Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N07BA03
Wirkungsmechanismus
Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.
Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors (Ki = 0,15 nM) als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) oder an nichtnikotinerge Rezeptoren und Transporter (Ki > 1 μM, excepté pour les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von SEVRAX LEMAN in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α β -Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.
Klinische Wirksamkeit
Entwöhnungsbehandlungen sind bei Patienten, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören, und die zusätzliche Beratung und Unterstützung erhalten, erfolgreicher.
Die Wirksamkeit von Vareniclin bei der Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien mit chronischen Rauchern (≥ 10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen. 2619 Patienten erhielten Vareniclin in einer Dosis von 1 mg zweimal täglich (mit einer Dosissteigerungsphase in der ersten Woche), 669 Patienten erhielten Bupropion in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich (ebenfalls mit einer Dosissteigerungsphase) und 684 Patienten erhielten ein Placebo.
Klinische Vergleichsstudien
Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Vareniclin (2x tgl. 1 mg), Bupropion (2x tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.
Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. Bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für CHAMPIX zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war.
Die TAC-4S (Woche 9 bis 12) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Studie 1 (n = 1022) Studie 2 (n = 1023)
TAC-4S CA Woche. 9-52 TAC-4S AC Woche. 9-52
Varénicline 44,4% 22,1% 44,0% 23,0%
Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0%
Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%
Odds ratio Varenicli 3,91 p < 0,0001 3,13 p < 0,0001 3,85 p < 0,0001 2,66 p < 0,0001
n vs placebo
Odds ratio Varenicli 1,96 p < 0,0001 1,45 p = 0,0640 1,89 p < 0,0001 1,72 p = 0,0062
n vs bupropion
Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)
In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Varemiclin im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Varemiclin zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.
Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Vareniclin in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Vareniclin. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Vareniclin (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppelblinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52.
Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Vareniclin im Vergleich zu Placebo. Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten. Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Varénicline Placebo Differenz Odds ratio
n = 602 n = 604 (95% (95% Konfidenzinterv
Konfidenzintervall) all)
CA* Woche 13-24 70,6 % 49,8 % 20,8% (15,4% – 2,47 (1,95 – 3,15)
26,2%)
CA* Woche 13-52 44,0 % 37,1 % 6,9% (1,4% – 12,5%) 1,35 (1,07 – 1,70)
CA* : dauerhafte Abstinenz
Aufgrund der derzeit begrenzten klinischen Erfahrung mit Vareniclin bei der schwarzen Bevölkerung lässt sich die klinische Wirksamkeit in dieser Bevölkerungsgruppe nicht bestimmen.
Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Vareniclin bzw.
Placebo betrug 53,9% bzw. 19,4% (Differenz = 34,5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27,0%, 42,0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Varenilcin bei 35,2% gegenüber 12,7% unter Placebo (Differenz = 22,5%; 95% KI: 15,8%, 29,1%). Patienten, die sich nicht auf einen
Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin behandelt wurden
Vareniclin wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
Bei den mit Vareniclin behandelten Patienten war die durch CO-Messungen bestätigte Abstinenzrate in den Wochen 9 bis 12 sowie in den Wochen 9 bis 52 höher als bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Die wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Varenicline Placebo Odds ratio (95% Konfidenz
n = 249 n = 245 intervall) p-Wert
CA* Woche 9 bis 12 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34 – 11,55)
p < 0,0001
CA* Woche 9 bis 52 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97 – 20,41)
p < 0,0001
CA* : dauerhafte Abstinenz
Schrittweise Aufgabe des Rauchens
Vareniclin wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
Die mit Vareniclin behandelten Probanden wiesen eine signifikant höhere Rate an anhaltender Abstinenz auf als die Probanden, die das Placebo erhielten; die wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Vareniclin Placebo Odds ratio (95% Konfidenz
n = 760 n = 750 intervall) p-Wert
CA* Woche 15-24 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09 – 12,53)
p < 0,0001
CA* Woche 21-52 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94 – 5,50)
p < 0,0001
CA* : dauerhafte Abstinenz
Das Sicherheitsprofil von Vareniclin-DALITA in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.
Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Rate der anhaltenden Raucherentwöhnung über einen Zeitraum von vier Wochen betrug bei Vareniclin 47,3 % und bei Placebo 14,3 %, und die anhaltende Abstinenz von Woche 9 bis Woche 52 lag bei 19,8 % (Vareniclin) gegenüber 7,4 % (Placebo).
Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1,1% vs. 0,3% für Vareniclin bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0,6% vs. 1,1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten, waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2,0% vs. 0,6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1,7% vs. 1,1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1,4% vs. 0,6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0,3% der Patienten im Vareniclin Behandlungsarm und bei 0,6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf.
Es wurde eine Metaanalyse durchgeführt, die 15 klinische Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen und insgesamt 7002 Patienten (4190 unter Vareniclin, 2812 unter Placebo) umfasste, um die kardiovaskuläre Verträglichkeit von Vareniclin systematisch zu bewerten. Die oben beschriebene Studie, die sich auf Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung bezog, wurde in die Metaanalyse einbezogen.
Die primäre Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit umfasste das Auftreten und den Zeitpunkt des folgenden kombinierten Endpunkts: schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (MACE: Major Adverse Cardiovascular Events), die per Definition den kardiovaskulären Tod, den nicht tödlichen Herzinfarkt und den nicht tödlichen Schlaganfall umfassen. Diese im Endpunkt enthaltenen Ereignisse wurden von einem unabhängigen Ausschuss verblindeten образом bewertet. Insgesamt trat während der Behandlung in den in der Metaanalyse zusammengefassten Studien eine geringe Anzahl von MACE auf (Vareniclin 7 [0,17 %]; Placebo 2 [0,07 %]). Zudem trat eine geringe Anzahl von MACE innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung auf (Vareniclin 13 [0,31 %]; Placebo 6 [0,21 %]).
Die Metaanalyse zeigte, dass die Exposition gegenüber Vareniclin zu einem MACE-Risikoquotienten von 2,83 (95 %-Konfidenzintervall: 0,76 bis 10,55; p = 0,12) bei Patienten während der Behandlung und von 1,95 (95 %-Konfidenzintervall: 0,79 bis 4,82; p = 0,15) bei Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung. Diese Zahlen entsprechen einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE-Ereignissen und 6,3 MACE-Ereignissen pro 1000 Patientenjahre, je nach Exposition. Das MACE-Risiko war bei Patienten, die zusätzlich zu ihrem Tabakkonsum kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, höher als bei Patienten, die außer ihrem Tabakkonsum keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen. Beim Vergleich der Vareniclin- und Placebo-Gruppen der Metaanalyse wurde eine Ähnlichkeit der Gesamtmortalitätsraten (Vareniclin 6 [0,14 %]; Placebo 7 [0,25 %]) und der kardiovaskulären Todesfälle (Vareniclin 2 [0,05 %]; Placebo 2 [0,07 %]).
Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen
Die kardiovaskuläre Sicherheit von CHAMPIX wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Elternbefragung; siehe Abschnitt 5.1 – Neuropsychiatrische Sicherheit) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Followup-Studie, in der die kardiovaskuläre Sicherheit untersucht wurde, umfasste 4.595 der 6.293 Probanden, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten (N = 8.058), und begleitete diese bis zur 52. Woche. Von allen in der Hauptstudie behandelten Probanden wiesen 1.749 (21,7 %) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8,0 %) ein hohes kardiovaskuläres Risiko auf, wie durch den Framingham-Score definiert.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung.
Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.
Vareniclin Bupropion PSN Placebo
n = 2 N = 2 006 N = 2 022 N = 2 014
016
Während der Behandlu
ng
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20)
Hazard Ratio (95% 0,29 (0,05 ; 1,68) 0,50 (0,10 ; 2,50) 0,29 (0,05 ; 1,70)
CI) vs. Placebo
Während der Behandlu
ng plus 30 Tage
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)
Hazard Ratio (95% 0,29 (0,05 ; 1,70) 0,51 (0,10 ; 2,51) 0,50 (0,10 ; 2,48)
CI) vs. Placebo
Bis zum Studienende
MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40)
Hazard Ratio (95% 0,39 (0,12 ; 1,27) 1,09 (0,42 ; 2,83) 0,75 (0,26 ; 2,13)
CI) vs. Placebo
Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und einem Placebo-Kontrollpräparat war bei Rauchern, die bis zu 12 Wochen lang behandelt und bis zu einem Jahr lang nachbeobachtet wurden, im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden, obwohl dieser Zusammenhang aufgrund der insgesamt relativ geringen Anzahl von Ereignissen nicht vollständig ausgeschlossen werden kann.
Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin (1 mg zweimal täglich) bei der Raucherentwöhnung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen. In dieser 52-wöchigen Studie erhielten die Patienten die Behandlung über einen Zeitraum von 12 Wochen, gefolgt von einer 40-wöchigen Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie war die 4-Wochen-Durchbruchrate (TAC-4S) von Woche 9 bis Woche 12, bestätigt durch die Messung von Kohlenmonoxid (CO), und ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die kontinuierliche Abstinenz (AC) von Woche 9 bis Woche 52. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin war vergleichbar mit dem in klinischen Studien an der Allgemeinbevölkerung beobachteten, einschließlich der pulmonalen Sicherheit.
Die Ergebnisse der TAC-4S (Wochen 9 bis 12) und die AC-Rate (Wochen 9 bis 52) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
TAC-4S AC S 9-52
Vareniclin, (n = 42,3% 18,5%
248)
Placebo, (n = 251) 8,8% 5,6%
Odds ratio (varenicl 8,40 4,04
in vs placebo) p < 0,0001 p < 0,0001
Studie an Probanden mit einer Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die in den letzten zwei Jahren eine schwere Depression durchgemacht hatten oder sich derzeit in einer stabilen Behandlung befanden. Die Entwöhnungsraten in dieser Population entsprachen denen, die für die Allgemeinbevölkerung berichtet wurden. Die Rate der anhaltenden Abstinenz zwischen Woche 9 und 12 betrug in der Vareniclin-Behandlungsgruppe 35,9 % gegenüber 15,6 % in der Placebo-Gruppe (OR 3,35 (95 % KI 2,16–5,21)) und zwischen den Wochen 9 und 52 bei 20,3 % gegenüber 10,4 % (OR 2,36 (95 % KI 1,40–3,98)). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 10 %) bei den Probanden, die Vareniclin einnahmen, waren Übelkeit (27,0 % gegenüber 10,4 % unter Placebo), Kopfschmerzen (16,8 % gegenüber 11,2 %), abnormale Träume (11,3 % gegenüber 8,2 %), Schlaflosigkeit (10,9 % gegenüber 4,8 %) und Reizbarkeit (10,9 % gegenüber 8,2 %). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Vareniclin- und der Placebo-Gruppe und keine allgemeine Verschlimmerung der Depression oder anderer psychiatrischer Symptome während der Studie in beiden Behandlungsgruppen.
Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23,8% vs. 14,0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10,7% vs. 18,6% bei Placebo) und Erbrechen (10,7% vs. 9,3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war
Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9,5% vs. 4,7%).
Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.
Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten.
Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9,3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können,
weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.
Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984).
Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung
dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression,
Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid.
Die folgende Tabelle zeigt die Raten der kombinierten NPS-Unerwünschten Ereignisse, die im primären Endpunkt enthalten sind, nach Behandlungsgruppe sowie die Risikodifferenz (RD) (95 %-KI) im Vergleich zu Placebo in der nicht-psychiatrischen Kohorte.
Darüber hinaus zeigt die Tabelle die kombinierten NPS-Unerwünschten Ereignisse des Endpunkts schwerer Schweregrad.
Nicht-psychiatrische
Kohorte
N=3984
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
Anzahl behandelter 990 989 1006 999
Patienten
Zusammengesetzter 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
primärer Endpunkt
NPS UE, n (%)
RD (95% KI) vs. -1,28 -0,08 -0,21
Placebo (-2,40 ; (-1.37 ; (-1,54
-0,15) 1.21) ; 1,12)
Zusammengesetzter 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
Endpunkt NPS UE
schwerer Ausprägung,
n (%)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
Nicht-psychiatrische
Kohorte N = 3984
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
N = 990 N = 989 N = 1006 N = 999
n (%) n (%) n (%) n (%)
Während der Behandlu
ng
Anzahl ausgewerteter 988 983 996 995
Patienten
Suizidales Verhalten 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)
Während der Nachbeob
achtung
Anzahl ausgewerteter 807 816 800 805
Patienten
Suizidales Verhalten 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 0
Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrischen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung
Psychiatrische
Kohorte N = 4074
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
Anzahl behandelter 1026 1017 1016 1015
Patienten
Zusammengesetzter 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
primärer Endpunkt
NPS UE, n (%)
RD (95% KI) vs. 1,59 (-0,42 ; 3,59) 1,78 (-0,24 ; 3,81) 0,37 (-1,53 ; 2,26)
Placebo
Komponenten des 5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 4 (0,4) 4 (0,4) 1 6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 2 (0,2) 6 (0,6) 0 0
primären Endpunkts 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 21 (2,1) 7 (0,7) 1 22 (2,2) 8 (0,8) 0
NPS UE, n (%): (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,1) 2 (0,2) 0 3 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7
Angstzuständea (0,7) 7 (0,7) 1 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,7) 2 (0,2) 1
Depressiona Gefühl (0,1) 4 (0,4) 1 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,3) 0 3 (0,3) 0 (0,1) 1 (0,1) 2
der Abnormalitäta (0,1) 5 (0,5) 0 (0,1) 2 (0,2) 0 (0,2) 0
Feindseligkeita
Agitationb Aggressio
nb Wahnvorstellungen
b Halluzinationenb
Mordgedankenb
Manienb Panikb
Paranoiab Psychosenb
Suizidales Verhalte
nb Suizidgedankenb
Vollzogener Suizidb
Evénements indésirab 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
les NPS combinés du
critère d’intensité
n (%)
aSchweregrad = UE schwerer Intensität; bSchweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet.
Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
Psychiatrische
Kohorte N = 4074
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
N = 1026 N = 1017 N = 1016 N = 1015
n (%) n (%) n (%) n (%)
Während der Behandlu
ng
Anzahl behandelter 1017 1012 1006 1006
Patienten
Suizidales Verhalten 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 2 (0,2)
Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
Während der Nachbeob
achtung
Anzahl behandelter 833 836 824 791
Patienten
Suizidales Verhalten 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle unten).
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte
CA Woche 9-12 n/N (%)
Vareniclin Bupropion 382/1005 (38,0 %) 261/1001 (26,1 301/1032 (29,2 %) 199/1033 (19,3
NRT Placebo %) 267/1013 (26,4 %) 138/1009 %) 209/1025 (20,4 %) 117/1026
(13,7 %) (11,4 %)
Vergleich der Behandlung
en: Odds Ratio (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin vs placebo 4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001 2,26 3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo (1,80; 2,85), P<0,0001 1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
NRT vs placebo 2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001 1,77 2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001 1,74
Vareniclin vs bupropion (1,46; 2,14), P<0,0001 1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001 1,62
Vareniclin vs NRT (1,43; 2,10), P<0,0001 (1,32; 1,99), P<0,0001
CA Woche 9-24 n/N (%)
Vareniclin Bupropion 256/1005 (25,5 %) 188/1001 (18,8 189/1032 (18,3 %) 142/1033 (13,7
NRT Placebo %) 187/1013 (18,5 %) 106/1009 %) 133/1025 (13,0 %) 85/1026
(10,5 %) (8,3 %)
Vergleich der Behandlung
en: Odds Ratio (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin vs placebo 2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001 2,00 2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001 1,77
Bupropion vs placebo (1,54 ; 2,59), P<0,0001 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
NRT vs placebo 1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001 1,49 1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007 1,41
Vareniclin vs bupropion (1,20 ; 1,85), P=0,0003 1,52 (1,11 ; 1,79), P=0,0047 1,51 (1,19
Vareniclin vs NRT (1,23 ; 1,89), P=0,0001 ; 1,93), P=0,0008
CA = dauerhafte Abstinenz ; KI = Konfidenzintervall ; NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
Behandlungsabbruch
Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug bei Vareniclin 11,4 % gegenüber 9,7 % bei Placebo. In dieser Gruppe waren die Abbruchraten aufgrund der häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Vareniclin behandelten Patienten wie folgt: Übelkeit (2,7 % gegenüber 0,6 % bei Placebo), Kopfschmerzen (0,6 % gegenüber 1,0 % bei Placebo), Schlaflosigkeit (1,3 % gegenüber 1,2 % bei Placebo) und abnormale Träume (0,2 % gegenüber 0,2 % bei Placebo).
Analyse klinischer Studien
Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder
Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche
Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C-SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:
Vareniclin (N = Placebo (N = 777)
1130)
Patienten mit suizidalen Gedanken und/oder 28 (2,5) 27 (3,5)
Verhaltensweisen* [n (%)]**
Entsprechende Patientenjahre Exposition 325 217
Entsprechende Patientenjahre Exposition 0,79 (0,46 ; 1,36)
* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.
** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.
#RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz
unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1,01 (95% KI: 0,88, 1,15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:
Vareniclin (N = 5072) Placebo (N = 3449)
Angststörungen und Symptome 253 (5,0) 206 (6,0)
Depressive Stimmungsschwankungen und Störungen 179 (3,5) 108 (3,1)
Stimmungsschwankungen und Störungen o.n.A.* 116 (2,3) 53 (1,5)
* o.n.A. = ohne nähere Angabe
Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.
Beobachtungsstudien
Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive
Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.
Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95% (KI): 0,56, 2,34 in der ersten Studie und 0,76; 95% KI: 0,40, 1,46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0,85; 95% KI: 0,55, 1,30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0,88; 95% KI: 0,52, 1,49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine
Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
Schwangerschafts-Kohortenstudie
Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie wiesen Säuglinge, die im Mutterleib Vareniclin ausgesetzt waren, im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter das Medikament nicht eingenommen hatten, geringere Raten an angeborenen Fehlbildungen (3,6 % gegenüber 4,3 %), Totgeburten (0,3 % gegenüber 0,5 %), Frühgeburten (7,5 % gegenüber 7,9 %), für das Gestationsalter zu kleine Größe (12,5 % gegenüber 17,1 %) sowie vorzeitigen Blasensprung (3,6 % gegenüber 5,4 %) im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft geraucht hatten.
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0,5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.
Die folgende Tabelle, die aus der oben genannten pädiatrischen Studie stammt, enthält einen Vergleich der Raten der anhaltenden Abstinenz (AA) in den Wochen 9 bis 12, die durch den Urin-Cotinin-Test bestätigt wurden, für die Gesamtpopulation der vollständigen Analyse und die Population der 12- bis 17-Jährigen.
CA 9–12 (%) Gesamtbevölkerung n/N (%) Bevölkerung im Alter von
12 bis 17 Jahren n/N (%)
Vareniclin in hoher Dosierung 22/109 (20,2 %) 28/103 15/80 (18,8 %) 25/78 (32,1
Vareniclin in niedriger Dosierung (27,2 %) 18/100 (18,0 %) %) 13/76 (17,1 %)
Placebo
Comparaisons des traitements Odds Ratio CA 9-12 (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin in hoher Dosierung vs Placebo 1,18 (0,59 ; 2,37) 1,13 (0,50 ; 2,56)
Vareniclin in niedriger Dosierung vs [0,6337] 1,73 (0,88 ; [0,7753] 2,28 (1,06 ;
Placebo 3,39) [0,1114] 4,89) [0,0347]*
* Dieser p-Wert wird als statistisch nicht signifikant angesehen. Die vorab festgelegten statistischen Testverfahren wurden eingestellt, nachdem sich der Vergleich zwischen hochdosiertem Vareniclin und Placebo in der Gesamtstudie als statistisch nicht signifikant erwiesen hatte.
IK = Konfidenzintervall ; N = Anzahl der randomisierten Probanden Anzahl der randomisierten Probanden ; n = die Anzahl der Probanden, die bei jedem Besuch in den Wochen 9 bis 12 (einschließlich) angaben, seit dem letzten Studienbesuch/dem letzten Kontakt (im Nikotinkonsumfragebogen) weder zu rauchen noch andere nikotinhaltige Produkte zu konsumieren, und bei denen die Raucherentwöhnung bei jedem dieser Besuche durch den Urin-Cotinin-Test bestätigt wurde.
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