InteraktionenWirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sebetralstat
Sebetralstat wird hauptsächlich durch CYP3A4 verstoffwechselt (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Es wurden klinische Wechselwirkungsstudien zur Erfassung der Wirkung von starken, moderaten und schwachen CYP3A4-Inhibitoren sowie von CYP3A4-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Sebetralstat durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie sind unten beschrieben und in Tabelle 1 dargestellt; diese zeigt die geometrischen Mittelwertverhältnisse (GMR) der pharmakokinetischen Parameter während der Anwendung mit/ohne Begleitmedikation mit 90%-Konfidenzinterval (KI).
CYP3A4-Inhibitoren
Itraconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 135 % und die AUC um 420 %. Der moderate CYP3A-Inhibitor Verapamil erhöhte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 76 % und die AUC um 102 %. Die gleichzeitige Anwendung mit dem schwachen CYP3A4-Inhibitor Cimetidin bewirkte keinen Anstieg der Cmax oder der AUC einer Dosis von 600 mg Sebetralstat.
Bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir) anwenden, wird zur Behandlung einer HAE-Attacke eine Einzeldosis von 300 mg empfohlen. Bei Einnahme von schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
CYP3A4-Induktoren
Phenytoin, ein starker CYP3A4-Induktor, verringerte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 66 % und die AUC um 83 %. Der moderate CYP3A4-Induktor Efavirenz verringerte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 63 % und die AUC um 79 %. Die gleichzeitige Anwendung mit dem schwach mit CYP3A4 interagierenden Modafinil verringerte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 11 % und die AUC um 21 %.
Bei Patienten, die starke oder moderate CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz) anwenden, wird empfohlen, eine HAE-Attacke mit einer einmaligen Dosis von 900 mg (3 × 300-mg-Tabletten) zu behandeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von schwachen CYP3A4-Induktoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 1. Wechselwirkungen zwischen Sebetralstat und anderen Arzneimitteln (CYP3A4vermittelt)
Wirkstoff (Dosierungssch Wirkung auf die Sebetralstat-Konzentra Empfehlung zur gleichzeitigen
ema) tion GMR (90%-KI) (Möglicher Anwendung
Wechselwirkungsmechanismus)
Itraconazol (200 mg 1 × AUC0-t: 521,07 (455,27-596,37) Eine Einzeldosis von 300 mg
tgl. für 6 Tage) AUC0-inf: 520,13 (455,82-593,53) Sebetralstat bei Patienten, die
Sebetralstat (600 mg Cmax: 235,37 (193,18-286,78) einen starken CYP3A4-Inhibitor
Einzeldosis) (Inhibition von CYP3A4) anwenden
Verapamil (240 mg 1 × AUC0-t: 203,62 (183,20-226,32) Keine Dosisanpassung bei
tgl. für 6 Tage) AUC0-inf: 202,15 (182,53-223,88) Patienten, die einen moderaten
Sebetralstat (600 mg Cmax: 176,37 (147,00-211,60) CYP3A4-Inhibitor anwenden
Einzeldosis) (Inhibition von CYP3A4)
Cimetidin (800 mg AUC0-t: 88,68 (74,28-105,86) Keine Dosisanpassung bei
Einzeldosis) Sebetralsta AUC0-inf: 87,78 (73,41-104,96) Cmax: Patienten, die einen schwachen
t (600 mg Einzeldosis) 77,93 (63,47-95,67) (Keine Wirkung CYP3A4-Inhibitor anwenden
beobachtet)
Phenytoin (100 mg 3 x AUC0-t: 20,89 (16,86-25,87) AUC0-inf: Eine Einzeldosis von 900 mg
tgl. für 15 Tage) 20,82 (16,81-25,78) Cmax: 36,66 Sebetralstat bei Patienten, die
Sebetralstat (600 mg (28,15-47,75) (Induktion von CYP3A4) einen starken CYP3A4-Induktor
Einzeldosis) anwenden
Efavirenz (600 mg 1 × AUC0-t: 16,44 (13,65-19,81) AUC0-inf: Eine Einzeldosis von 900 mg
tgl. für 14 Tage) 17,28 (14,43-20,68) Cmax: 33,64 Sebetralstat bei Patienten, die
Sebetralstat (600 mg (24,48-46,24) (Induktion von CYP3A4) einen moderaten CYP3A4-Induktor
Einzeldosis) anwenden
Modafinil (200 mg 1 x AUC0-t: 78,79 (64,90-95,67) AUC0-inf: Keine Dosisanpassung bei
tgl. für 15 Tage) 78,58 (64,76-95,35) Cmax: 88,96 Patienten, die einen schwachen
Sebetralstat (600 mg (63,87-123,90) (Induktion von CYP3A4-Induktor anwenden
Einzeldosis) CYP3A4)
Sebetralstat ist ein in-vitro-Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Sebetralstat ist kein in-vitro-Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1. Es ist ein Borderline-Substrat von MATE2-K, dies wird aber nicht als klinisch relevant eingestuft.
Eine klinische Wechselwirkungsstudie wurde durchgeführt, um die Wirkung der P-gp- und BCRP-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Sebetralstat zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie sind unten beschrieben und in Tabelle 2 dargestellt; diese zeigt die geometrischen Mittelwertverhältnisse (GMR; Geometric Mean Ratio) der pharmakokinetischen Parameter während der Anwendung mit/ohne Begleitmedikation mit 90%-Konfidenzinterval (KI).
P-gp-Inhibitoren
Der P-gb-Inhibitor Chinidin erhöhte die Höchstkonzentration (Cmax) einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 18 % und die AUC von Sebetralstat um 14 %. Die Exposition gegenüber Sebetralstat kann bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren erhöht sein, es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
BCRP-Inhibitoren
Der BRCP-Inhibitor Eltrombopag erhöhte die Cmax einer Dosis von 600 mg Sebetralstat um 12 %, während die AUC von Sebetralstat unverändert blieb. Die Spitzenkonzentration von Sebetralstat kann bei gleichzeitiger Anwendung von BCRP-Inhibitoren erhöht sein, es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 2. Wechselwirkungen zwischen Sebetralstat und anderen Arzneimitteln (Transporter-vermittelt)
Wirkstoff (Dosierungsschema) Wirkung auf die Sebetralstat-Konzentra Empfehlung zur
tionGMR (90%-CI) (Möglicher gleichzeitigen
Wechselwirkungsmechanismus) Anwendung
Chinidin (300 mg 1 Stunde vor und AUC0-t: 114,52 (97,09-135,06) Keine Dosisanpassung
3 Stunden nach Anwendung von AUC0-inf: 114,18 (97,07-134,31) Cmax: bei Patienten, die
Sebetralstat) Sebetralstat (600 mg 235,37 117,75 (88,23-157,14) einen P-gp-Inhibitor
Einzeldosis) (Inhibition von P-gp) anwenden
Eltrombopag (75 mg 1 × tgl. für 8 AUC0-t: 103,16 (88,32-120,50) Keine Dosisanpassung
Tage) Sebetralstat (600 mg AUC0-inf: 102,61 (88,15-119,45) Cmax: bei Patienten, die
Einzeldosis) 111,56 (85,98-144,77) (Inhibition einen a BCRP-Inhibitor
von BCRP) anwenden
Wirkung von Sebetralstat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es wurden bisher keine klinischen Wechselwirkungsstudien zur Erfassung der Wirkung von Sebetralstat auf andere Arzneimittel durchgeführt. Angesichts der sporadischen Anwendung von Sebetralstat und seiner raschen Absorption und Elimination ist das Potenzial von Ekterly als Auslöser von CYP- oder Transporter-vermittelten Wechselwirkungen gering.
In-vitro-Studien deuten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP3A4 (IC50 von 30,1 bzw. 120 µM), sowie der Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K (IC50 von 82,3, 86,3, 51,3, 19,2, 5,28, 8,05 bzw. 7,76 µM) durch Sebetralstat hin. Daten zu klinischen Wechselwirkungen liegen nicht vor. Wenn Sebetralstat Patienten gegeben wird, die Substrate dieser Enzyme und Transporter anwenden, insbesondere Substrate mit geringer therapeutischer Breite, ist das Wechselwirkungspotenzial zu beachten. Nach Möglichkeit sollten Substrate dieser Wirkstoffe und Transporter nicht zur gleichen Tageszeit wie Sebetralstat eingenommen werden, wenn Sebetralstat zur Behandlung einer HAE-Attacke angewendet wird, um das Potenzial für Wechselwirkungen zu minimieren.
In-vitro-Studien deuten auf eine Hemmung von UGT1A4 und UGT1A9 (IC50 von 57,5 bzw. 31,1 µM) durch Sebetralstat hin. Keine oder schwache Hemmung von UGT1A6, UGT2B7, UGT1A1 und UGT1A3 (IC50 von >100 µM, >100 µM, 87.9 µM und 90.1 µM) durch Sebetralstat wurde beobachtet. Daten zu klinischen Wechselwirkungen liegen nicht vor. Sebetralstat ist kein in-vitro-Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C19 und 2D6 oder der Transporter P-gp oder OAT1. Es wurde keine zeitabhängige Hemmung von CYP-Enzymen beobachtet. Eine invitro-Induktion von CYP3A4 wurde bei Konzentrationen ³ 10 µM beobachtet; es fand keine oder nur eine minimale invitro-Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 und 2C19 bei 100 µM statt. Wegen der sporadischen Anwendung von Sebetralstat wird eine in-vitro-Induktion von CYP3A4 als klinisch nicht relevant eingestuft.
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