenwirkungen
Grad 3 oder 4 (lebensbedrohlich Jedes -Selinexor unterbrechen. -Überwachen bis zum
) Rückgang auf Grad 2 oder niedriger.
-Selinexor mit der nächstniedrigeren
Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
a National Cancer Institute, Allgemeine Terminologie Kriterien für unerwünschte Ereignisse (NCI CTCAE) Version 4.03.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Von Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Dosisempfehlung auszusprechen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Hämodialyse liegen keine Daten vor, sodass eine Dosisempfehlung nicht ausgesprochen werden kann.
Ältere Patienten
Für Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
NEXPOVIO ist in der Pädiatrie nicht indiziert.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Verabreichungsschema
NEXPOVIO in Kombination mit Dexamethason (Sd) ist an den Tagen 1 und 3 jeder Woche ungefähr zur gleichen Uhrzeit einzunehmen.
Art der Anwendung
NEXPOVIO ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tablette ist ganz mit Wasser zu schlucken. Sie darf nicht zerdrückt, zerkaut, zerbrochen oder geteilt werden, um das Risiko einer Hautreizung durch den Wirkstoff zu vermeiden. Sie kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei Arzneimitteln, die in Kombination mit Selinexor verabreicht werden, muss vor Beginn der Behandlung die Fachinformation dieser Arzneimittel konsultiert werden, einschliesslich der Besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung und der empfohlenen begleitenden Behandlungen.
Empfohlene begleitende Behandlungen
Die Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung eine angemessene Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit Dehydratationsrisiko ist eine intravenöse Hydratation in Betracht zu ziehen.
Vor und während der Behandlung mit NEXPOVIO ist eine prophylaktische Begleitbehandlung mit einem 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Antiemetika vorzusehen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Hämatologie
Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation ein grosses Blutbild anzufertigen. Die Überwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen.
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie; Thrombozytenzahl vermindert), die schwerwiegend sein können (Grad 3/4), wurden häufig bei Patienten unter Selinexor berichtet. Eine Thrombozytopenie des Grades 3/4 kann mitunter zu klinisch signifikanten Blutungsereignissen und in seltenen Fällen zu einer tödlich verlaufenden Blutung führen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Thrombozytopenie kann mit Dosisunterbrechungen, Dosisänderungen, Thrombozytentransfusionen und/oder anderen klinisch indizierten Behandlungen behandelt werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht und umgehend untersucht werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Anämie
Anämie, einschliesslichschwerwiegende Anämie (Grad 3/4) wurden bei Patienten unter Selinexor berichtet siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Hinweise zur Dosisanpassung sind Tabelle 1 und Tabelle 2 in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" zu entnehmen.
Neutropenie
Neutropenie einschliesslich schwerer Neutropenie (Grad 3/4) wurde unter Selinexor berichtet. In einigen Fällen traten bei Patienten mit Neutropenie vom Grad 3/4 gleichzeitig Infektionen auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten mit Neutropenie sollten auf Anzeichen einer Infektion überwacht und umgehend untersucht werden. Neutropenie kann mit Dosisunterbrechungen, -änderungen und koloniestimulierenden Faktoren gemäss den medizinischen Richtlinien behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Lungenentzündung und Infektionen der oberen Atemwege
Schwerwiegende Fälle von Infektionen der oberen Atemwege und Lungenentzündungen, einschliesslich tödlicher Infektionen, wurden unter Selinexor berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Bei Anzeichen einer systemischen Infektion kann eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Selinexor erforderlich sein.
Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, die mitunter schwerwiegend (Grad 3/4) sein können und die Anwendung von Antiemetika oder Antidiarrhoika erfordern (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Vor und während der Behandlung mit Selinexor ist eine Prophylaxe mit 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Antiemetika vorzusehen. Um eine Dehydratation bei gefährdeten Patienten zu verhindern, sollten Flüssigkeiten mit Elektrolyten verabreicht werden.
Übelkeit/Erbrechen kann je nach klinischer Indikation mit Dosisunterbrechung, -änderung und/oder Behandlung mit anderen Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe kann mit Dosisunterbrechung, - änderung und/oder Verabreichung von Antidiarrhoika behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Gewichtsverlust und Anorexie
Selinexor kann Gewichtsverlust und Anorexie verursachen. Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation das Körpergewicht, der Ernährungszustand und das Nahrungsvolumen zu überprüfen. Die Überwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen. Patienten, bei denen verminderter Appetit oder vermindertes Gewicht neu auftreten oder sich verschlimmern, benötigen möglicherweise Dosisänderungen, Appetitanreger und Ernährungsberatung. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Verwirrtheitszustand und Schwindelgefühl
Selinexor kann Verwirrtheitszustände und Schwindelgefühl verursachen. Die Patienten sind anzuweisen, Situationen zu vermeiden, in denen Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände ein Problem darstellen können, und andere Arzneimittel, die Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände verursachen können, nicht ohne angemessenen ärztlichen Rat einzunehmen. Den Patienten ist davon abzuraten, ein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen, solange die Symptome nicht abgeklungen sind (siehe Rubrik "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
Hyponatriämie
Selinexor kann eine Hyponatriämie verursachen. Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation der Natriumspiegel zu überprüfen. Die Überwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen. Der Natriumspiegel ist bei gleichzeitiger Hyperglykämie (Glukose im Serum >150 mg/dl) und hohen Paraproteinspiegeln im Serum zu korrigieren. Hyponatriämie ist nach medizinischen Richtlinien (intravenöse Natriumchloridlösung und/oder Salztabletten) zu behandeln, einschliesslich einer Überprüfung der Ernährung. Bei den Patienten ist möglicherweise eine Unterbrechung und/oder Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Katarakt
Selinexor kann das Neuauftreten oder die Verschlimmerung eines Katarakts verursachen. In den klinischen Studien sind Fälle von Katarakt vom Grad 3 oder 4 aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine augenärztliche Untersuchung kann je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Der Katarakt ist nach medizinischen Richtlinien zu behandeln, einschliesslich eines operativen Eingriffs, wenn dies gerechtfertigt ist.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten, die eine Therapie mit Selinexor erhielten, wurde von Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko sollten genau überwacht werden. TLS ist in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien umgehend zu behandeln.
Akutes Kleinhirnsyndrom
Über ein akutes Kleinhirnsyndrom (ACS) wurde bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht berichtet, jedoch wurden 3 reversible Fälle von ACS bei Patienten mit Kleinhirnanomalien und anderen Krebsarten (Bauchspeicheldrüsenkrebs und akute myeloische Leukämie) unter Therapie mit Selinexor berichtet.
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selinexor und für mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten.
Frauen im gebärfähigen Alter und männlichen zeugungsfähigen Patienten ist zu raten, während der Behandlung mit Selinexor und mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis wirksame empfängnisverhütende Massnahmen zu ergreifen oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Rubrik "Schwangerschaft/Stillzeit, Fertilität" ).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 20-mg-Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Selinexor
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren könnte zu einer geringeren Exposition gegenüber Selinexor führen. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Selinexor bei gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitos, Clarithromycin (500 mg zweimal täglich über 7 Tage oral eingenommen), beobachtet.
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Selinexor bei der gleichzeitigen Verabreichung mit einer Tagesdosis von bis zu 1'000 mg Paracetamol beobachtet.
In-vitro-Studien
CYP-Enzyme: Selinexor bewirkt keine Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Selinexor ist kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2B6.
Andere Enzymsysteme als CYP: Selinexor ist ein Substrat von UGT- und GST-Enzymen.
Transportersysteme: Selinexor inhibiert OATP1B3, aber keine anderen SLC-Transporter (Solute Carrier). Selinexor ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 oder MATE2-K.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selinexor und für mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. Vor Beginn der Behandlung mit Selinexor wird für Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Frauen im gebärfähigen Alter und männlichen zeugungsfähigen Patienten ist zu raten, während der Behandlung mit Selinexor und mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis wirksame empfängnisverhütende Massnahmen zu ergreifen oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Selinexor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Selinexor fötale Schäden verursachen kann (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von Selinexor während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Wenn die Patientin während der Einnahme von Selinexor schwanger wird, sollte Selinexor sofort abgesetzt werden, und die Patientin sollte über die mögliche Gefährdung des Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist unbekannt, ob Selinexor oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Selinexor und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Befunde legen nahe, dass Selinexor die Fruchtbarkeit von Frauen und Männern beeinträchtigen kann (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenNEXPOVIO hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Selinexor kann grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Selinexor kann Ermüdung, Verwirrtheitszustände und Schwindelgefühl verursachen. Die Patienten sind anzuweisen, Situationen zu vermeiden, in denen Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände ein Problem darstellen können, und andere Arzneimittel, die Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände verursachen können, nicht ohne angemessenen ärztlichen Rat einzunehmen. Den Patienten ist davon abzuraten, ein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen, wenn bei Ihnen solche Symptome auftreten.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 409 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, darunter 214 Patienten in der STORM-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Dexamethason untersucht wurde) und 195 Patienten in der BOSTON-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (SVd) untersucht wurde).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 %) waren Thrombozytopenie (63%), Übelkeit (60%), verminderter Appetit (44 %), Anämie (34 %), Gewichtsabnahme (33 %), Erbrechen (29 %) und Durchfall (27%) und.
Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Thrombozytopenie (48%), Anämie (20%), Müdigkeit (15%), Neutropenie (14%) und Hyponatriämie (12 %)
Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 2883 Patienten in klinischen Studien in Kombination mit anderen Behandlungen sowohl für hämatologische Malignome als auch für solide Tumore untersucht, und es wurde ein konsistentes Sicherheitsprofil beobachtet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
"sehr häufig" (≥1/10)
"häufig" (≥1/100, <1/10),
"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
"selten" (≥1/10'000, <1/1'000)
"sehr selten" (<1/10'000)
"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Selinexor in Patienten mit einem multiplen Myelom berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Selinexor behandelten Patienten
Systemorganklasse / Alle UAW / Häufigkeit
bevorzugte Bezeichnu
ng
Infektionen und Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion der unteren
parasitäre Erkrankun Atemwege, Lungenentzündung, Sepsis Gelegentlich: Nasopharyngitis,
gen Bakteriämie, Zellulitis, Pilzinfektion, Gastroenteritis, orale Candidiasis,
Sinusitis, Harnwegsinfektion
Erkrankungen des Sehr häufig: Thrombozytopenie (63%), Anämie (34%), Neutropenie (23%),
Blutes und des Leukopenie (16%) Häufig: Lymphopenie
Lymphsystems
Endokrine Störungen Gelegentlich: Hypothyreose
Störung des Stoffwec Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (33%), Verminderter Appetit (44%),
hsels und der Hyponatriämie (20%) Häufig: Dehydratation, Abnormaler Kaliumspiegel,
Ernährung Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperkreatininämie,
Hypokalzämie, Hyperamylasämie Gelegentlich: Hyperlipasämie, Hyperurikämie,
Hypoalbuminämie, Tumorlysesyndrom
Psychiatrische Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Agitation
Erkrankungen Gelegentlich: Reizbarkeit, Halluzination, Manie, Gemütszustand verändert,
Persönlichkeitsveränderung
Erkrankungen des Häufig: Dysgeusie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, kognitive Störung,
Nervensystems Synkope, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Ageusie Gelegentlich: Amnesie,
Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Parästhesia, Somnolenz,
Gleichgewichtsstörung, Polyneuropathie
Augenerkrankungen Häufig: Katarakt, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung Gelegentlich:
Trockene Augen, Photophobie, Glaukom
Erkrankungen des Gelegentlich: Vertigo
Ohrs und des Labyrin
ths
Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie
Gefässerkrankungen Häufig: Hypotonie Gelegentlich: Hypertonie
Erkrankungen der Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Schluckauf Gelegentlich:
Atemwege, des Nasenverstopfung, Pleuraerguss, Pneumonitis
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Sehr häufig: Übelkeit (60%), Erbrechen (29%), Diarrhöe (27%) Häufig:
Gastrointestinaltrak Obstipation, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Anale Inkontinenz,
ts Flatulenz Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauch
aufgetrieben, Aufstossen, Hypersalivation
Erkrankungen der Häufig: Alopezie, nächtliche Schweissausbrüche Gelegentlich: Hyperhidrosis,
Haut und des Unterha Pruritus, Ausschlag, Hautfissuren
utzellgewebes
Erkrankungen des Häufig: Muskelspasmen, Muskeläre Schwäche, Knochenschmerzen
Muskel-Skelett-Syste
ms und des Bindegewe
bes
Erkrankungen der Häufig: Akute Nierenschädigung Gelegentlich: Harninkontinenz
Nieren und Harnwege
Allgemeine Störungen Sehr häufig: Müdigkeit (48%), Asthenie (15%) Häufig: Fieber, Unwohlsein,
und Beschwerden am Schüttelfrost, Gangstörung Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung, Ödem
Verabreichungsort peripher
Untersuchungen Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht,
alkalische Phosphatase im Blut erhöht Gelegentlich: C-reaktives Protein
erhöht, Hämatokrit erniedrigt
Verletzung, Vergiftu Gelegentlich: Kontusion, Sturz, Subdurales Hämatom
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
Infektion war die häufigste nicht-hämatologische Toxizität.
In der BOSTON-Studie wurden bei 70 % der Patienten, die SVd erhielten, Infektionen gemeldet und 28 % der Patienten hatten Infektionen vom Grad 3 oder 4. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 28 % der Patienten gemeldet, tödliche Infektionen traten bei 4 % der behandelten Patienten auf. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (21 % bzw. 15 % der Patienten). Die Infektion führte bei 1 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 48 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 10 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie wurde bei 53 % der Patienten, die Sd erhielten, Infektionen gemeldet. Davon waren 22 % vom Grad 3 oder 4. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (bei 15 % bzw. 13 % der Patienten), wobei 25 % der gemeldeten Infektionen schwerwiegend waren und bei 3 % der behandelten Patienten tödlich verliefen. Die Infektion führte bei 7 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 19 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Thrombozytopenie
In der BOSTON-Studie trat bei 62 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Thrombozytopenie auf und 41 % der Patienten hatten Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Von den 41 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Bei 2 % der Patienten mit Thrombozytopenie traten tödlich verlaufende Blutungen auf. Die Thrombozytopenie führte bei 2 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 35 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 33 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie trat bei 75 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Thrombozytopenie auf, und 65 % dieser UAW waren vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 5 % der Patienten schwerwiegend. Von den 65 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Die Thrombozytopenie führte bei 3 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 22 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 32 % zu einer Dosisreduktion.
Thrombozytopenie kann mit Dosisänderungen (siehe "Dosierung/Anwendung" ), unterstützenden Therapiemassnahmen und Thrombozytentransfusionen behandelt werden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Blutungen zu überwachen und umgehend zu untersuchen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Neutropenie
In der BOSTON-Studie trat bei 16 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Neutropenie auf und 10 % der Patienten hatten Neutropenien vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 9 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 5 % wurde die Dosis reduziert.
Febrile Neutropenie, die als schwerwiegend eingestuft wurde, trat bei einem Patienten auf (<1 %), der SVd erhielt; diese war vom Grad 4. Die febrile Neutropenie führte zur Behandlungsunterbrechung und Dosisreduktion; die febrile Neutropenie führte nicht zum Absetzen der Behandlung. Von den 19 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 3 (16 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Gleichzeitige Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis und Ohreninfektion (je 1 Patient).
In der STORM-Studie trat bei 36 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Neutropenie auf, davon waren 25 % vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 2 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 6 % wurde die Dosis reduziert.
Febrile Neutropenie trat bei 3 % der Patienten auf; alle waren Grad 3 oder 4. Febrile Neutropenie wurde bei 2 % der Patienten als schwerwiegend eingestuft und führte bei weniger als 1 % der Patienten (jeweils) zum Absetzen der Behandlung, zur Behandlungsunterbrechung oder zur Dosisreduktion. Von den 53 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 6 (11 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Zu den am häufigsten gemeldeten gleichzeitigen Infektionen vom Grad 3 oder höher gehörten Harnwegsinfektion (3 Patienten) und Sepsis (2 Patienten).
Anämie
In der BOSTON-Studie trat bei 37 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Anämie auf und 16 % der Patienten hatten Anämie vom Grad 3; kein Patient hatte Anämie vom Grad 4 oder 5. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 6 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
In der STROM-Studie trat bei Patienten, die Sd erhielten, eine Anämie bei 61 % der Patienten auf, davon waren 44 % vom Grad 3 oder 4. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei <1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 4 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Eine Anämie kann mit Dosisänderungen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) und mit Vollbluttransfusionen und/oder der Verabreichung von Erythropoietin gemäss den medizinischen Richtlinien behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung sind in Tabelle 2 unter "Dosierung/Anwendung" zu finden.
Gastrointestinale Toxizität
In der BOSTON-Studie trat bei 50 % der Patienten, die SVd erhielten, Übelkeit auf und 8 % der Patienten hatten Übelkeit vom Grad 3 oder 4. Die Übelkeit war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Übelkeit um 10 Tage. Die Übelkeit führte bei 3 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 7 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 7 % zu einer Dosisreduktion.
Erbrechen trat bei 21 % der Patienten auf, die SVd erhielten, Erbrechen vom Grad 3 bei 4 % der Patienten. Bei keinem Patienten trat Erbrechen vom Grad 4 auf. Das Erbrechen war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Das Erbrechen führte bei 2 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 3 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
Diarrhoe trat bei 33 % der Patienten auf, die SVd erhielten, und 7 % der Patienten hatten Diarrhoe vom Grad 3 oder 4. Die Diarrhoe war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Die Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie trat bei 79 % der Patienten, die Sd erhielten, Übelkeit/Erbrechen auf, 10 % dieser Fälle waren vom Grad 3 oder 4 und bei 3 % der Patienten waren sie schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Übelkeit oder des Erbrechens um 3 Tage.
Übelkeit/Erbrechen führte bei 5 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zur Behandlungsunterbrechung und bei 5 % zu einer Dosisreduktion.
Diarrhoe trat bei 47 % der Patienten auf, die Sd erhielten; davon waren 7 % vom Grad 3 oder 4 und die Diarrhoe war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 2 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Hyponatriämie
In der BOSTON-Studie trat bei 8 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Hyponatriämie auf und 5 % der Patienten hatten Hyponatriämie vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei <1 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei <1 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
In der STORM-Studie trat bei 40 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Hyponatriämie auf, von diesen waren 24 % vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei 6 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
Katarakt
In der BOSTON-Studie betrug bei Patienten, die SVd erhielten, die Inzidenz neu auftretender oder sich verschlimmernder Katarakte, die einen klinischen Eingriff erforderten, 24 %. Die mediane Zeit bis zum neuen Auftreten eines Katarakts betrug 233 Tage. Die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung des Katarakts bei Patienten, die zu Beginn der Selinexor-Therapie einen Katarakt aufwiesen, betrug 261 Tage (SVd). Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Katarakt, bei 4 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 3 % wurde die Dosis reduziert. Katarakt vom Grad 3 oder 4 wurde bei 11,3 % der Patienten im SVd-Arm und 2 % der Patienten im Vd-Arm der BOSTON-Studie beobachtet und schwerwiegende Fälle von Katarakt bei 9 Patienten im SVd-Arm. Der Katarakt ist nach medizinischen Richtlinien zu behandeln, einschliesslich eines operativen Eingriffs, wenn dies gerechtfertigt ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ).
Tumorlysesyndrom
Bei einem (<1 %) Patienten (der Selinexor erhielten) trat ein Tumorlysesyndrom (TLS) auf, das als Grad 3 und schwerwiegend eingestuft wurde. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko sollten genau überwacht werden. TLS ist in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien umgehend zu behandeln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung mehrerer Dosen von Selinexor bis zu 175 mg zweimal wöchentlich auf das QTc- Intervall wurde bei Patienten mit stark vorbehandelten hämatologischen Malignomen untersucht. Selinexor hatte in therapeutischen Dosen keine grosse Wirkung (d.h. nicht mehr als 20 ms) auf das QTc-Intervall. In der BOSTON-Studie hatten 8 Patienten aus dem SVd-Arm (8 %) und 1 Patient aus dem Vd-Arm (2 %) während der Studie einen QTc-Anstieg vom Ausgangswert >60. Von diesen Patienten hatten 2 einen QTcF-Anstieg auf >500 ms im SVd-Arm. Es wurde kein Fall von Torsade de pointes oder einer anderen ventrikulären Arrhythmie gemeldet.
Spezialpopulationen
Ältere Menschen
In der BOSTON-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die SVd erhielten, waren 56 % im Alter ab 65 Jahren und 17 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 65 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (28 % vs. 13 %) und eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (57 % vs. 51 %) hatten.
In der STORM-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die Sd erhielten, waren 47 % im Alter ab 65 Jahren und 11 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 75 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (52 % vs. 25 %), eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (74 % vs. 59 %) und eine höhere Inzidenz tödlicher Nebenwirkungen (22 % vs. 8 %) hatten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIn der Regel gingen Überdosierungen mit ähnlichen Nebenwirkungen einher wie die Standarddosierung und waren im Allgemeinen innerhalb einer Woche reversibel.
Anzeichen und Symptome
Mögliche akute Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dehydratation und Verwirrtheit. Mögliche Anzeichen sind niedrige Natriumwerte, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutwerte. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls mit unterstützenden Therapiemassnahmen zu versorgen. Bislang wurden keine Todesfälle aufgrund einer Überdosis gemeldet.
Behandlung
Im Falle einer Überdosis ist der Patient auf Nebenwirkungen zu überwachen, und es sollte sofort eine geeignete symptomatische Behandlung erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenPharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,
ATC-Code:
L01XX66
Wirkungsmechanismus
Selinexor ist ein reversibler, kovalenter, selektiver Inhibitor des nukleären Exports (SINE), der spezifisch Exportin 1 (XPO1) blockiert. XPO1 ist der Hauptvermittler des Kernexports vieler Frachtproteine, darunter Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs von wachstumsfördernden (onkogenen) Proteinen. Die XPO1-Hemmung durch Seli-nexor führt zu einer deutlichen Ansammlung von TSPs im Zellkern, zum Stillstand des Zellzyklus, zur Reduzierung verschiedener Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 und zur Apoptose von Krebszellen. Die Kombination von Selinexor und Dexamethason zeigte synergistische zytotoxische Wirkungen bei Multiplem Myelom in vitro und erhöhte Anti-Tumor-Aktivität in murinen Xenotransplantat-Modellen des Multiplen Myeloms in vivo, einschliesslich solcher, die gegen Proteasom-Inhibitoren resistent sind.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit NEXPOVIO in Kombination mit Dexamethason wurde in der Studie KPC-330-012 (STORM) untersucht, einer multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase 2, an der Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) teilnahmen. Um in STORM Teil 2 eingeschlossen zu werden, mussten Patienten eine messbare Erkrankung gemäss den Kriterien der IMWG aufweisen und zuvor mindestens drei Antimyelom- Behandlungsschemata mit unter anderem einem alkylierenden Wirkstoff, Glukokortikoiden, Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und einem monoklonalen Anti-CD38- Antikörper durchlaufen haben und ihre Erkrankung musste nachweislich refraktär gegen Glukokortikoide, einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Arzneimittel und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und gegen die zuletzt angewendete Therapielinie gewesen sein. Die Patienten mussten einen ECOG Performance-Status von ≤2 sowie eine ausreichende hepatische, renale und hämatopoetische Funktion aufweisen. Systemische Leichtketten-Amyloidose, aktives Myelom des zentralen Nervensystems, periphere Neuropathie des Grades 3 oder höher oder schmerzhafte Neuropathie des Grades 2 oder höher waren Ausschlusskriterien.
Die Patienten wurden an den Tagen 1 und 3 jeder Woche mit 80 mg Selinexor in Kombination mit 20 mg Dexamethason behandelt. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, bis zum Tod oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Von den in STORM Teil 2 aufgenommenen Patienten (n = 123) hatten dreiundachtzig (83) ein RRMM, das gegenüber zwei Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib), zwei Immunmodulatoren (Lenalidomid, Pomalidomid) und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab) refraktär war. Die mediane Dauer der Behandlung mit Selinexor betrug bei diesen 83 Patienten 9 Wochen (Bereich: 1 bis 61 Wochen). Die mediane Gesamtdosis von Selinexor betrug 880 mg (Bereich 160 bis 6'220 mg) mit einer medianen Dosis von 105 mg (Bereich: 22 bis 180 mg) pro Woche.
Unter den 83 Patienten, deren Krankheit penta-refraktär war (refraktär gegenüber Bortezomib (B), Carfilzomib (C), Lenalidomid (L), Pomalidomid (P) und Daratumumab (D)), waren die meisten Patienten männlich (61 %) und das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Spanne 40-86). Die durchschnittliche Dauer seit der Diagnose betrug 7 Jahre und die Patienten hatten im Durchschnitt 8 vorherige Therapien (Spanne 4-18). Die Mehrheit der Patienten (81 %) hatte bereits eine Stammzelltransplantation hinter sich, darunter 28 % mit mehr als zwei vorherigen Transplantationen, und 2 Patienten hatten bereits eine CAR-T-Zelltherapie hinter sich. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-PS von 0 oder 1 (89 %), ein Stadium II des Revised Integrated Staging System (68 %) und galten aufgrund der zytogenetischen Marker ihres Multiplen Myeloms als Hochrisikopatienten (57 %).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss auf der Grundlage der einheitlichen IMWG-Ansprechkriterien für das multiple Myelom bewertet wurde. Das Ansprechen wurde monatlich und gemäss den IMWG-Richtlinien bewertet. Tabelle 5 gibt einen Überblick über die Wirksamkeitsergebnisse.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse: gemäss Beurteilung durch den unabhängigen Überprüfungsausschuss (STORM, erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens 4 vorherige Therapien erhalten haben und die refraktär gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einem monoklonalen Antikörper gegen CD38 sind und die mit zweimal wöchentlich 80 mg Selinexor und 20 mg Dexamethason behandelt wurden).
Wirksamkeitsendpunkt NEXPOVIO + Dexamethason n =
83
Gesamtansprechrate (ORR), n (%) (umfasst sCR + VGPR + PR)1 21 (25,3)
95-%-Konfidenzintervall 16,4; 36
sCR, MRD negativ, n (%) 1 (1,2)
CR, n (%) 0 (0)
VGPR, n (%) 4 (4,8)
PR, n (%) 16 (19,3)
Minimales Ansprechen (MR), n (%) 10 (12,0)
Stabiler Krankheitsverlauf (SD), n (%) 32 (38,6)
Progression (PD)/nicht auswertbar (NE), n (%) 20 (24,1)
Mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (Wochen) (Bereich: 1 bis 10 3,9
Wochen)
Mediane Dauer des Ansprechens (DOR) Monate (95-%-Konfidenzintervall) 3,8 (2,3; 10,8)
sCR = stringente Komplettremission, CR = Komplettremission, VGPR = sehr gute partielle Remission, PR = partielle Remission
Diese Wirksamkeitsergebnisse entsprechen einer Analyse zum Cut-Off-Datum 26. Juli 2019.
Die OS-Analyse wurde zum Cut-Off-Zeitpunkt September 2019 durchgeführt. Die ermittelte mediane Gesamtüberlebensdauer (OS) in der fünffach refraktären Population der STORM-Studie (n = 83) betrug 8 Monate. Die Anzahl der Todesfälle betrug 54.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von NEXPOVIO bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher nicht untersucht.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung von Selinexor wird die Plasma-Spitzenkonzentration Cmax innerhalb von 4 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit (800–1'000 Kalorien mit etwa 50 % des Gesamtkaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
Distribution
Selinexor ist zu 95,0 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. In einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Selinexor bei Krebspatienten 133 l.
Metabolismus
Selinexor wird über CYP3A4, mehrere UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) und Glutathion-S- Transferasen (GSTs) metabolisiert.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 80 mg Selinexor beträgt die mittlere Halbwertszeit (t½) 6 bis 8 Stunden. In einer Populations-PK-Analyse betrug die scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Selinexor bei Krebspatienten 18,6 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter (18 bis 94 Jahre), Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
Im Populations-PK-Datensatz wurden Alter und ethnische Zugehörigkeit nicht als eine signifikante Kovariate identifiziert, das Geschlecht wurde als eine signifikante Kovariate identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Die Populations-PK-Analyse lässt darauf schliessen, dass eine leichte Leberfunktionsstörung (Bilirubin>1–1,5 x ONG oder AST > ULN, aber Bilirubin ≤ ONG, n = 119) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die PK von Selinexor hatte. Ähnliche Beobachtungen wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit mässiger (Bilirubin >1,5–3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 10) und schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 3) gemacht.
Nierenfunktionsstörungen
Der Grad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatininclearance bestimmt, die gemäss der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt wurde. Ergebnisse von Populations-PK-Analysen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 283, CLcr: ≥90 ml/min), leichter (n = 309, CLcr: 60 bis 89 ml/min), mässiger (n = 185, CLcr: 30 bis 59 ml/min) oder schwerer (n = 13, CLcr: 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Kreatininclearance keinen Einfluss auf die PK von NEXPOVIO hatte. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine leichte, mässige oder schwere Nierenfunktionsstörung die Selinexor-PK verändert, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Anpassungen der Selinexor-Dosis erforderlich.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Befunde in der 13-wöchigen Wiederholungsdosis-Studie an Ratten waren Verringerungen der Körpergewichtszunahme und der Futteraufnahme sowie hämatopoetische/lymphoide Hypoplasie und Wirkungen auf männliche/weibliche Fortpflanzungsorgane. In der 13-wöchigen Studie an Affen wurden Gewichtsverlust, gastrointestinale Wirkungen und lymphatische/hämatologische Depletion als behandlungsbedingte Wirkungen beobachtet. Die gastrointestinalen Toxizitäten einschliesslich Anorexie, Verringerungen der Körpergewichtszunahme und der Futteraufnahme wurden als ZNS- vermittelt eingestuft. Für diese Toxizitäten konnte keine Sicherheitsmarge ermittelt werden.
Genotoxizität
Selinexor war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Test nicht mutagen. Selinexor war weder im zytogenetischen In-vitro-Test mit menschlichen Lymphozyten noch im In-vivo-Mikronukleus-Test bei Ratten klastogen.
Kanzerogenität
Mit Selinexor wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fruchtbarkeitsstudien an Tieren sind mit Selinexor nicht durchgeführt worden. In Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde Selinexor bis zu 13 Wochen lang an Ratten und Affen verabreicht. Bei Ratten wurden reduzierte Spermien, Spermatiden und Keimzellen in Nebenhoden und Hoden sowie reduzierte Ovarialfollikel beobachtet und bei Affen kam es zu einer Einzelzellnekrose der Hoden. Diese Wirkungen wurden bei systemischen Expositionen beobachtet, die etwa das 0,11-, 0,28- bzw. 0,53-Fache der Exposition (AUClast) beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis von 80 mg betrugen. Entwicklungseffekte wurden bei täglicher Exposition von trächtigen Ratten bei systemischen Expositionen beobachtet, die unterhalb der Exposition (AUClast) beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis von 80 mg lagen.
Andere Toxizitäten
Ein Sensibilisierungstest beim Meerschweinchen zeigte, dass Selinexor bei 25 % eine leichte Kontaktüberempfindlichkeit vom Grad II nach 24 und 48 Stunden auslöste.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer69230 (Swissmedic).
PackungenJeder Umkarton enthält vier kindergesicherte Innenkartons mit jeweils einer Blisterpackung mit 2, 3, 4, 5 oder 8 Filmtabletten, für insgesamt 8, 12, 16, 20 oder 32 Filmtabletten in jedem Umkarton.
NEXPOVIO, 20 mg 8 Filmtabletten (A)
NEXPOVIO, 20 mg 12 Filmtabletten (A)
NEXPOVIO, 20 mg 16 Filmtabletten (A)
NEXPOVIO, 20 mg 20 Filmtabletten (A)
NEXPOVIO, 20 mg 32 Filmtabletten (A)
ZulassungsinhaberinStemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug
Stand der InformationDezember 2024
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