Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Dosierung wurde eine toxische Wirkung nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der empfohlenen Dosierung liegt. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
Bei adulten Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurden Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet, bei einer systemischen Exposition von ungefähr 200- bzw. 700-mal höher (basierend auf Cmax und AUC) als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg.
Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in Affen, war (basierend auf Cmax und AUC), 42-bzw. 56-mal höher als die Exposition bei erwachsenen Patienten.
Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potential von Aflibercept durchgeführt.
Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei trächtigen Kaninchen. Das mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition bei den Muttertieren ungefähr 17- bzw. 10-mal höher (basierend auf Cmax und kumulativer AUC) als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg.
Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.