Zusammensetzung

Wirkstoffe
rADAMTS13*
Hilfsstoffe
Natriumchlorid (corresp. Natrium 3.7 mg), Calciumchlorid-Dihydrat, L-Histidin, Mannitol, Saccharose, Polysorbat 80 2.7mg (E 433), Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 500 internationale Einheiten (I.E.) rADAMTS13*, gemessen an dessen Aktivität.
Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung etwa 100 I.E./ml.
ADZYNMA 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 1500 I.E. rADAMTS13*, gemessen an dessen Aktivität.
Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung etwa 300 I.E./ml.
Weisses lyophilisiertes Pulver.
Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.
Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert von 6,7 - 7,3 und eine Osmolalität von nicht weniger als 240 mOsmol/kg.
* ADZYNMA ist ein gereinigtes bivariantes humanes rekombinantes "A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 13" -Protein (rADAMTS13), das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird (eine Mischung aus nativem rADAMTS13 Q23 und der Variante rADAMTS13 R23 mit einem kontrollierten Verhältnis der beiden Varianten), bezeichnet als rADAMTS13.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ADZYNMA ist eine Enzymersatztherapie (EET) zur Behandlung eines ADAMTS13-Mangels bei Kindern und Erwachsenen mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP).
ADZYNMA ist für alle Altersgruppen geeignet.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Behandlung mit ADZYNMA muss unter der Kontrolle eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfolgen.
Dosierung
Prophylaktische Enzymersatztherapie
-40 I.E./kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen.
-Die Häufigkeit der Dosierung für die Prophylaxe kann je nach klinischem Ansprechen auf 40 I.E./kg Körpergewicht einmal wöchentlich angepasst werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden
Im Falle einer akuten Episode der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) wird die folgende Dosis von ADZYNMA zur Behandlung akuter TTP-Episoden empfohlen:
-40 I.E./kg Körpergewicht an Tag 1.
-20 I.E./kg Körpergewicht an Tag 2.
-15 I.E./kg Körpergewicht ab Tag 3 einmal täglich bis zwei Tage nach Abklingen der akuten Episode (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Besondere Populationen
Ältere Menschen
Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von ADZYNMA bei Patienten über 65 Jahren vor. Basierend auf den Ergebnissen der populationsspezifischen pharmakokinetischen Analyse ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Nierenfunktionsstörungen
Da es sich bei rADAMTS13 um ein rekombinantes Protein mit einem hohen Molekulargewicht handelt, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden und eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Leberfunktionsstörungen
Da es sich bei rADAMTS13 um ein rekombinantes Protein mit einem hohen Molekulargewicht handelt, wird es über den Katabolismus (und nicht über den Leberstoffwechsel) ausgeschieden, sodass bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Das empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierungsschema ist bei Kindern und Jugendlichen das gleiche wie bei Erwachsenen. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse könnte es für Säuglinge < 10 kg Körpergewicht wahrscheinlicher sein, dass eine Anpassung der Dosierungshäufigkeit von jeder zweiten Woche auf eine wöchentliche Dosierung erforderlich ist (siehe "Pharmakokinetik" ).
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution.
ADZYNMA 500 I.E. und ADZYNMA 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung werden mit einer Rate von 2 bis 4 ml pro Minute verabreicht.
Verabreichung zu Hause oder Selbstverabreichung
Bei Patienten, die ihre Injektionen gut vertragen, kann eine häusliche oder selbständige Verabreichung unter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, einen Patienten auf eine häusliche Verabreichung oder eine Selbstverabreichung umzustellen, sollte nach einer Beurteilung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Der Patient und/oder die Betreuungsperson müssen vor der Umstellung auf die häusliche Verabreichung oder die Selbstverabreichung durch den behandelnden Arzt und/oder das Pflegepersonal entsprechend geschult werden. Dosis und Verabreichungsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt verändert werden. Wenn der Patient während der häuslichen Verabreichung erste Anzeichen einer Überempfindlichkeit zeigt, muss die Verabreichung sofort abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nachfolgende Injektionen müssen dann in einem klinischen Umfeld erfolgen. Die Behandlung muss vom behandelnden Arzt sorgfältig überwacht werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe "Sonstige Hinweise" .

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen können auftreten. Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion informiert werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Keuchen und/oder akute Atemnot, Hypotonie, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Rhinokonjunktivitis, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Unruhe. Es kann zu einem anaphylaktischen Schock kommen. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer allergischer Reaktionen muss die Verabreichung des Arzneimittels unverzüglich abgebrochen und eine angemessene unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit einer Immunogenität. Patienten können nach der Behandlung mit ADZYNMA Antikörper gegen rADAMTS13 entwickeln, die möglicherweise zu einem verminderten Ansprechen auf rADAMTS13 führen können (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Wenn der Verdacht besteht, dass solche Antikörper gebildet werden und die Wirksamkeit ausbleibt, sollten andere therapeutische Strategien in Betracht gezogen werden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Dieses Arzneimittel enthält 2.7 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche, entsprechend einer maximalen Menge von 0.216 mg/kg Körpergewicht bei einer Dosis von 40 I.E. ADZYNMA. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von ADZYNMA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von ADZYNMA während der Schwangerschaft darf nur nach einer sorgfältigen Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos durch den behandelnden Arzt vor und während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob rADAMTS13 in die Muttermilch übergeht, aber aufgrund seines hohen Molekulargewichts (172 kDa) ist dies unwahrscheinlich.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit ADZYNMA verzichtet werden soll. Dabei sollte der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von rADAMTS13 auf die männliche und weibliche Fertilität beim Menschen vor. Daten aus tierexperimentellen Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rekombinantes ADAMTS13 kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Verabreichung von ADZYNMA können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (31,5 %), Diarrhoe (17,8 %), Schwindelgefühl (16,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,1 %), Übelkeit (13,7 %) und Migräne (11 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis < 1/100); selten (≥1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse (SOC) sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schweregrade dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei mit ADZYNMA behandelten Patienten berichtet wurden

              MedDRA-Systemorganklasse (SOC)             Nebenwirkung nach bevorzugtem  Häufigkeitskategorie
                                            Begriff (PT)                  nach Teilnehmer
Infektionen und parasitäre Erkrankungen    Infektion der oberen           Sehr häufig
                                           Atemwege (15,1 %)              
Erkrankungen des Blutes und des            Thrombozytose                  Häufig
Lymphsystems                                                              
Erkrankungen des Nervensystems             Kopfschmerzen (31,5 %)         Sehr häufig
Schwindelgefühl (16,4 %)                   Sehr häufig
Migräne (11 %)                             Sehr häufig
Somnolenz                                  Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts    Diarrhoe (17,8 %)              Sehr häufig
Übelkeit (13,7 %)                          Sehr häufig
Obstipation                                Häufig
Aufgetriebener Bauch                       Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden    Asthenie                       Häufig
am Verabreichungsort                                                      
Wärmegefühl                                Häufig
Untersuchungen                             ADAMTS13-Aktivität anormal     Häufig

Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzte Informationen aus kontrollierten Studien zu ADZYNMA bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von ADZYNMA mit plasmabasierten Therapien (gefrorenes Frischplasma [FFP], mit gepooltem, nach dem Solvent/Detergent(SD)-Verfahren behandelten Plasma oder mit Faktor VIII:von-Willebrand-Faktor [FVIII-VWF]-Konzentraten, je nach Zuweisung durch den Prüfarzt) und einer Phase-IIIb-Studie. An den Studien nahmen 20 bzw. 1 Kind(er) und Jugendliche(r) im Alter von 2 bis 17 Jahren in der prophylaktischen bzw. der bedarfsorientierten Kohorte teil. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem, das bei der erwachsenen Population beobachtet wurde.
Ein Neugeborenes im Alter von 36 Stunden wurde im Rahmen eines Arzneimittel-Härtefallprogramms mit ADZYNMA behandelt, und nach 2 Jahren prophylaktischer Behandlung wurden keine Sicherheits- oder Immunogenitätsbedenken berichtet.
Es ist davon auszugehen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen entsprechen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 160 I.E./kg verabreicht, und das Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen den Ergebnissen der klinischen Studien mit cTTP-Patienten.
Im Falle einer Überdosierung kann aufgrund der pharmakologischen Wirkung von rADAMTS13 ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD13
Wirkungsmechanismus
rADAMTS13 ist eine rekombinante Form des körpereigenen ADAMTS13. ADAMTS13 ist eine Zink-Metalloprotease im Plasma, die die Aktivität des von Willebrand-Faktors (VWF) reguliert, indem sie grosse und ultragrosse VWF-Multimere in kleinere Einheiten spaltet und dadurch die Bindungseigenschaften von VWF an Thrombozyten und seine Neigung zur Bildung von Mikrothromben reduziert. rADAMTS13 soll die spontane Bildung von Mikrothromben aus VWF-Multimeren und Thrombozyten, die zu einem Thrombozytenschwund und einer Thrombozytopenie bei Patienten mit cTTP führt, reduzieren oder eliminieren.
Immunogenität
Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Allerdings liegen weiterhin nur begrenzte Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei noch laufenden Studien (Studie 281102 und Studie 3002) untersucht.
Studie 281102
ADZYNMA wurde in einer weltweiten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen, aus zwei Abschnitten bestehenden Crossover-Studie der Phase III, gefolgt von einer einarmigen Fortsetzungsphase (Studie 281102) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen und bedarfsorientierten EET mit ADZYNMA im Vergleich zu plasmabasierten Therapien bei Patienten mit schwerer cTTP zu beurteilen.
Prophylaktische Enzymersatztherapie bei Patienten mit cTTP
Die Wirksamkeit von ADZYNMA zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit cTTP wurde bei 45 Patienten in der Prophylaxe-Kohorte beurteilt, die randomisiert dem Erhalt einer 6-monatigen prophylaktischen Behandlung mit entweder 40 I.E./kg (± 4 I.E./kg) ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien (Abschnitt 1) einmal wöchentlich (für Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie einmal wöchentlich mit plasmabasierten Therapien behandelt wurden) oder alle zwei Wochen zugeteilt wurden, und dann für 6 Monate zur anderen Behandlung wechselten (Abschnitt 2). Nach den Abschnitten 1 und 2 nahmen alle Patienten an einer 6-monatigen einarmigen Behandlungsphase mit ADZYNMA teil (Abschnitt 3). Die anfängliche Häufigkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA betrug bei 34 Patienten (75,6 %) alle zwei Wochen und bei 9 Patienten (20,0 %) einmal wöchentlich.
Das Durchschnittsalter (SD) betrug 30,4 (16,2) Jahre (Bereich: 3 bis 58 Jahre). Von den 45 Patienten waren 4 (8,9 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥12 bis < 18 Jahre alt und 33 (73,3 %) waren ≥18 Jahre alt. Das Durchschnittsgewicht (SD) betrug
65,5 kg (21,8) (Bereich: 18,5 bis 102,4 kg), und die Mehrheit der Patienten war weiss (64,4 %) und weiblich (57,8 %). 73,1 % der Frauen waren im gebärfähigen Alter.
Vor der Teilnahme an der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten (68,9 %) eine FFP-Behandlung, 24,4 % erhielten Solvent/Detergent (SD)-Plasma und 6,7 % ein FVIII-VWF-Konzentrat.
Die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA bei Patienten mit cTTP wurde basierend auf der Häufigkeit akuter TTP-Ereignisse (definiert durch einen Abfall der Thrombozytenzahl [um ≥50 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 109/l] und einen Anstieg der Laktatdehydrogenase [LDH] [um > 2-fache des Ausgangswertes oder > 2-fache des oberen Grenzwertes (ULN)]), subakuter TTP-Ereignisse (definiert durch ein Thrombozytopenie-Ereignis oder ein Ereignis einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und anhand von organspezifischen Anzeichen und Symptomen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Nierenfunktionsstörungen, neurologische Symptome, Fieber, Ermüdung/Lethargie und/oder abdominale Schmerzen) und TTP-Manifestationen (wie Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome, Nierenfunktionsstörungen und abdominale Schmerzen) sowie anhand der Häufigkeit zusätzlicher Dosen, die durch subakute TTP-Ereignisse erforderlich wurden, bewertet (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Ergebnisse der Kohorte zur prophylaktischen Wirksamkeit bei cTTP-Patienten (Abschnitte 1 und 2)

                                                                            ADZYNMA N = 44        Plasmabasierte
                                                                                Therapien N = 45
Akute TTP-Ereignisse                                                            
Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat     0 (0)                 1 (1)
(Anzahl der Ereignisse)                                                         
Subakute TTP-Ereignisse                                                         
Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat     1 (1)                 6 (7)
(Anzahl der Ereignisse)                                                         
Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund eines subakuten       0                     4
Ereignisses eine zusätzliche Dosis erhielten                                    
Anzahl der zusätzlichen Dosen aufgrund eines subakuten    0                     9
Ereignisses                                                                     
TTP-Manifestationen                                                             
Thrombozytopenie-Ereignissea Anzahl der Teilnehmer, bei   13 (50)               21 (89)
denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der Ereignisse)                              
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,91 (0,268)          1,62 (0,453)
Ereignisse einer mikroangiopathischen hämolytischen       8 (23)                12 (31)
Anämiec Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis                           
auftrat (Anzahl der Ereignisse)                                                 
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,38 (0,139)          0,59 (0,195)
Ereignisse mit neurologischen Symptomend Anzahl der       4 (18)                7 (28)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,14 (0,072)          0,23 (0,111)
Ereignisse einer Nierenfunktionsstörunge Anzahl der       5 (11)                2 (5)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,18 (0,093)          0,08 (0,054)
Ereignisse mit abdominalen Schmerzen Anzahl der           2 (4)                 6 (8)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,09 (0,056)          0,17 (0,088)

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square means); SE = Standardfehler (standard error); TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
a Abfall der Thrombozytenzahl um ≥25 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 150 x 109/l.
b Aus einem Negativ-Binomialmodell mit gemischten Effekten
c Erhöhung der LDH um > 1,5-fache des Ausgangswertes oder um > 1,5-fache des ULN.
d Störungen des Nervensystems (z.B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Reizbarkeit, Parästhesie, Dysarthrie, Dysphonie, Sehstörungen, fokale oder generalisierte motorische Symptome einschliesslich Krampfanfälle).
e Ein Anstieg des Serumkreatinins um > 1,5-fache des Ausgangswertes.
Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse von ADZYNMA während der gesamten Studie, einschliesslich des Behandlungsabschnitts 3, und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.
Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden
Die Wirksamkeit der bedarfsorientierten Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden wurde während der gesamten Dauer der Studie anhand des Anteils der akuten TTP-Ereignisse, die auf ADZYNMA ansprachen, beurteilt, und zwar sowohl in der prophylaktischen als auch in der bedarfsorientierten Kohorte.
Ein akutes TTP-Ereignis, das auf ADZYNMA ansprach, wurde als abgeklungenes TTP-Ereignis definiert, wenn die Thrombozytenzahl ≥150 x 109/l betrug oder die Thrombozytenzahl innerhalb von 25 % des Ausgangswertes lag, je nachdem, was zuerst eintrat, und die LDH ≤1,5-fache des Ausgangswertes oder ≤1,5-fache des ULN betrug, ohne dass ein anderer ADAMTS13-haltiger Wirkstoff eingesetzt werden musste.
Die bedarfsorientierte Kohorte umfasste 5 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) und 1 pädiatrischen Patienten (< 6 Jahre). Bei den in diese Kohorte aufgenommenen Patienten traten insgesamt 7 akute TTP-Ereignisse auf. Von diesen 6 Patienten wurden 2 Patienten randomisiert dem Erhalt einer bedarfsorientierten Behandlung mit ADZYNMA zugeteilt, und 4 Patienten wurden randomisiert dem Erhalt von plasmabasierten Therapien zugeteilt. 6 von 7 akuten TTP-Ereignisse klangen nach der Behandlung mit ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien innerhalb von 5 Tagen ab, wobei ein Ereignis 14,75 Tage nach der Behandlung mit einer plasmabasierten Therapie abklang.
Die meisten Patienten (66,7 %) waren männlich, weiss (50 %) mit einem medianen (min., max.) Alter von 20 (5, 36) Jahren, einem mittleren Gewicht (SD) von 56,4 (18,6) kg und einem medianen (min., max.) Gewicht von 64,3 (23,0, 74,0) kg.
Studie 3002 (Fortsetzungsstudie)
Patienten, die die Phase-III-Studie (Studie 281102) abgeschlossen hatten, konnten in die Langzeit-Fortsetzungsstudie (Studie 3002) aufgenommen werden. Die Prophylaxe-Kohorte umfasste 65 Patienten, von denen 40 bereits an der Studie teilgenommen hatten (Rollover-Patienten), und bei 25 Patienten handelte sich um behandlungsnaive Patienten. Von den 40 Rollover-Patienten waren 7 (17,5 %) ≥12 bis < 18 Jahre alt, und 33 (82,5 %) waren ≥18 Jahre alt. Von den 25 behandlungsnaiven Patienten waren 3 (12 %) < 6 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥12 bis < 18 Jahre alt und 16 (64 %) waren ≥18 Jahre alt. Zur bedarfsorientierten Kohorte gehörte 1 Patient im Alter von ≥6 bis < 12 Jahren. Alle Patienten wurden mit ADZYNMA behandelt. Die mittlere und maximale Dauer der prophylaktischen Behandlung betrug 0,98 Jahre bzw. 2,17 Jahre. Die Inzidenzraten von akuten und subakuten TPP-Ereignissen und TPP-Manifestationen waren mit den Ergebnissen der Studie 281102 konsistent.
Kinder und Jugendliche
Insgesamt war die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der, die bei der erwachsenen Population beobachtet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption
Das pharmakokinetische (PK) Profil von ADZYNMA wurde anhand von Analysen der ADAMTS13-Aktivitätsdaten aus klinischen Studien ermittelt.
Nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA in Einzeldosen von 5 I.E./kg, 20 I.E./kg und 40 I.E./kg an Erwachsene und Jugendliche wurden dosisabhängige Anstiege der individuellen ADAMTS13-Aktivität beobachtet, die etwa 1 Stunde nach der Verabreichung oder früher das Maximum erreichten. Bei einer klinischen Dosis von 40 I.E./kg lagen die mittlere (SD) Halbwertszeit und die mittlere Verweildauer (mean residence time, MRT) bei Erwachsenen und Jugendlichen bei 47,8 (13,7) Stunden bzw. 63,8 (16,0) Stunden.
Die Populations-PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA in einer Dosis von 40 I.E./kg bei Erwachsenen, Jugendlichen und jüngeren Kindern sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA an cTTP-Patienten

    Parameter (Einheit)                                Mittelwert (SD) Min; Max (N = 83)
Cmax (I.E./ml)                                     1,13 (0,29) 0,72; 2,29
AUC (I.E.*h/ml)                                    72,8 (37,4) 38,7; 274
Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 % (in Tagen)  8,85 (2,45) 4,51; 14,0

AUC = Fläche unter der ADAMTS13-Aktivitäts-Zeit-Kurve; Cmax = maximale ADAMTS13-Aktivität
Hinweis: 1 I.E./ml ADAMTS13-Aktivität entspricht einer normalen durchschnittlichen Aktivität von 100 %.
Die intravenöse Verabreichung von ADZYNMA mit 40 I.E./kg führte im Vergleich zu plasmabasierten Therapien zu einer mehr als 5-fach höheren Exposition gegenüber der ADAMTS13-Aktivität (Cmax, AUC und Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 %) und zu einer geringeren Variabilität.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und andere intrinsische Faktoren
Neben der Dosierung nach Körpergewicht wurden keine intrinsischen Faktoren wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Bilirubin-Ausgangswert als Kovariaten identifiziert, die die PK von ADAMTS13 beeinflussen.
Die PK-Eigenschaften der ADAMTS13-Aktivität (MRT, Verteilungsvolumen im Steady State [Vss] und Clearance [CL]) waren bei Patienten mit cTTP in allen Altersgruppen vergleichbar. Die auf dem Körpergewicht basierende ADZYNMA-Dosierung liefert in den verschiedenen Altersgruppen, einschliesslich bei Kindern unter 12 Jahren, vergleichbare PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität (Cmax und durchschnittliche ADAMTS13-Aktivität [Cave]).
Bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von < 10 kg wurde die mittlere Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 % im Vergleich zu Erwachsenen (ca. 10 Tage) als kürzer eingeschätzt (ca. 5-6 Tage).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Pharmakodynamische/toxikologische Daten aus Tierstudien zeigten, dass rADAMTS13 plazentagängig ist und im fetalen Plasma mit 0,6 % der mütterlichen Konzentration vorhanden ist. Es wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Föten und Jungtieren in Studien zur embryo-fetalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten beobachtet.
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von rADAMTS13 durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Rekonstitution
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Haltbarkeit" unter "Sonstige Hinweise" .
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
ADZYNMA wird intravenös verabreicht, nachdem das Pulver mit dem mitgelieferten Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde.
Allgemeine Hinweise
-Berechnen Sie die zu verabreichende Dosis und die Menge auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten.
-Wenden Sie während des gesamten Verfahrens eine aseptische Technik an.
-Überprüfen Sie vor der Anwendung das Verfalldatum des Arzneimittels.
-Verwenden Sie ADZYNMA nicht mehr, wenn das Verfalldatum überschritten ist.
-Wenn der Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA pro Injektion benötigt, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche gemäss den Anweisungen unter "Rekonstitution" . Bitte beachten Sie, dass das BAXJECT II Hi-Flow-System nur für die Verwendung mit einer einzigen Durchstechflasche ADZYNMA und Wasser für Injektionszwecke vorgesehen ist. Daher ist für die Rekonstitution und Entnahme aus einer zweiten Durchstechflasche in die Spritze ein zweites BAXJECT II Hi-Flow-System erforderlich.
-Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Die rekonstituierte ADZYNMA-Lösung muss klar und farblos sein.
-Verabreichen Sie die Lösung nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind.
-Verabreichen Sie ADZYNMA innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution.
-Verabreichen Sie ADZYNMA nicht gleichzeitig mit anderen Infusionspräparaten über denselben Infusionsschlauch oder -behälter.
Rekonstitution
1.Bereiten Sie eine saubere, ebene Fläche vor, und legen Sie alle Materialien bereit, die Sie für die Rekonstitution und Verabreichung benötigen (Abbildung A).
Abbildung A

2.Lassen Sie die Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel vor Gebrauch Raumtemperatur annehmen.
3.Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.
4.Entfernen Sie die Kunststoffkappen von den Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel, und stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine saubere, ebene Fläche (Abbildung B).
Abbildung B

5.Wischen Sie die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab, und lassen Sie sie vor dem Gebrauch trocknen (Abbildung C).
Abbildung C

6.Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems, indem Sie den Deckel abziehen, ohne die darunter liegende Fläche zu berühren (Abbildung D).
-Nehmen Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System nicht aus der Verpackung.
-Berühren Sie nicht den durchsichtigen Kunststoffdorn.
Abbildung D

7.Drehen Sie die Packung mit dem BAXJECT II Hi-Flow-System auf den Kopf, und setzen Sie sie auf den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Drücken Sie gerade nach unten, bis der durchsichtige Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel durchstösst (Abbildung E).
Abbildung E

8.Greifen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems am Rand, und ziehen Sie sie vom System ab (Abbildung F).
-Entfernen Sie nicht die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System.
-Berühren Sie nicht den freiliegenden violetten Kunststoffdorn.
Abbildung F

9.Drehen Sie das ganze System um, sodass sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel nun oben befindet. Drücken Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System gerade nach unten, bis der violette Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pulver durchstösst (Abbildung G). Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pulver ziehen.
-Eventuell bemerken Sie ein paar Bläschen oder Schaumbildung – das ist normal und sollte rasch wieder verschwinden.
Abbildung G

10.Schwenken Sie die verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig und gleichmässig, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist (Abbildung H).
-Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.
Abbildung H

11.Unterziehen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel.
-Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen erkennen.
12.Wenn die Dosis mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erfordert, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie oben beschrieben.
-Verwenden Sie jedes Mal ein neues BAXJECT II HiFlow-System, um jede Durchstechflasche ADZYNMA mit Lösungsmittel zu rekonstituieren.
Anweisungen zur Verabreichung
13.Ziehen Sie die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System ab (Abbildung I). Setzen Sie eine Luerlock-Spritze auf (Abbildung J).
-Injizieren Sie keine Luft in das System.

  Abbildung I  Abbildung J
             

14.Drehen Sie das System auf den Kopf (die ADZYNMA-Durchstechflasche befindet sich nun oben). Ziehen Sie die rekonstituierte Lösung in die Spritze auf, indem Sie den Kolben langsam zurückziehen (Abbildung K).
Abbildung K

15.Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erhalten soll, kann der Inhalt mehrerer Durchstechflaschen in dieselbe Spritze aufgezogen werden. Wiederholen Sie diesen Vorgang für alle rekonstituierten Durchstechflaschen mit ADZYNMA, bis die zu verabreichende Gesamtmenge erreicht ist.
16.Ziehen Sie die Spritze ab, und schliessen Sie eine geeignete Injektionsnadel oder ein Infusionsset an.
17.Halten Sie die Nadel so, dass sie nach oben zeigt, und entfernen Sie eventuell vorhandene Luftblasen durch leichtes Antippen der Spritze mit dem Finger. Drücken Sie dabei die Luft langsam und vorsichtig aus Spritze und Nadel.
18.Legen Sie eine Staubinde an, und reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer (Abbildung L).
Abbildung L

19.Führen Sie die Nadel in die Vene ein, und nehmen Sie die Staubinde ab.
20.Infundieren Sie das rekonstituierte ADZYNMA langsam, mit einer Rate von 2 bis 4 ml pro Minute (Abbildung M).
-Sie können eine Spritzenpumpe verwenden, um die Verabreichungsrate zu kontrollieren.
Abbildung M

21.Ziehen Sie die Nadel aus der Vene, und üben Sie mehrere Minuten lang Druck auf die Injektionsstelle aus.
-Setzen Sie die Kappe nicht wieder auf die Nadel.
22.Entsorgen Sie die Nadeln, Spritzen und leeren Durchstechflaschen in einem durchstichfesten Abwurfbehälter.
-Entsorgen Sie Spritzen und Nadeln nicht im Haushaltsabfall.

Zulassungsnummer

69562 (Swissmedic)

Packungen

ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Packung enthält:
-Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen
-5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen
eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)
eine 10-ml-Einwegspritze
ein 25-Gauge-Infusionsset
zwei Alkoholtupfer
ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Jede Packung enthält:
-Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen
-5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen
eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)
eine 20-ml-Einwegspritze
ein 25-Gauge-Infusionsset
zwei Alkoholtupfer

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

Oktober 2025