Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX04
Wirkungsmechanismus
Qdenga enthält lebende, attenuierte Dengue-Viren. Der primäre Wirkmechanismus von Qdenga ist die lokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Immunantworten gegen die vier Dengue-Virus-Serotypen.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Qdenga wurde in Studie DEN-301, einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studie, die in 5 lateinamerikanischen Ländern (Brasilien, Kolumbien, Dominikanische Republik, Nicaragua, Panama) und 3 asiatischen Ländern (Sri Lanka, Thailand, Philippinen) durchgeführt wurde, beurteilt. Insgesamt erhielten 20'099 Kindern zwischen 4 und 16 Jahren randomisiert (im Verhältnis 2:1) entweder Qdenga oder Placebo, unabhängig von einer vorherigen Dengue-Infektion.
Die Wirksamkeit wurde mittels aktiver Überwachung über die gesamte Studiendauer beurteilt. Jeder Proband mit fiebriger Erkrankung (definiert als Fieber ≥38°C an 2 von 3 aufeinanderfolgenden Tagen) musste das Prüfzentrum zur Dengue-Fieber-Beurteilung durch den Prüfarzt aufsuchen. Probanden/Erziehungsberechtigte wurden mindestens wöchentlich an diese Anforderung erinnert, um die Erkennung aller symptomatischen, virologisch bestätigten Fälle von Dengue-Fieber (VCD-Fällen) zu maximieren. Fiebrige Episoden wurden mittels einer validierten, quantitativen Dengue-RT-PCR zur Ermittlung des spezifischen Dengue-Serotyps bestätigt.
Klinische Wirksamkeitsdaten für Probanden im Alter von 4 bis 16 Jahren
Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) sind gemäss dem primären Endpunkt (VCD-Fieber, das von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung auftritt) in Tabelle 2 dargestellt. Das Durchschnittsalter der Per-Protokoll-Studienpopulation betrug 9,6 Jahre (Standardabweichung 3,5 Jahre) mit 12,7% Probanden zwischen 4 und 5 Jahren, 55,2% zwischen 6 und 11 Jahren und 32,1% zwischen 12 und 16 Jahren. Davon waren 46,5% in Asien und 53,5% in Lateinamerika, 49,5% waren weiblich und 50,5% männlich. Der Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt (vor der ersten Injektion) wurde bei allen Probanden durch Mikroneutralisationstests (MNT50) bestimmt, um die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt zu ermöglichen. Die Dengue-Seronegativitätsrate für die Per-Protokoll-Gesamtpopulation betrug zum Ausgangszeitpunkt 27,7%.
Tabelle 2: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber, unabhängig vom Serotyp, von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)a

                                   QdengaN = 12'700b  PlaceboN = 6'316b
VCD-Fieber, n (%)                  61 (0,5)           149 (2,4)
Impfstoffwirksamkeit (95%-KI) (%)  80,2 (73,3; 85,3)
p-Wert                             < 0,001

 
KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden mit Fieber; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber
a Die primäre Analyse der Wirksamkeitsdaten basierte auf dem Per-Protokoll-Set, bestehend aus allen randomisierten Probanden, bei denen keine schweren Prüfplanverstösse vorlagen, auch nicht der Nichterhalt beider Dosen von Qdenga oder Placebo, wie jeweils zugewiesen
b Anzahl ausgewerteter Probanden
Die VE-Ergebnisse gemäss den sekundären Endpunkten, Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber und Prävention von VCD-Fieber nach Serostatus, sind nach Serotyp und Prävention von schwerwiegendem VCD-Fieber in Tabelle 3 dargestellt. Hinsichtlich schwerwiegendem VCD-Fieber wurden zwei Arten von Endpunkten berücksichtigt: klinisch schwerwiegende VCD-Fälle und VCD-Fälle, welche die WHO-Kriterien von 1997 für hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) erfüllen. Die in Studie DEN-301 verwendeten Kriterien für die Bewertung des VCD-Schweregrads durch ein unabhängiges "Dengue Case Severity Adjudication Committee" (DCAC) basierten auf den WHO-Leitlinien von 2009. Das DCAC bewertete alle Fälle von Hospitalisierung aufgrund von VCD mithilfe vordefinierter Kriterien, die eine Beurteilung von abnormen Blutungen, Plasmaaustritt, Leberfunktion, Nierenfunktion, Herzfunktion, Zentralnervensystem und Schock beinhalteten. In der Studie DEN-301 wurden VCD-Fälle, die den WHO-Kriterien für DHF von 1997 entsprachen, anhand eines programmierten Algorithmus identifiziert, d.h. ohne medizinische Beurteilung. Im Wesentlichen umfassten die Kriterien Vorhandensein von Fieber über 2 bis 7 Tage, hämorrhagische Tendenzen, Thrombozytopenie und Nachweis von Plasmaaustritt.
Tabelle 3: Impfstoffwirksamkeit bei der Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber, VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, VCD-Fieber nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und von schweren Formen von Dengue-Fieber von 30 Tagen bis zu 18 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

                                    Qdenga N = 12'700a    Placebo N = 6'316a    VE (95%-KI)
VE bei der Vermeidung von
Hospitalisierungen aufgrund von
VCD-Fieberb, n (%)
Hospitalisierungen aufgrund von     13 (0,1)              66 (1,0)              90,4 (82,6; 94,7)d
VCD-Fieberc                                                                     
VE bei der Prävention von
VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, n
(%)
VCD-Fieber, verursacht durch        38 (0,3)              62 (1,0)              69,8 (54,8; 79,9)
DENV-1                                                                          
VCD-Fieber, verursacht durch        8 (<0,1)              80 (1,3)              95,1 (89,9; 97,6)
DENV-2                                                                          
VCD-Fieber, verursacht durch        63 (0,5)              60 (0,9)              48,9 (27,2; 64,1)
DENV-3                                                                          
VCD-Fieber, verursacht durch        5 (<0,1)              5 (<0,1)              51,0 (-69,4; 85,8)
DENV-4                                                                          
VE bei der Prävention von
VCD-Fieber nach Dengue-Fieber-Sero
status zum Ausgangszeitpunkt, n
(%)
VCD-Fieber bei allen Probanden      114 (0,9)             206 (3,3)             73,3 (66,5; 78,8)
VCD-Fieber bei Probanden, die zum   75 (0,8)              150 (3,3)             76,1 (68,5; 81,9)
Ausgangszeitpunkt seropositiv                                                   
waren                                                                           
VCD-Fieber bei Probanden, die zum   39 (1,1)              56 (3,2)              66,2 (49,1; 77,5)
Ausgangszeitpunkt seronegativ                                                   
waren                                                                           
VE bei der Prävention von DHF,
welches durch einen beliebigen
Dengue-Serotyp hervorgerufen
wurde, n (%)
Insgesamt                           2 (<0,1)              7 (0,1)               85,9 (31,9; 97,1)
VE bei der Prävention von
schwerwiegendem Dengue-Fieber,
das durch einen beliebigen
Dengue-Serotyp hervorgerufen
wurde, n (%)
Insgesamt                           2 (<0,1)              1 (<0,1)              2,3 (-977,5; 91,1)

 
VE: Impfstoffwirksamkeit; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber; DENV: Dengue-Virus-Serotyp
a Anzahl ausgewerteter Probanden
b Wichtigster sekundärer Endpunkt
c Die meisten der beobachteten Fälle waren auf DENV-2 zurückzuführen (0 Fälle im Qdenga-Arm und 46 Fälle im Placebo-Arm).
d p-Wert <0,001
Es wurde ein frühes Einsetzen der Schutzwirkung, mit einer explorativen VE von 81,1% (95%-KI: 64,1%; 90,0%) gegen VCD-Fieber, verursacht durch alle Serotypen zusammengenommen, von der ersten Impfung bis zur zweiten Impfung, beobachtet.
Langzeitschutz
In Studie DEN-301 wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um den Langzeitschutz von der ersten Dosis bis zu 4,5 Jahre nach der zweiten Dosis zu schätzen (Tabelle 4).
Tabelle 4: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt, nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und gegen einzelne Serotypen nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt von der ersten Dosis bis 54 Monate nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Sicherheits-Set)

                      Qdenga n/N            Placebo n/N           VE (95% KI) bei der   Qdenga n/N            Placebo n/N           VE (95% KI) bei der
                                                                  Prävention von                                                    Vermeidung von
                                                                  VCD-Fiebera                                                       Hospitalisierung
                                                                                                                                    aufgrund von VCD-Fie
                                                                                                                                    bera
Insgesamt             442/13'380            547/6'687             61,2 (56,0; 65,8)     46/13'380             142/6'687             84,1 (77,8; 88,6)
Zum Ausgangszeitpunk
t seronegativ, N =
5'546
Beliebiger Serotyp    147/3'714             153/1'832             53,5 (41,6; 62,9)     17/3'714              41/1'832              79,3 (63,5; 88,2)
DENV-1                89/3'714              79/1'832              45,4 (26,1; 59,7)     6/3'714               14/1'832              78,4 (43,9; 91,7)
DENV-2                14/3'714              58/1'832              88,1 (78,6; 93,3)     0/3'714               23/1'832              100 (88,5; 100)b
DENV-3                36/3714               16/1'832              -15,5 (-108,2; 35,9)  11/3'714              3/1'832               -87,9 (-573,4; 47,6)
DENV-4                12/3'714              3/1'832               -105,6 (-628,7;       0/3'714               1/1'832               NPc
                                                                  42,0)                                                             
Zum Ausgangszeitpunk  
t seropositiv, N =    
14'517                
Beliebiger Serotyp    295/9'663             394/4'854             64,2 (58,4; 69,2)     29/9'663              101/4'854             85,9 (78,7; 90,7)
DENV-1                133/9'663             151/4'854             56,1 (44,6; 65,2)     16/9'663              24/4'854              66,8 (37,4; 82,3)
DENV-2                54/9'663              135/4'854             80,4 (73,1; 85,7)     5/9'663               59/4'854              95,8 (89,6; 98,3)
DENV-3                96/9'663              97/4'854              52,3 (36,7; 64,0)     8/9'663               15/4'854              74,0 (38,6; 89,0)
DENV-4                12/9'663              20/4'854              70,6 (39,9; 85,6)     0/9'663               3/4'854               NPc

 
VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervalll, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, n: Anzahl der Probanden, N: Anzahl der ausgewerteten Probanden, NP: not provided (nicht angegeben)
a Explorative Analysen; die Studie hatte weder die Teststärke noch das Design, um einen Unterschied zwischen dem Impfstoff- und dem Placebo-Arm zu zeigen
b Geschätzt mit einem einseitigen 95% KIc VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.
Ferner betrug die VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurde, 70,0% (95%-KI: 31,5%; 86,9%) und bei der Prävention von klinisch schwerwiegenden VCD-Fällen, welche durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurden, 70,2% (95%-KI: -24,7%; 92,9%).
Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt Dengue-seropositiv waren, wurde für alle vier Serotypen eine VE bei der Prävention von VCD-Fieber gezeigt. Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt seronegativ waren, wurde eine VE für DENV-1 und DENV-2 nachgewiesen, nicht jedoch für DENV-3. Für DENV-4 konnte diese aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden (Tabelle 4).
Bis viereinhalb Jahre nach der zweiten Dosis wurde eine Analyse auf Jahresbasis durchgeführt (Tabelle 5).
Tabelle 5: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt und nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Jahresabständen 30 Tage nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

                                             VE (95%-KI) bei der         VE (95%-KI) bei der
                                             Prävention von VCD-Fieber   Vermeidung von Hospitalisie
                                             Na = 19'021                 rung aufgrund von
                                                                         VCD-Fieber Na = 19'021
Jahr 1b               Insgesamt              80,2 (73,3; 85,3)           95,4 (88,4; 98,2)
                      Nach Dengue-Serostatu                              
                      s zum Ausgangszeitpun                              
                      kt                                                 
                      Seropositiv            82,2 (74,5; 87,6)           94,4 (84,4; 98,0)
                      Seronegativ            74,9 (57,0; 85,4)           97,2 (79,1; 99,6)
Jahr 2c               Insgesamt              56,2 (42,3; 66,8)           76,2 (50,8; 88,4)
                      Nach Dengue-Serostatu                              
                      s zum Ausgangszeitpun                              
                      kt                                                 
                      Seropositiv            60,3 (44,7; 71,5)           85,2 (59,6; 94,6)
                      Seronegativ            45,3 (9,9; 66,8)            51,4 (-50,7; 84,3)
Jahr 3d               Insgesamt              45,0 (32,9; 55,0)           70,8 (49,6; 83,0)
                      Nach Dengue-Serostatu                              
                      s zum Ausgangszeitpun                              
                      kt                                                 
                      Seropositiv            48,7 (34,8; 59,6)           78,4 (57,1; 89,1)
                      Seronegativ            35,5 (7,4, 55,1)            45,0 (-42,6; 78,8)
Jahr 4e               Insgesamt              62,8 (41,4; 76,4)           96,4 (72,2; 99,5)
                      Nach Dengue-Serostatu                              
                      s zum Ausgangszeitpun                              
                      kt                                                 
                      Seropositiv            64,1 (37,4; 79,4)           94,0 (52,2; 99,3)
                      Seronegativ            60,2 (11,1; 82,1)           NPf

 
VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervall, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, NP: not provided (nicht angegeben), N: Gesamtzahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyseset, a Anzahl der ausgewerteten Probanden ist in jedem Jahr anders.
b Jahr 1 bezieht sich auf die 11 Monate ab 30 Tage nach der zweiten Dosis.
c Jahr 2 bezieht sich auf Monat 13 bis 24 nach der zweiten Dosis.
d Jahr 3 bezieht sich auf Monat 25 bis 36 nach der zweiten Dosis.
e Jahr 4 bezieht sich auf Monat 37 bis 48 nach der zweiten Dosis.
f VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weniger als 6 Fälle beobachtet wurden.
Klinische Wirksamkeit für Personen ab 17 Jahren
Es wurde keine klinische Wirksamkeitsstudie mit Probanden ab 17 Jahren durchgeführt. Die Wirksamkeit von Qdenga bei Personen ab 17 Jahren wird von der klinischen Wirksamkeit bei den 4- bis 16-Jährigen mittels Übertragung von Immunogenitätsdaten abgeleitet (siehe unten).
Immunogenität
Da es keine Korrelate für den Schutz vor Dengue-Fieber gibt, ist die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten noch nicht vollständig geklärt.
Immunogenitätsdaten für Probanden von 4 bis 16 Jahren in Endemiegebieten
Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt bei Probanden zwischen 4 und 16 Jahren in der Studie DEN-301 sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Immunogenität nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set hinsichtlich Immunogenität)a

                      Beim Ausgangszeitpun  Beim Ausgangszeitpun
                      kt seropositiv        kt seronegativ
Vor der Impfung N =   1 Monatnach der 2.    Vor der Impfung N =   1 Monat nach der 2.
1'816*                Dosis N = 1'621       702                   Dosis N = 641
DENV-1 GMT 95%-KI     411,3 (366,0; 462,2)  2'115,2 (1'957,0;     5,0 NE**              184,2 (168,6; 201,3)
                                            2'286,3)                                    
DENV-2 GMT 95%-KI     753,1 (681,0; 832,8)  4'897,4 (4'645,8;     5,0 NE**              1'729,9 (1'613,7;
                                            5'162,5)                                    1'854,6)
DENV-3 GMT 95%-KI     357,7 (321,3; 398,3)  1'761,0 (1'645,9;     5,0 NE**              228,0 (211,6; 245,7)
                                            1'884,1)                                    
DENV-4 GMT 95%-KI     218,4 (198,1; 240,8)  1'129,4 (1'066,3;     5,0 NE**              143,9 (133,6; 155,1)
                                            1'196,2)                                    

 
N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
a Die Immunogenitätsuntergruppe war eine zufällig ausgewählte Teilmenge von Probanden und das Per-Protokoll-Set für Immunogenität waren jene Probanden aus der Untergruppe, die auch dem Per-Protokoll-Set angehörten
* Für DENV-2 und DENV-3: N = 1815
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet
Immunogenitätsdaten für Probanden von 18 bis 60 Jahren in nicht endemischen Gebieten
Die Immunogenität von Qdenga bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren wurde in DEN-304, einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, in einem nicht endemischen Land (USA) beurteilt. Die GMT nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: GMT von Dengue-neutralisierenden Antikörpern in Studie DEN-304 (Per-Protokoll-Set)

                      Beim Ausgangszeitpun  Beim Ausgangszeitpun
                      kt seropositiv*       kt seronegativ*
Vor der Impfung N =   1 Monat nach der 2.   Vor der Impfung N =   1 Monat nach der 2.
68                    Dosis N = 67          379                   Dosis N = 367
DENV-1 GMT 95%-KI     13,9 (9,5; 20,4)      365,1 (233,0; 572,1)  5,0 NE**              268,1 (226,3; 317,8)
DENV-2 GMT 95%-KI     31,8 (22,5; 44,8)     3'098,0 (2'233,4;     5,0 NE**              2'956,9 (2'635,9;
                                            4'297,2)                                    3'316,9)
DENV-3 GMT 95%-KI     7,4 (5,7; 9,6)        185,7 (129,0; 267,1)  5,0 NE**              128,9 (112,4; 147,8)
DENV-4 GMT 95%-KI     7,4 (5,5; 9,9)        229,6 (150,0; 351,3)  5,0 NE**              137,4 (121,9; 155,0)

 
N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
* Gepoolte Daten aus tetravalenten Dengue-Impfstoff-Chargen 1, 2 und 3
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet
Die Übertragung der Wirksamkeit beruht auf Immunogenitätsdaten und -ergebnissen aus einer Nicht-Unterlegenheitsanalyse, die die GMT nach der Impfung der DEN-301- und DEN-304-Populationen, die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren, verglich (Tabelle 8). Bei Erwachsenen ist ein Schutz gegen Dengue-Fieber zu erwarten, obwohl der tatsächliche Grad der Wirksamkeit im Verhältnis zu der beobachteten Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unbekannt ist.
Tabelle 8: GMT-Verhältnisse zwischen Probanden in den Studien DEN-301 (4 – 16 Jahre) und DEN-304 (18 – 60 Jahre), die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-seronegativ waren (Per-Protokoll-Set für Immunogenität)

GMT-Verhältnis*(95%-  DENV-1                DENV-2                DENV-3                DENV-4
KI)                                                                                     
1 Monat nach der 2.   0,69 (0,58; 0,82)     0,59 (0,52; 0,66)     1,77 (1,53; 2,04)     1,05 (0,92; 1,20)
Dosis                                                                                   
6 Monate nach der     0,62 (0,51; 0,76)     0,66 (0,57; 0,76)     0,98 (0,84; 1,14)     1,01 (0,86; 1,18)
2. Dosis                                                                                

 
DENV: Dengue-Virus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; M: Monat(e)
*Nicht-Unterlegenheit: obere Grenze des 95%-KI weniger als 2,0.
Langzeitpersistenz von Antikörpern
Die Langzeitpersistenz von neutralisierenden Antikörpern wurde in der Studie DEN-301 gezeigt, mit Titern, die für alle vier Serotypen bis zu 51 Monate nach der ersten Dosis noch deutlich über den Werten vor der Impfung lagen.
Gleichzeitige Verabreichung mit HPV-Impfstoff
In der Studie DEN-308 mit ungefähr 300 Probanden im Alter von 9 bis 14 Jahren, die Qdenga gleichzeitig mit einem 9valenten HPV-Impfstoff erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die Immunantwort auf den HPV-Impfstoff. In der Studie wurde nur die gleichzeitige Verabreichung der ersten Dosen von Qdenga und des 9valenten HPV-Impfstoffs untersucht. Die Nicht-Unterlegenheit der Immunantwort auf Qdenga bei gleichzeitiger Verabreichung von Qdenga mit dem 9valenten HPV-Impfstoff wurde in der Studie nicht direkt beurteilt. In der Dengue-seronegativen Studienpopulation lagen die Dengue-Antikörperreaktionen nach der gleichzeitigen Verabreichung im gleichen Bereich wie in der Phase-III-Studie (DEN-301), in der eine Wirksamkeit gegen VCD und hospitalisierte VCD nachgewiesen wurde.