Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EA04
Wirkungsmechanismus
Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
Pharmakodynamik
In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) (Studie BFORE, B1871053)
In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (Pivotalstudie B1871006, Verlängerungsstudie B1871040)
In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
Patienten, die am Ende der Phase-1/2-Studie (B1871006) immer noch Bosutinib erhielten und laut Beurteilung durch den Prüfarzt einen Nutzen aus der Bosutinib-Behandlung zogen, sowie Patienten, welche die Bosutinib-Behandlung im Rahmen der Phase-1/2-Studie bereits abgebrochen hatten und in der langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben waren oder welche die Phase-1/2-Studie abgeschlossen hatten, kamen für die Aufnahme in die Verlängerungsstudie (B1871040) infrage. Jeder Patient blieb in der Verlängerungsstudie entweder in der Bosutinib-Gruppe oder in der Gruppe zur langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben, bis der letzte Patient die 10-jährige Nachbeobachtungsdauer ab dem Datum der Verabreichung seiner ersten Bosutinib-Dosis im Rahmen der Phase-1/2-Studie erreicht hatte.
Wirksamkeitsendpunkte der Verlängerungsstudie waren die Dauer des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, die Transformation in die AP oder BP, das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die Wirksamkeitsbewertungen schlossen Daten aus der abgeschlossenen Verlängerungsstudie ein.
Patienten mit CML in der CP
Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
Patienten mit CML in der AP und BP
Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase
Ph+ CML in der Ph+ CML in der Akzelerierte Phase, Blastenkrise,
chronischen Phase, chronischen Phase, mindestens mit mindestens mit
nur mit Imatinib mit Imatinib und Imatinib vorbehandel Imatinib vorbehandel
vorbehandelt Dasatinib oder t t
Nilotinib vorbehande
lt
Kumulatives zytogene n=262 n=112 n=72 n=54
tisches Ansprechena
MCyR, % (95%-KI) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
CCyR, % (95%-KI) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
Zeit bis zum MCyR 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
ausschliesslichb
für Responder,
Median (Bereich),
Wochen
Dauer des MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
K.-M.-Schätzung zum 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
Zeitpunkt 5 Jahre,
% (95%-KI)
K.-M.-Schätzung zum 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
Zeitpunkt 10 Jahre,
% (95%-KI)
Median, Wochen NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
(95%-KI)
Zeit bis zum CCyR 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
ausschliesslichb
für Responder,
Median (Bereich),
Wochen
Dauer des CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
K.-M.-Schätzung zum 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
Zeitpunkt 5 Jahre,
% (95%-KI)
K.-M.-Schätzung zum 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
Zeitpunkt 10 Jahre,
% (95%-KI)
Median, Wochen NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
(95%-KI)
Übergang in die n=284 n=119 n=79 NA
AP/BPc
Übergang während 15 5 3
der Behandlung, n
Progressionsfreies n=284 n=119 n=79 n=64
Überlebenc
CumInc zum Zeitpunkt 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
5 Jahre, % (95%-KI)
d
CumInc zum Zeitpunkt 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
10 Jahre, % (95%-KI
)d
Gesamtüberlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
K.-M.-Schätzung zum 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
Zeitpunkt 5 Jahre,
% (95%-KI)
K.-M.-Schätzung zum 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
Zeitpunkt 10 Jahre,
% (95%-KI)
Median, Monate (95% NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
KI)
Datum der Dateneinsi
cht: Phase-1/2-Studi
e: 02. Oktober
2015, Verlängerungss
tudie: 02. September
2020. Kriterien
für zytogenetisches
Ansprechen: Gutes
zytogenetisches
Ansprechen beinhalte
te komplettes (0%
Ph+ Metaphasen im
Knochenmark oder
<1% positive Zellen
aus Fluoreszenz-in-s
itu-Hybridisierung
[FISH]) oder partiel
les (1 bis 35%)
zytogenetisches
Ansprechen. Das
zytogenetische
Ansprechen basierte
auf dem prozentualen
Anteil an Ph+
Metaphasen unter
≥20 Metaphase-Zellen
in jeder Knochenmar
kprobe. Eine FISH-An
alyse (≥200 Zellen)
konnte für zytogenet
ische Beurteilungen
nach der Eingangsunt
ersuchung angewendet
werden, wenn ≥20
Metaphasen nicht
verfügbar waren. In
der Verlängerungsstu
die wurde ein
komplettes zytogenet
isches Ansprechen
aus dem MMR abgeleit
et, wenn eine
valide zytogenetisch
e Beurteilung zu
einem bestimmten
Datum nicht verfügba
r war. Abkürzungen:
AP = Akzelerierte
Phase; BP = Blastenk
rise; Ph+ = Philadel
phia-Chromosom-posit
iv; CML = chronische
myeloische Leukämie
; K.-M. = Kaplan-Mei
er; n = Anzahl
Patienten; NA =
nicht zutreffend
(not applicable);
NR = im kürzesten
Beobachtungszeitraum
nicht erreicht
(not reached); NE =
nicht schätzbar
(not estimable); KI
= Konfidenzintervall
; MCyR = gutes
zytogenetisches
Ansprechen; CCyR =
komplettes zytogenet
isches Ansprechen;
CumInc = kumulative
Inzidenz. a Beinhalt
et Patienten (n)
mit einer validen
Beurteilung der
Eingangsuntersuchung
bezüglich des
zytogenetischen
Ansprechens und
bezüglich des
molekularen Ansprech
ens nur Patienten,
die nicht aus
China, Südafrika,
Indien oder Russland
kamen, da die
Proben für die
molekulare Beurteilu
ng nicht aus diesen
Ländern exportiert
werden konnten.
Diese Analysen
liessen es zu, dass
Patienten, die zur
Eingangsuntersuchung
ein Ansprechen
zeigten und dieses
Ansprechen nach der
Eingangsuntersuchung
aufrechterhielten,
als Responder
aufgenommen wurden.
Beobachtungszeitraum
mindestens (Zeit
von der ersten
Dosis des letzten
Patienten bis zum
Datum der Dateneinsi
cht) 120 Monate. b
Beinhaltet Patienten
(n), die ein
Ansprechen erreichte
n oder aufrechterhie
lten. c Beinhaltet
Patienten (n), die
mindestens 1 Dosis
Bosutinib erhalten
hatten. d Kumulative
Inzidenzanalyse
mit Adjustierung
für das konkurrieren
de Risiko eines
Behandlungsabbruchs
ohne Ereignis.
|
