Präklinische Daten

Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor
Die Studie zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten, um das Potential für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergab keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Alyftrek wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts -, Fertilitäts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen sowie eine Toxizitätsstudie nach wiederholter Verabreichung der Wirkstoffkombination vorhanden.
Vanzacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential (basierend auf einer 6-monatigen Studie an Tg.rasH2-Mäusen) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Eine Langzeituntersuchung zum kanzerogenen Potential von VNZ ist derzeit noch im Gange.
Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von VNZ in die Plazenta beobachtet.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit VNZ-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag (dem 28-Fachen der MRHD (maximum recommended human dose; maximal empfohlene Humandosis) für weibliche Ratten und dem 35-Fachen der MRHD für männliche Ratten auf der Grundlage der AUC von VNZ) behandelt worden waren, wurden keine schädlichen Auswirkungen beobachtet.
Tezacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ). Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ). Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von TEZ in die Plazenta beobachtet.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Studien bei Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 6 Jahren wahrscheinlich nicht relevant, weil ihre P-Glykoprotein-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht.
Deutivacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
D-IVA ist ein deuteriertes Isotopolog von IVA mit einem etablierten Toxizitätsprofil, das dem von IVA ähnelt, wie eine 13-wöchige Studie zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung mit einem Einzelwirkstoff zeigte. Daher ist zu erwarten, dass die Daten zur Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential von IVA mit denen von D-IVA übereinstimmen werden.
Kanzerogenität
Mit D-IVA wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt. Basierend auf konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential mit Ivacaftor lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Mit D-IVA wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 11- bzw. 7-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 8- bzw. 5-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 7- bzw. 9-Fachen der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Ratten und von Ivacaftor allein bei Kaninchen) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag (das etwa 7-Fache der MRHD für D-IVA basierend auf den aufsummierten AUCs von IVA und dessen Metaboliten) zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde der Übertritt von IVA in die Plazenta beobachtet.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,3-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Bioverfügbarkeit von IVA und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Föten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen IVA-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Laktation in tierexperimentellen Untersuchungen
Die Ausscheidung von D-IVA in die Milch wurde nicht untersucht. IVA wird jedoch in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Exposition von Ratten gegenüber 14C-VNZ, 14C-TEZ, 14C-IVA in der Milch betrug etwa das 0,2-, 3,0- bzw. 1,5-Fache des im Plasma gemessenen Wertes (auf Grundlage der AUC).