Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AL03
Wirkungsmechanismus
Nipocalimab ist ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Lambda (IgG1λ)-Antikörper (Molekulargewicht etwa 142 Kilodalton (kDa)), der mit hoher Spezifität und hoher Affinität sowohl bei neutralem (extrazellulär) als auch saurem (intrazellulär) pH-Wert an FcRn bindet, was zu einer Reduktion des Spiegels von zirkulierenden und pathogenen IgGs führt. Nipocalimab hat eine aglykosylierte Fc-Region, sodass die Effektor-Funktionen fehlen und kein Zelltod, keine Aktivierung des Immunsystems und keine Gewebeschädigung durch diese Mechanismen induziert werden. Eine Hauptfunktion des FcRn ist seine Wirkung als Recycling- oder Transzytose-Rezeptor, wodurch er zur Aufrechterhaltung und Homöostase des zirkulierenden Serum-IgG beiträgt.
Pharmakodynamik
In Studie 1 wurde die pharmakologische Wirkung von Nipocalimab durch Messung der Abnahme der IgG-Serumspiegel und der Acetylcholinrezeptor (AChR)- und muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK)-Autoantikörperspiegel bewertet. Die maximale IgG-Reduktion wird ungefähr eine Woche nach Dosisgabe erwartet. Nach der ersten Dosis lag die mediane beobachtete totale IgG-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in Woche 2 bei 75 %. Bei anschliessender Dosierung alle 2 Wochen in den Wochen 4 bis 24 betrug der Median der beobachteten gesamten IgG-Reduktion vor der Dosisgabe gegenüber dem Ausgangswert etwa 70 %. Die Abnahme der AChR- und MuSK-Antikörperkonzentrationen folgte einem ähnlichen Muster. Die IgG-Gesamtspiegel sollten 8 Wochen nach Beendigung einer Therapie mit Nipocalimab ihren Ausgangswert wieder erreichen.
Es wurden keine Veränderungen der Gesamt-IgM-, IgA- oder IgE-Spiegel im Zusammenhang mit IMAAVY beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)
Erwachsene
Die Wirksamkeit von IMAAVY zur Behandlung der gMG wurde bei Antikörper-positiven Erwachsenen (Antikörper gegen AChR, MuSK oder Low-Density-Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein 4 [LRP4]) in einer 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (gMG-Studie 1; MOM-M281-011) nachgewiesen. An der Studie nahmen Patienten teil, die bei der Voruntersuchung die folgenden Kriterien erfüllten:
-Klinische Klassifizierung nach Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): II bis IV.
-Gesamtscore nach MG-Activities of Daily Living (MG-ADL): ≥6 (ohne Mindestscore für nicht-okuläre Symptome).
-Behandlung mit stabiler Dosis einer Standardtherapie (SOC - Standard of Care) vor Studienbeginn, einschliesslich AChE-Hemmern (Acetylcholinesterase-Hemmer), Steroiden oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien (NSISTs), entweder in Kombination oder als Monotherapie.
Insgesamt wurden 196 seropositive und seronegative Patienten randomisiert und erhielten entweder IMAAVY plus SOC (n = 98) oder Placebo plus SOC (n = 98). Die Patienten wurden mit IMAAVY nach dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt (siehe Dosierung/Anwendung).
Es gab 153 Antikörper-positive Patienten: 77 Patienten wurden mit IMAAVY behandelt (AChR n = 63, MuSK n = 12, LRP4 n = 2) und 76 Patienten haben Placebo erhalten (AChR n = 71, MuSK n = 4, LRP4 n = 1). Die Merkmale bei Studienbeginn waren in den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Patienten hatten bei der Voruntersuchung ein medianes Alter von 52 Jahren (20 bis 81 Jahre) und die MG-Diagnose lag im Median 6 Jahre zurück. 60,1 % waren weiblich, 62,7 % weisser Hautfarbe, 32,0 % asiatisch. Der mediane MG-ADL-Gesamtscore betrug 9 und der mediane QMG-Gesamtscore (Quantitative Myasthenia Gravis) war 15.
Zu Studienbeginn erhielten 97 % in der IMAAVY und 100 % in der Placebo-Gruppe eine stabile Basistherapie nach SOC. In der IMAAVY plus SOC-Behandlungsgruppe erhielten 83 % AChE-Hemmer, 61 % Steroide und 53 % nichtsteroidale immunsuppressive Therapien (NSISTs) in stabilen Dosen. In der Placebo plus SOC-Behandlungsgruppe erhielten 87 % AChE-Hemmer, 71 % Steroide und 54 % nichtsteroidale immunsuppressive Therapien (NSISTs) in stabilen Dosen.
Die Wirksamkeit von IMAAVY wurde anhand der MG-ADL-Skala gemessen, eine klinisch angewendete Skala (Punktespanne: 0-24), die 8 Alltagsfunktionen bewertet, die bei gMG typischerweise beeinträchtig sind, basierend auf der Erinnerung der Patienten. Jede dieser Funktionen wird auf einer 4-Punkte-Skala bewertet, wobei ein Score von 0 eine normale Funktion und ein Score von 3 einen Verlust der Fähigkeit zur Ausführung dieser Funktion darstellt.
Der Gesamtscore ist die Summe der 4 Subdomänen, einschliesslich okulär (0 bis 6 Punkte), respiratorisch (0 bis 3 Punkte), bulbär (0 bis 9 Punkte) und Gliedmassen/Grobmotorik (0 bis 6 Punkte), für einen Gesamtscore von 0 bis 24, wobei die höheren Werte auf eine schwerere Funktionsstörung hinweisen.
Die Wirksamkeit von IMAAVY wurde auch anhand des auf der ärztlichen Untersuchung basierten QMG-Gesamtscores gemessen. QMG ist eine standardisierte Untersuchung zur Bewertung von Muskelschwäche mit 13 Kriterien. Jedes dieser Kriterien wird auf einer 4-Punkte-Skala bewertet, wobei ein Score von 0 keine Beeinträchtigung und ein Score von 3 eine schwerwiegende Beeinträchtigung darstellt. Die Punktwerte reichen von 0 bis 39, wobei höhere Werte auf eine stärkere Beeinträchtigung hinweisen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 22, 23 und 24 bei Patienten mit Antikörper-positiver gMG. Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von IMAAVY wurde bei der MG-ADL-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (siehe Tabelle 2).
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des QMG-Scores gegenüber dem Ausgangswert über die Wochen 22 und 24 bei Antikörper-positiven gMG-Patienten. Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von IMAAVY wurde bei der Veränderung im QMG-Score gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores und des QMG-Gesamtscores bei der gMG-Studie 1

                      IMAAVY(n = 77)        Placebo(n = 76)       Änderung bei IMAAVY   p-Wert
                      LS-Mittelwert (SE)    LS-Mittelwert (SE)    im Vergleich zu       
                                                                  Placebo Mittlere      
                                                                  LS-Differenz (95      
                                                                  %-KI)                 
MG-ADL1               –4,70 (0,329)         –3,25 (0,335)         –1,45 (–2,38; –0,52)  0,002
QMG2                  –4,86 (0,504)         –2,05 (0,499)         –2,81 (–4,22; –1,41)  <0,001
MG-ADL = Myasthenia
Gravis – Activities
of Daily Living QMG
= Quantitative
Myasthenia Gravis
LS-Mittelwert =
Mittelwert bei
Methode der kleinste
n Quadrate SE =
Standardfehler KI =
Konfidenzintervall.

 
1 Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 22, 23 und 24.
2 Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 22 und 24.
Tabelle 3: MG-ADL- und QMG-Responder Analysen in der gMG-Studie 1

                      Nipocalimab (n = 77)  Placebo (n = 76)      Nipocalimab-Placebo-  p-Wert
                                                                   Differenz (95 %-KI)  
MG-ADL-Responder      68,8 %                52,6 %                16,2(0,9; 31,5)       0,021
auf Basis der                                                                           
durchschnittlichen                                                                      
Veränderung in den                                                                      
Wochen 22, 23 und                                                                       
241                                                                                     
QMG Responder2        46,8 %                25 %                  21,8 (7,0; 36,6)      N/A*
1 Die durchschnittli
che Veränderung in
den Wochen 22, 23
und 24 ist mindesten
s eine Verbesserung
um 2 Punkte gegenübe
r dem Ausgangswert.
2 Die durchschnittli
che Veränderung in
den Wochen 22 und
24 ist mindestens
eine Verbesserung
um 3 Punkte gegenübe
r dem Ausgangswert.
* Kein formales
statistisches
Testing durchgeführt
.

 
Ansprechen im Zeitverlauf (offene Verlängerungsphase; fortlaufend)
Von den 153 Antikörper-positiven Patienten in der doppelblinden placebokontrollierten Phase nahmen 137 an der offenen Verlängerungsphase teil und erhielten Nipocalimab. Zum Zeitpunkt der Analyse blieben bei Patienten, die anfänglich während der doppelblinden Phase Nipocalimab erhielten und während der ersten 48 Wochen (n = 52) resp. 84 Wochen (n = 20) der offenen Verlängerungsphase weiterhin Nipocalimab erhielten, die durchschnittlichen Verbesserungen der MG-ADL- und QMG-Gesamtscores aufrechterhalten.
Pädiatrie
Jugendliche mit gMG
Die Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von IMAAVY zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis (gMG) bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren), wurden in einer offenen Studie (gMG-Studie 2; MYG2001) nach 24 Wochen untersucht.
An der Studie nahmen Patienten teil, die bei der Voruntersuchung die folgenden Kriterien erfüllten:
-Klinische Klassifizierung nach MGFA: II bis IV.
-Positiver Nachweis von AChR- oder MuSK-Antikörpern.
-Behandlung mit stabiler Dosis einer SOC-Therapie vor Studienbeginn, einschliesslich AChE-Hemmern, Steroiden oder NSISTs, entweder in Kombination oder als Monotherapie.
Acht Patienten wurden 24 Wochen lang mit IMAAVY gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt (siehe Dosierung/Anwendung). Die Patienten hatten ein anfängliches medianes Alter von 10,5 Jahren (0,5 bis 13,4 Jahre) und die Diagnose lag bei der Voruntersuchung im Median 3,6 Jahre zurück. Sieben Patienten waren weiblich, 5 Patienten waren asiatischer Herkunft, 1 Patient war schwarzer Hautfarbe und 2 waren von unbekannter Hautfarbe. Deren mittlerer MG-ADL-Gesamtscore (SD) betrug zu Studienbeginn 4,4 (2,26) und der mittlere QMG-Gesamtscore (SD) 13,3 (4,13). Alle Patienten waren AChR-Antikörper-positiv.
Zu Studienbeginn erhielten 4 Patienten AChE-Hemmer, 6 Patienten Steroide und 7 Patienten NSISTs in stabilen Dosen.
Der primäre Endpunkt war die Wirkung von IMAAVY auf das Gesamt-IgG im Serum. In Woche 24 betrug die mediane prozentuale Reduktion des Gesamt-IgG gegenüber dem Ausgangswert vor der Verabreichung (n = 7) 73,3 %, was mit der in der gMG-Studie 1 bei Erwachsenen beobachteten IgG-Reduktion übereinstimmt (siehe Pharmakodynamik). Für die sekundären Endpunkte betrug der Mittelwert (SD) der Veränderung in Woche 24 bei MG-ADL –2,57 (0,535) und bei QMG –4,93 (3,81). Das Verbesserungsmuster entsprach dem der gMG-Studie 1 bei Erwachsenen (siehe Klinische Wirksamkeit).