Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AX07
Wirkungsmechanismus
Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist jedoch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Wirkungen auf das Immunsystem
In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.
In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Dimethylfumarat während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Dimethylfumarat Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.
Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Dimethylfumarat einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5, gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
In DEFINE und in CONFIRM wurde Dimethylfumarat entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).
Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,5.
Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.
Dimethylfumarat zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.
Tabelle 2: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimethylfumarat 240 Placebo Dimethylfumarat 240 Glatiramer-acetat
mg zweimal täglich mg zweimal täglich
Klinische Endpunktea
Anzahl Probanden 408 410 363 359 350
Annualisierte 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Schubrate
Verhältnis (95%-KI) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93)
Anteil der Patienten 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
mit einem Schub
Hazard Ratio (95%-KI 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)
)
Anteil der Patienten 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
mit einem bestätigt
en Fortschreiten
der Behinderung
nach 12 Wochen
Hazard Ratio (95%-KI 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37)
)
Anteil der Patienten 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
mit einem bestätigt
en Fortschreiten
der Behinderung
nach 24 Wochen
Hazard Ratio (95%-KI 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38)
)
MRI Endpunkteb
Anzahl Probanden 165 152 144 147 161
Mittlere (mediane) 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)***
Anzahl neuer oder
sich vergrössernder
T2-Läsionen während
2 Jahren
Mittleres Läsionsver 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63)
hältnis(95%-KI)
Mittlere (mediane) 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7(0,0)**
Anzahl von Gd-Läsion
en nach 2 Jahren
Odds Ratio (95%-KI) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65)
Mittlere (mediane) 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)**
Anzahl neuer T1-hypo
intenser Läsionen
während 2 Jahren
Mittleres Läsionsver 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
hältnis(95%-KI)
a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;
b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;
* P-Wert <0,05;
** P-Wert <0,01;
*** P-Wert <0,0001;
# Statistisch nicht signifikant.
Langzeitdaten
In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.
Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Dimethylfumarat anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.
Im ersten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
Gesamtpopulation (n=868)
Klinischer Endpunkt Dimethylfumarat b.i.d. Dimethylfumarat b.i.d. Dimethylfumarat
(vorgängig behandelt (Dimethylfumarat b.i.d. in (Placebo in der b.i.d. (GA in der
mit) der DEFINE/CONFIRM) n=501 DEFINE/CONFIRM) n=249 DEFINE/CONFIRM) n=118
Adjustierte ARR 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
(95%-KI) Jahr 1a
Adjustierte ARR 0,110 (0,073, 0,165) n=261 0,077 (0,039, 0,153) 0,111 (0,053, 0,233)
(95%-KI) Jahr 8b n=111 n=55
a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).
Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.
Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
Gesamtpopulation (n=868)
Klinischer Endpunkt Dimethylfumarat b.i.d. Dimethylfumarat b.i.d. Dimethylfumarat
(vorgängig behandelt (Dimethylfumarat b.i.d. in (Placebo in der b.i.d. (GA in der
mit) der DEFINE/CONFIRM) n=501 DEFINE/CONFIRM) n=249 DEFINE/CONFIRM) n=118
Mittlerer EDSS-Score 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
(Median) Baseline
Mittlerer EDSS-Score 2,64 (2,5) n=230 2,87 (2,5) n=101 3,03 (3,0) n=45
(Median) Woche 384
In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Dimethylfumarat enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).
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