Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J07BX05
Wirkungsmechanismus
Arexvy induziert funktionelle humorale Immunantworten gegen die RSV-A- und RSV-B-Subtypen sowie antigenspezifische zelluläre Immunantworten, die zum Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD beitragen.
Präklinische Daten zeigen, dass AS01E über spezifische molekulare Signalwege eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Der Adjuvans-Effekt von AS01E resultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21, die in Liposomen formuliert wurden. Dies erleichtert die Rekrutierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, die Impfstoff-Antigene tragen, in den drainierenden Lymphknoten. Dies wiederum führt zur Bildung von RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zellen und zur Induktion von RSV-A und RSV-B neutralisierenden Antikörperreaktionen. Darüber hinaus kann RSVPreF3, das mit AS01E formuliert wurde, spezifische bindende Antikörper hervorrufen, die auf die Stelle Ø gerichtet sind, ein hochneutralisierendes empfindliches Epitop, das nur auf der Präfusionskonformation des F-Proteins exponiert ist.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Arexvy gegen RSV-assoziierte LRTD bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter wurde in bis zu 3 RSV-Saisons im Rahmen der randomisierten, placebokontrollierten, Gutachter-blinden klinischen Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-006) beurteilt, die in 17 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wird.
Die primäre Population für die Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als modifiziertes Exponierten-Set) bestand aus Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter, die mindestens eine Dosis Arexvy oder Placebo erhielten und vor Tag 15 nach der Impfung nicht über eine bestätigte RSV-assoziierte akute Atemwegserkrankung (acute respiratory illness (ARI)) berichteten.
Das Primary Efficacy Analysis Set über die erste RSV-Saison umfasste 24'960 Teilnehmende, die eine Dosis Arexvy (N = 12'466) oder Placebo (N = 12'494) erhielten und über einen Zeitraum von bis zu 10 Monaten (Median von 6,7 Monaten) auf die Entwicklung einer RSV-assoziierten LRTD nachbeobachtet wurden.
Vor Saison 2 bekamen Teilnehmende, die Arexvy erhielten, per erneuter Randomisierung Placebo (N = 4'991) oder eine zweite Dosis Arexvy (N = 4'966). Teilnehmende, die vor Saison 1 Placebo bekamen, erhielten vor Saison 2 eine zweite Placebo-Dosis. Die Teilnehmenden wurden bis zum Ende der dritten RSV-Saison nachbeobachtet (mediane Nachbeobachtungszeit 30,6 Monate).
Die Teilnehmenden waren im Median 69 Jahre alt (Spanne: 59 bis 102 Jahre), wobei etwa 74% über 65 Jahre, etwa 44% über 70 Jahre und etwa 8% über 80 Jahre alt waren. Etwa 52% waren weiblich. Zu Studienbeginn wiesen 39,3% der Teilnehmenden mindestens eine Komorbidität von Interesse auf; 19,7% der Teilnehmenden litten an einer kardiorespiratorischen Grunderkrankung (COPD, Asthma, jegliche chronische respiratorische/pulmonale Erkrankung oder chronische Herzinsuffizienz) und 25,8% der Teilnehmenden hatten endokrine/metabolische Erkrankungen (Diabetes, fortgeschrittene Leber- oder Nierenerkrankung).
Anhand des Ganggeschwindigkeitstests wurden 38,3% der Teilnehmenden als vorgebrechlich (Gehgeschwindigkeit von 0,4-0,99 m/s) und 1,5% als gebrechlich (Gehgeschwindigkeit von < 0,4 m/s oder unfähig, den Test zu absolvieren) klassifiziert.
Bestätigte RSV-Fälle wurden mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) an Nasopharyngealabstrichen ermittelt. LRTD wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Der Teilnehmende musste mindestens 2 Symptome/Anzeichen der unteren Atemwege, darunter mindestens 1 Anzeichen der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden, oder mindestens 3 Symptome der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden aufweisen. Symptome der unteren Atemwege waren: neuer oder vermehrter Auswurf, neuer oder vermehrter Husten, neue oder vermehrte Dyspnoe (Kurzatmigkeit). Zu den Anzeichen der unteren Atemwege gehörten: neues oder verstärktes Giemen, Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/Min., niedrige oder verringerte Sauerstoffsättigung (O2-Sättigung < 95% bzw. ≤90% bei einem Ausgangswert von < 95%) oder Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die erste RSV-Saison
Das primäre Ziel bestand im Nachweis der Wirksamkeit von Arexvy bei der Vorbeugung einer ersten Episode einer bestätigten, mit RSV-A- und/oder RSV-B-assoziierten LRTD während der ersten Saison.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 60 Jahren und älter, die das vorab definierte Erfolgskriterium für den primären Studienendpunkt erreichten, signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 82,6% (96,95%-KI: [57,9-94,1]) (Tabelle 1). Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-LRTD wurde über den medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,7 Monaten beobachtet.
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD-Fälle und RSV-B-assoziierte LRTD-Fälle lag bei 84,6% (95%-KI [32,1-98,3]) bzw. 80,9% (95%-KI [49,4-94,3]).
Tabelle 1: Wirksamkeitsanalyse über die erste RSV-Saison: erste RSV-assoziierte LRTD insgesamt sowie in den Subgruppen nach Alter und Komorbidität in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)
Subgruppe Arexvy Placebo % Wirksamkeit (KI)a
N n Inzidenzrate pro N n Inzidenzrate pro
1'000 Personenjahre 1'000 Personenjahre
Insgesamt (≥60 12'466 7 1,0 12'494 40 5,8 82,6 (57,9-94,1)
Jahre)b
60-69 Jahre 6'963 4 1,0 6'979 21 5,5 81,0 (43,6-95,3)
70-79 Jahre 4'487 1 0,4 4'487 16 6,5 93,8 (60,2-99,9)
≥80 Jahre 1'016 2 3,6 1'028 3 5,4 c
Teilnehmende mit 4'937 1 0,4 4'861 18 6,6 94,6 (65,9-99,9)
mindestens 1 Komorbi
dität von Interesse
aKI = Konfidenzintervall (96,95% für die Gesamtanalyse [≥60 Jahre] und 95% für alle Subgruppenanalysen). Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines nach Alterskategorien und Regionen angepassten Poisson-Modells abgeleitet.
bPrimäres konfirmatorisches Ziel mit vorab definiertem Erfolgskriterium einer Untergrenze des zweiseitigen KI für die Impfstoffwirksamkeit von über 20%.
cKann aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe aufgetretenen Fälle nicht abschliessend beurteilt werden.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden.
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 84,4% (95%-KI: [46,9-97,0]).
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei vorgebrechlichen Teilnehmenden signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 92,9% (95%-KI [53,4-99,8]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Gebrechlichen (189 Teilnehmende unter Arexvy vs. 177 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (2 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
Von 18 RSV-assoziierten LRTD-Fällen mit mindestens 2 Anzeichen der unteren Atemwege oder Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten traten in der Placebo-Gruppe 4 Fälle von schwerer RSV-assoziierter LRTD auf, die Sauerstoff-Supplementierung benötigten, während es in der RSVPreF3-Gruppe keinen Fall gab.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über 2 RSV-Saisons und über 3 RSV-Saisons
Teilnehmende ab 60 Jahren, die eine Dosis Arexvy oder Placebo erhielten, wurden über 3 RSV-Saisons (bis zum Ende der zweiten und dritten Saison in der nördlichen Hemisphäre) nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,8 Monate über 2 RSV-Saisons und 30,6 Monate über 3 RSV-Saisons. Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über 2 RSV-Saisons lag bei 67,2% (97,5%-KI [48,2-80,0]) und über 3 RSV-Saisons bei 62,9% (97,5%-KI [46,7-74,8]).
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD und RSV-B-assoziierte LRTD über 3 RSV-Saisons betrug 69,8% (97,5% KI [42,2-85,7]) bzw. 58,6% (97,5% KI [35,9-74,1]).
In der Subgruppe der Teilnehmer mit mindestens einer Komorbidität von Bedeutung war die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD ähnlich.
Eine zweite Impfstoffdosis, die 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, brachte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf die Wirksamkeit.
Tabelle 2: Wirksamkeitsanalysen über zwei und drei RSV-Saisons in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)
Subgruppe Arexvya Placebo % Wirksamkeitc (KI)d
Nb n Inzidenzrate pro Nb n Inzidenzrate pro
1'000 Personenjahre 1'000 Personenjahre
Über 2 RSV-Saisons
Insgesamt (≥60 12'469 30 2,0 12'498 139 8,0 67,2 (48,2-80,0)
Jahre)
60 bis 69 Jahre 6'963 17 2,1 6'981 74 7,7 65,4 (40,4-80,9)
70 bis 79 Jahre 4'489 9 1,7 4'489 55 8,8 74,9 (48,4-89,2)
≥80 Jahre 1'017 4 3,5 1'028 10 7,2 e
Über 3 RSV-Saisons
Insgesamt (≥60 12'468 48 2,4 12'498 215 7,9 62,9 (46,7-74,8)
Jahre)
60 bis 69 Jahre 6'962 28 2,5 6'981 117 7,6 60,3 (39,5-74,8)
70 bis 79 Jahre 4'489 15 2,1 4'489 85 8,6 70,6 (48,4-84,3)
≥80 Jahre 1'017 5 3,3 1'028 13 6,0 e
aTeilnehmende, die eine zweite Dosis Arexvy erhielten, trugen nach Erhalt von Dosis 2 nicht zu diesen Wirksamkeitsanalysen bei.
bEs wurden mehrere Analysen durchgeführt. Dies führte dazu, dass in jede Analyse eine unterschiedliche Anzahl von Teilnehmenden einbezogen wurde, weil für einige Teilnehmende neue oder aktualisierte Informationen vorlagen.
cVE(%) Poisson-Methode - bereinigt nach Alter, Region und Saison für die Gesamtanalyse (≥60 Jahre) und Teilnehmende mit mindestens 1 Komorbidität von Interesse und bereinigt nach Region und Saison für die Analyse nach Alterskategorie.
dKI = Konfidenzintervall (97,5% für die Gesamtanalyse ≥60 Jahre und 95% für alle Subgruppenanalysen).
eKann aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe aufgetretenen Fälle nicht abschliessend beurteilt werden. Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines Poisson-Modells mit Bereinigung nach Alterskategorien, Regionen und Saisons abgeleitet.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden.
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die zweite RSV-Saison und über die dritte RSV-Saison
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die zweite RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten lag bei Teilnehmenden ab 60 Jahren bei 56,1% (95%-KI [28,2-74,4]) (20 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 91 Fälle in der Placebogruppe).
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die dritte RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,0 Monaten lag bei Teilnehmenden ab 60 Jahren bei 48,0% (95%-KI [8,7-72,0]) (16 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 61 Fälle in der Placebo-Gruppe).
Immunogenität
Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert; daher ist die Höhe der Immunantwort, die einen Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD bietet, unbekannt.
Erwachsene ab 60 Jahren
Die Immunantwort auf Arexvy wurde in der Phase-III-Studie RSV OA=ADJ-004 zur Beurteilung der Immunogenität und Sicherheit bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter untersucht. Die funktionelle humorale Immunantwort nach der Impfung im Vergleich zur Zeit vor der Impfung wurde anhand der Ergebnisse von 940 Teilnehmenden für RSV-A und 941 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 1 sowie anhand der Ergebnisse von 928 Teilnehmenden für RSV-A und 929 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 6 bewertet, jeweils im Vergleich zur Zeit vor der Impfung. Die zellvermittelte Immunantwort wurde auf Grundlage der Ergebnisse von 471 Teilnehmenden vor der Impfung, 410 Teilnehmenden in Monat 1 und 440 Teilnehmenden in Monat 6 bewertet.
Arexvy induzierte sowohl eine RSV-spezifische humorale als auch eine zelluläre Immunantwort. Der mittlere geometrische Anstieg der Titer der neutralisierenden RSV-A- und RSV-B-Antikörper im Vergleich zur Zeit vor der Impfung betrug das 10,5-Fache (95%-KI [9,9-11,2]) bzw. das 7,8-Fache (95%-KI [7,4-8,3]) einen Monat nach der Impfung und das 4,4-Fache (95%-KI [4,2-4,6]) bzw. das 3,5-Fache (95%-KI [3,4-3,7]) sechs Monate nach der Impfung. Die mediane Häufigkeit (Perzentil [25., 75.]) der RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zell-Antworten (pro Million CD4+-T-Zellen) lag einen Monat nach der Impfung bei 1'339,0 (829,0; 2'136,0) und sechs Monate nach der Impfung bei 666,0 (428,0; 1'049,5), verglichen mit 191,0 (71,0; 365,0) vor der Impfung.
Erwachsene im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine durch RSV verursachte LRTD
Die Nichtunterlegenheit der Immunantwort auf Arexvy bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ab 60 Jahren, bei denen die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-assoziierte LRTD nachgewiesen wurde, wurde in zwei Studien untersucht, einer Beobachter-verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-018) und einer offenen Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-025).
In der RSV OA=ADJ-018-Studie bestand Kohorte 1 aus Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren, die je nach Anamnese in 2 Subkohorten aufgeteilt wurden. Die Subkohorte 1 umfasste Teilnehmer mit vordefinierten, stabilen, chronischen medizinischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für RSV-Erkrankungen führten (Arexvy, N=386; Placebo, N=191), wie chronische Lungenerkrankung, chronische kardiovaskuläre Erkrankung, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankung. Die Subkohorte 2 bestand aus Teilnehmern ohne vordefinierte, stabile, chronische medizinische Erkrankungen (Arexvy, N=383; Placebo, N=192). Kohorte 2 umfasste Teilnehmer ab 60 Jahren (Arexvy, N=381).
Die RSV OA=ADJ-025-Studie umfasste Teilnehmer im Alter von 18 bis 49 Jahren mit vordefinierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen, wie chronische Lungenerkrankungen, chronische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankungen, neurologische oder neuromuskuläre Erkrankungen (insgesamt N=1'029; 426 davon waren Teil der Immunogenitäts-Untergruppe), sowie Teilnehmer im Alter von 60 Jahren und älter (N=429). Alle Studienteilnehmer erhielten eine Dosis von Arexvy.
Der primäre Endpunkt zur Immunogenität war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der humoralen Immunantwort (im Sinne der RSV-A- und RSV-B-neutralisierenden Titer) nach der Verabreichung von Arexvy 1 Monat nach der Impfung bei Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren mit vordefinierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen, und Teilnehmern im Alter von 18 bis 49 Jahren mit vordefinierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen, im Vergleich zu Teilnehmern ab 60 Jahren.
Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die zweiseitigen 95%-KI-Obergrenzen der angepassten GMT-Verhältnisse ≤1,5 und die Obergrenzen des zweiseitigen 95%-KI der SRR-Differenz ≤10% für die RSV-A- und RSV-B-neutralisierenden Titer in beiden Studien.
Die Nichtunterlegenheitskriterien der Immunantworten für die RSV-A- und RSV-B-Neutralisationstiter wurden in beiden Altersgruppen erfüllt. Die Effektivität von Arexvy bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren lässt sich aus der bei Erwachsenen ab 60 Jahren nachgewiesenen Wirksamkeit des Impfstoffs ableiten.
Tabelle 3: Zusammenfassung der angepassten GMT- und SRR-Werte und angepassten GMT-Verhältnisse und SRR-Unterschiede in Bezug auf RSV-A- und RSV-B-neutralisierende Titer (ED60) bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren mit (Adults-AIR) vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungena, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen - Per Protocol Set
RSV-A neutralisieren
de Antikörpertiter
(ED60)
Angepasster GMT Angepasstes GMT-Verh SRR (%) (95% KI) SRR-Unterschied
(95% KI) ältnis (95% KI)b (95% KI)c
OA (N=342) (≥60 7'440,1 (6'768,4; 0,8 (0,7; 1,0) 80,4 (75,8; 84,5) -6,5 (-12,1; -0,9)
Jahre) 8'178.5)
Adults-AIR (N=343) 8'922,7 (8'118,2; 86,9 (82,8; 90,3)
(50-59 Jahren) 9'806,9)
RSV-B neutralisieren
de Antikörpertiter
(ED60)
Angepasster GMT Angepasstes GMT-Verh SRR (95% KI) SRR-Unterschied
(95% KI) ältnis (95% KI)b (95% KI)c
OA (N=342) (≥60 8'062,8 (7'395,9; 0,8 (0,7; 0,9) 74,5 (69,5; 79,0) -7,2 (-13,3; -0,9)
Jahre) 8'789,9)
Adults-AIR (N=343) 10'054,7 (9'225,4; 81,6 (77,1; 85,6)
(50-59 Jahren) 10'958,7)
a Vorab definierte, stabile, chronische Erkrankungen wie chronische Lungenerkrankung, chronische Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankung.
b,c Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die zweiseitigen 95%-KI-Obergrenzen der angepassten GMT-Verhältnisse (OA über Adults-AIR) ≤1,5 und die Obergrenzen des zweiseitigen 95%-KI der SRR-Differenz (OA minus Adults-AIR) ≤10% bei Teilnehmern im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren mit vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen (Adults-AIR).
ED60 = estimated dilution 60; KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrischer Mittelwert des Titers; SRR = Seroresponse-Rate
Tabelle 4: Zusammenfassung der angepassten GMT- und SRR-Werte und angepassten GMT-Verhältnisse und SRR-Unterschiede in Bezug auf RSV-A- und RSV-B-neutralisierende Titer (ED60) bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren mit vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungena, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen (Adults-AIR) - Per Protocol Set
RSV-A-neutralisieren
de Titer (ED60)
Angepasster GMT Angepasstes GMT-Verh SRR (%) (95% KI) SRR-Unterschied
(95% KI) ältnis (95% KI)b (95% KI)c
OA (N=417) (≥60 8'591,5 (7'902,7; 0,72 (0,64; 0,81) 77,7 (73,4; 81,6) -9,4 (-14,6; -4,1)
Jahre) 9'340,3)
Adults-AIR (N=394) 11'914.6 (10'933,2; 87,1 (83,3; 90,2)
(18-49 Jahre) 12'984,2)
RSV-B-neutralisieren
de Titer (ED60)
Angepasster GMT Angepasstes GMT-Verh SRR (95% KI) SRR-Unterschied
(95% KI) ältnis (95% KI)b (95% KI)c
OA (N=417) (≥60 9'087,6 (8'372,1; 0,73 (0,65; 0,82) 77,2 (72,9; 81,2) -10,1 (-15,3; -4,8)
Jahre) 9'864,2)
Adults-AIR (N=394) 12'503,4 (11'490,5; 87,3 (83,6; 90,4)
(18-49 Jahre) 13'605,4)
a Vorab definierte, stabile, chronische Erkrankungen wie chronische Lungenerkrankung, chronische Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankung oder neurologische bzw. neuromuskuläre Erkrankung.
b,c Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die 2-seitigen 95%-KI-Obergrenzen der angepassten GMT-Verhältnisse (OA über Adults-AIR) ≤1,5 und die Obergrenzen des 2-seitigen 95%-KI der SRR-Differenz (OA minus Adults-AIR) ≤10% bei Teilnehmenden im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Teilnehmenden im Alter von 18 bis 49 Jahren mit vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen (Adults-AIR).
ED60 = estimated dilution 60; KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrischer Mittelwert des Titers; SRR = Seroresponse-Rate
Immunogenität nach gleichzeitiger Verabreichung
Immunogenität nach gleichzeitiger Verabreichung mit Grippeimpfstoffen
In drei offenen klinischen Phase-III-Studien wurden die Teilnehmer randomisiert und erhielten 1 Dosis Arexvy entweder gleichzeitig an Tag 1 oder separat (im Abstand von 1 Monat) mit einem inaktivierten saisonalen quadrivalenten Grippeimpfstoff (standarddosiert nicht adjuvantiert, Erwachsene ≥60 Jahre, N = 885; hochdosiert nicht adjuvantiert, Erwachsene ≥65 Jahre, N = 1'029; oder standarddosiert adjuvantiert, Erwachsene ≥65 Jahre, N = 1'045).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arexvy mit einem standarddosierten adjuvantierten saisonalen Grippeimpfstoff gab es keine Hinweise auf eine klinisch relevante Beeinträchtigung der Immunantwort auf RSV-A oder eines der vier Influenza-Antigene. Die durch Flu A/H3N2 ausgelöste Immunantwort erfüllte jedoch nicht die vordefinierten Kriterien für Nichtunterlegenheit (die Obergrenze (UL) des 95%-KI für das GMT-Verhältnis betrug 1,53 und lag damit über dem vordefinierten Grenzwert von ≤1,5).
Die RSV-B-Neutralisationstiter waren in allen drei Studien bei getrennter Verabreichung und bei gleichzeitiger Verabreichung vergleichbar.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arexvy und saisonalen inaktivierten Grippeimpfstoffen wurden im Vergleich zur getrennten Verabreichung numerisch niedrigere RSV-A und RSV-B neutralisierende Antikörpertiter und numerisch niedrigere Influenza A und B Hämagglutinationshemmungs-Antikörpertiter beobachtet. Dies wurde jedoch nicht durchgängig in allen Studien beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.
Immunogenität nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem Herpes-Zoster-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)
In einer offenen klinischen Phase-III-Studie wurden Teilnehmer im Alter von 50 Jahren und älter in zwei Gruppen randomisiert. In der ersten Gruppe (N = 265) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 eine Dosis des Herpes-Zoster-Impfstoffs und eine Dosis Arexvy, gefolgt von einer zweiten Dosis des Herpes-Zoster-Impfstoffs am Tag 61. In der zweiten Gruppe (N = 265) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 und am Tag 61 jeweils eine Dosis des Herpes-Zoster-Impfstoffs und am Tag 31 eine Dosis Arexvy. Die vordefinierten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden als UL des zweiseitigen 95%-KI der GMT-Verhältnisse der getrennten versus gleichzeitigen Verabreichungsgruppen ≤1,50 für die RSV-A- und RSV-B-neutralisierenden Titer sowie ein Geometrische Mittelkonzentration (GMC)-Verhältnis ≤1,50 für die Anti-gE-Antikörperkonzentrationen definiert.
Die Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden erfüllt, wenn die beiden Impfstoffe gleichzeitig verabreicht wurden.
Immunogenität nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem 20-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (adsorbiert) (PCV20)
In einer offenen klinischen Phase-III-Studie wurden Teilnehmer im Alter von 60 Jahren und älter in zwei Gruppen randomisiert. In der ersten Gruppe (N = 553) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 eine Dosis PCV20 und eine Dosis Arexvy. In der zweiten Gruppe (N = 557) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 eine Dosis PCV20 und am Tag 31 eine Dosis Arexvy. Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls der GMT-Verhältnisse der separaten gegenüber den gleichzeitig verabreichten Gruppen ≤1,5 für die RSV-A- und RSV-B-Neutralisationstiter und ein GMT-Verhältnis ≤2 für die opsonophagozytischen Titer für jeden in PCV20 enthaltenen Pneumokokken-Konjugat-Serotyp.
Die Nichtunterlegenheitskriterien der Immunantworten wurden für RSV A und B erfüllt, wenn die beiden Impfstoffe gleichzeitig verabreicht wurden.
Während die OPA-Titer für jeden Pneumokokken-Serotyp in PCV20 bei gleichzeitiger im Vergleich zur getrennten Verabreichung numerisch niedriger waren, konnte die Nichtunterlegenheit der Immunantwort für jeden PCV20-Serotyp nachgewiesen werden; die klinische Relevanz dieser Reduktion ist unbekannt.
Immunogenität nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem COVID-19-mRNA-Impfstoff
In einer offenen klinischen Phase-III-Studie wurden Teilnehmer im Alter von 50 Jahren und älter in zwei Gruppen randomisiert. In der ersten Gruppe (N = 417) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 eine Dosis COVID-19-mRNA-Impfstoff und eine Dosis Arexvy. In der zweiten Gruppe (N = 416) erhielten die Teilnehmer am Tag 1 eine Dosis COVID-19-mRNA-Impfstoff und am Tag 31 eine Dosis Arexvy. Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls der GMT-Verhältnisse der Gruppen mit separater versus gleichzeitiger Verabreichung ≤1,5 für die neutralisierenden Titer von RSV-A, RSV-B und SARS-CoV-2.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arexvy und dem COVID-19-mRNA-Impfstoff waren die Immunantworten auf RSV-A und RSV-B denen nach getrennter Verabreichung nicht unterlegen (Obergrenze des GMT-Verhältnisses war ≤1,5). Für SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5 betrug die Obergrenze des GMT-Verhältnisses 1,51. Die Daten deuten nicht auf eine klinisch relevante Beeinträchtigung hin, wenn Arexvy zusammen mit dem COVID-19-mRNA-Impfstoff verabreicht wurde.
Immunogenität in speziellen Populationen
Immungeschwächte Personen
Eine offene, randomisierte, kontrollierte Phase-IIb-Studie (RSV OA=ADJ-023) untersuchte erwachsene SOT-Empfänger (Niere oder Lunge) (N = 261), die sich mehr als 12 Monate nach der Transplantation befanden und eine Erhaltungstherapie mit Immunsuppressiva zur Verhinderung einer Allotransplantatabstossung erhielten. Die Immunogenität wurde bei SOT-Empfängern, die entweder eine Dosis (131 Teilnehmer) oder zwei Dosen (130 Teilnehmer) Arexvy im Abstand von 30 bis 60 Tagen erhielten, sowie bei nicht immungeschwächten Teilnehmern im Alter von 50 Jahren und älter (N = 125), die eine Dosis Arexvy erhielten, beschrieben.
Bei SOT-Empfängern erhöhte eine Dosis Arexvy die neutralisierenden Titer für RSV-A und RSV-B, die bis zu 12 Monate nach der Impfung über den Ausgangswerten blieben. Bei SOT-Empfängern, die eine immunsuppressive Therapie ohne Mycophenolat erhielten (23% der Teilnehmer), waren die neutralisierenden Titer nach einer Dosis ähnlich wie bei nicht immungeschwächten Personen. Bei SOT-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie einschliesslich Mycophenolat (77% der Teilnehmer) waren die neutralisierenden Titer nach einer Dosis niedriger als bei SOT-Empfängern, die kein Mycophenolat erhielten. Eine zweite Dosis erhöhte die RSV-neutralisierenden Titer in dieser Gruppe und brachte sie näher an die Werte der nicht immunsupprimierten Teilnehmer heran.
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