Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung mit ARB, ERA und Reninhemmern
Die gleichzeitige Anwendung von Sparsentan mit ERA wie Bosentan, Ambrisentan, Macitentan, Sitaxentan, ARB wie Irbesartan, Losartan, Varsartan, Candesartan, Telmisartan oder Reninhemmern wie Aliskiren ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
Gleichzeitige Anwendung mit ACE- und Mineralkortikoid (Aldosteron)-Rezeptorhemmern
Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Mineralokortikoid (Aldosteron)-Rezeptorhemmern wie Spironolacton und Finerenon ist voraussichtlich mit einem erhöhten Risiko einer Hyperkaliämie verbunden.
Es liegen keine Daten zur Kombination von Sparsentan mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder Lisinopril vor. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Einnahme von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zu der Anwendung eines einfachen am RAAS ansetzenden Wirkstoffs mit häufigerem Auftreten unerwünschter Ereignisse wie Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkter Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden ist (siehe "Pharmakokinetik").
Die Anwendung von Sparsentan in Kombination mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder Lisinopril sollte mit Vorsicht erfolgen, und es sollten der Blutdruck, der Kaliumspiegel und die Nierenfunktion überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten und kaliumsparenden Diuretika
Da bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1R) antagonisieren, eine Hyperkaliämie auftreten kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen"), kann die gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika wie Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen und wird nicht empfohlen.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sparsentan
Sparsentan wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert.
Starke und mässige CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Itraconazol (starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Sparsentan um das 1,3-Fache und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf) um das 2,7-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A-Inhibitor wie Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Itraconazol, Nefazodon, Ritonavir, Grapefruit und Grapefruitsaft, wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Sparsentan in Betracht zu ziehen. Die Behandlung mit Sparsentan kann nach Absetzen des starken CYP3A-Inhibitors wiederaufgenommen werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Cyclosporin (mässiger CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Sparsentan um das 1,4-Fache und die AUC0inf um das 1,7-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor wie Conivaptan, Fluconazol und Nelfinavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor angewendet wird, sollten die Patienten auf Hypotonie, Hyperkaliämie, Ödem und/oder hinsichtlich der Nierenfunktion beobachtet werden.
CYP3A-Induktoren
Sparsentan ist ein CYP3A-Substrat. Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit einem mässigen CYP3A-Induktor (Efavirenz) führte zu einem Verhältnis von 0,38 für die AUC0-inf und 0.62 für die Cmax von Sparsentan im Vergleich zur Verabreichung von Sparsentan allein. Aufgrund der potenziellen Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit von Sparsentan wird eine gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) mit Sparsentan nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen CYP3A-Induktor (z. B. Efavirenz, Dexamethason und Phenobarbital) sollte mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen von Wirksamkeitsverlust zu überwachen. Wenn eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich ist, werden Wirkstoffe mit keinem bekannten oder nur minimalem Potenzial zur in vivo CYP3A-Induktion (z. B. Budesonid, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon) empfohlen.
Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure
Gemäss einer klinischen Interaktionsstudie mit Esomeprazol und gemäss einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse hätte die gleichzeitige Verabreichung eines Arzneimittels zur Reduzierung der Säure während der Behandlung mit Sparsentan keinen signifikanten Einfluss auf die Variabilität von Sparsentan PK. Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern, wie Antazida, Protonenpumpenhemmer und Histamin-2-Rezeptoragonisten, können gleichzeitig mit Sparsentan angewendet werden.
Auswirkungen von Sparsentan auf andere Arzneimittel
CYP-Enzyme
In vivo bewirkte Sparsentan sowohl eine Inhibition als auch eine Induktion von CYP3A4 sowie eine Induktion von CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19.
Sparsentan ist sowohl ein mässiger Inhibitor als auch ein Induktor von CYP3A4. In vivo führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 800 mg Sparsentan zusammen mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) zu einem Verhältnis von 1.6 für die AUC0-inf und 1.4 für die Cmax von Midazolam im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan zusammen mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) hatte keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Midazolam. Zu Beginn einer Behandlung mit Sparsentan zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Conivaptan, Indinavir, Simvastatin), ist Vorsicht geboten. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, insbesondere von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Cyclosporin, Fentanyl und Tacrolimus), sollten die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht werden und die Dosis dieser Substrate muss möglicherweise angepasst werden.
Sparsentan ist ein schwacher Induktor von CYP2B6. In vivo führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan zusammen mit einem CYP2B6-Substrat (Bupropion) zu einem Verhältnis von 0.67 für die AUC0-inf und 0.68 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Bupropion allein. Für Arzneimittel, die überwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Sparsentan zusammen mit CYP2B6-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Efavirenz) verabreicht wird, da es deren Plasmakonzentrationen verringern kann. Beachten Sie bezüglich Vorsichtsmassnahmen und Dosisanpassungen die Fachinformation der jeweiligen CYP2B6 Substrate.
Sparsentan ist ein schwacher Induktor von CYP2C9. In vivo führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan zusammen mit einem CYP2C9-Substrat (Tolbutamid) zu einem Verhältnis von 0.75 für die AUC0-inf und 0.92 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Tolbutamid allein. Für Arzneimittel, die überwiegend durch CYP2C9 metabolisiert werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Sparsentan zusammen mit CYP2C9-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Coumarin, Warfarin, Phenytoin) verabreicht wird, da Sparsentan deren Plasmakonzentrationen verringern kann. Beachten Sie bezüglich Vorsichtsmassnahmen und Dosisanpassungen die Fachinformation der jeweiligen CYP2C9 Substrate.
Sparsentan ist ein mässiger Induktor von CYP2C19. In vivo führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan mit einem CYP2C19-Substrat (Omeprazol) zu einem Verhältnis von 0.40 für die AUC0-inf und 0.51 für die Cmax von Omeprazol im Vergleich zur Verabreichung von Omeprazol alleine. CYP2C19-Substrate sind mit Vorsicht anzuwenden, da Sparsentan ihre Plasmakonzentrationen verringern kann, was potenziell zu subtherapeutischen Konzentrationen führt. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan, insbesondere mit Arzneimitteln mit engem therapeutischem Index (z. B. S-Mephenytoin, Diazepam), notwendig ist, beachten Sie bezüglich Vorsichtsmassnahmen und Dosisanpassungen die Fachinformation der jeweiligen CYP2C19 Substrate.
Transporter
Sparsentan ist ein schwacher Inhibitor von P-gp. In vivo führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) zu einem Verhältnis von 1.2 für die AUC0-inf und 1.6 für die Cmax von Digoxin im Vergleich zur Verabreichung von Digoxin alleine. Sparsentan kann die Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten erhöhen. Die Patienten sollten auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden, wenn Sparsentan zusammen mit Arzneimitteln mit engem therapeutischem Index (z. B. Dabigatran) angewendet wird, und die Dosis dieser Substrate muss möglicherweise angepasst werden. Beachten Sie bezüglich Vorsichtsmassnahmen und Dosisanpassungen die Fachinformation der jeweiligen P-gp Substrate.
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 800 mg Sparsentan mit Rosuvastatin, einem BCRP-Substrat, führte zu einem Verhältnis von 0.95 für die AUC0-inf und 1.6 für die Cmax von Rosuvastatin im Vergleich zur Verabreichung von Rosuvastatin alleine, was darauf hindeutet, dass Sparsentan keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von BCRP-Substraten hat. Die Komplexität der durch BCRP regulierten Transportprozesse in zahlreichen unterschiedlichen Geweben kann zu dem beobachteten neutralen Nettoeffekt auf die AUC geführt haben.
Die Verabreichung von Sparsentan hatte keine Auswirkungen auf die Konzentrationen l von Serumkreatinin (einem Substrat von OAT2, OCT2, MATE1 und MATE2K), 6-beta-Hydroxycortisol (einem Substrat von OAT3) oder Serumgallensäure (einem Substrat von BSEP).
Die gleichzeitige Verabreichung von 800 mg Sparsentan mit Pitavastatin, einem Substrat von OATP1B1 und OATP1B3, führte zu einem Verhältnis von 0.70 für die AUC0-inf und 0.81 für die Cmax von Pitavastatin im Vergleich zur Verabreichung von Pitavastatin alleine, was darauf hindeutet, dass Sparsentan kein Inhibitor von OATP1B1 und OATP1B3 ist.
Bei der Kombination von Sparsentan mit Substraten von BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 und OATP1B3 ist keine Dosisanpassung erforderlich.