Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA05
Wirkungsmechanismus
Endogenes Parathormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Polypeptid mit 84 Aminosäuren sezerniert. PTH übt seine Wirkung über Parathormonrezeptoren auf der Zelloberfläche aus, die z.B. in Knochen-, Nieren- und Nervengewebe exprimiert werden. Die Aktivierung von PTH1R stimuliert den Knochenumsatz, erhöht die renale Calciumresorption und die Phosphatausscheidung und ermöglicht die Synthese von aktivem Vitamin D.
Palopegteriparatid ist ein Prodrug und besteht aus PTH (1-34), das über einen proprietären TransCon-Linker mit einem Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist. PTH (1-34) und sein Hauptmetabolit PTH (1-33) sind in ihrer Affinität zum PTH1R und bezüglich dessen Aktivierung mit endogenem PTH vergleichbar. Unter physiologischen Bedingungen wird PTH auf kontrollierte Weise von Palopegteriparatid abgespalten, um eine kontinuierliche systemische Exposition gegenüber aktivem PTH zu gewährleisten.
Pharmakodynamik
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Substudie bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus zeigte bei täglicher subkutaner Anwendung von Palopegteriparatid einen dosisabhängigen Anstieg des Calciumspiegels im Serum.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Palopegteriparatid zur Therapie des chronischen Hypoparathyreoidismus wurde in einer pivotalen Phase-III-Studie (PaTHway) an Erwachsenen untersucht. Für die 26-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Hauptphase der Studie wurden insgesamt n=84 Patienten 3:1 randomisiert zu Palopegteriparatid oder Placebo zusammen mit einer konventionellen Therapie (Calcium und aktives Vitamin D). Die Anfangsdosis betrug 18 µg/Tag. Anschliessend erfolgte nach einem vordefinierten Dosierungsalgorithmus eine individuelle Dosistitration anhand der Albumin-korrigierten Calciumkonzentrationen im Serum.
Während einer etwa 4-wöchigen Screeningphase wurde die Dosierung von Calcium und aktivem Vitamin-D so angepasst, dass eine Albumin-korrigierte Calciumkonzentration im Serum zwischen 1,95 und 2,64 mmol/l (7,8-10,6 mg/dl), eine 25(OH)-D-Konzentration zwischen 50 und 200 nmol/l (20-80 ng/ml) sowie eine Magnesiumkonzentration ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) und unterhalb der oberen Normgrenze erreicht wurden.
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 49 Jahre (19 bis 78 Jahre); 12 % waren ≥65 Jahre alt. Die meisten Patienten waren weiblich (78 %) und kaukasischer Abstammung (93 %). 85 % der Patienten wiesen einen postoperativen Hypoparathyreoidismus auf. Bei den übrigen 12 Patienten handelte es sich in 7 Fällen um eine idiopathische Erkrankung, in 2 Fällen um ein autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ 1 (APS 1) sowie in je 1 Fall um eine autosomal-dominante Hypocalciämie Typ 1 (ADH1, CaSR-Mutation), ein DiGeorge-Syndrom und ein HDR-Syndrom (Hypoparathyreoidismus, sensorineurale Taubheit und Nierendysplasie) (GATA3-Mutation).
Baseline erhielten die Patienten als konventionelle Therapie elementares Calcium in einer mittleren Dosis von 1 839 mg/Tag sowie aktives Vitamin D in einer mittleren Dosis von 0,75 μg/Tag bei mit Calcitriol behandelten Patienten (n = 70) und 2,3 μg/Tag bei mit Alfacalcidol behandelten Patienten (n = 12). Der mittlere Albumin-korrigierte Calciumspiegel im Serum und die mittlere Calciumkonzentration im 24-Stunden-Urin waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil der Patienten in Woche 26, bei welchen die folgenden Kriterien erfüllt waren: Serumcalcium im Normbereich (2,07-2,64 mmol/l [8,3-10,6 mg/dl]); keine Notwendigkeit einer konventionellen Therapie (definiert als Bedarf an ≤600 mg/Tag eines Calciumpräparats und fehlendem Bedarf für aktives Vitamin D); keine Dosissteigerung der Studienmedikation innerhalb der letzten 4 Wochen vor Woche 26.
Haupt-Sekundärendpunkte waren eine Teilgruppe der Domänenscores auf einer Hypoparathyreoidismus-Patientenerfahrungsskala (HPES) und Subskalenscores im 36-Item Short Form Survey(SF-36)-Fragebogen.
Der Primärendpunkt wurde unter Palopegteriparatid von 79% der Patienten erreicht im Vergleich zu 5% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p< 0.0001).
Die Befunde für die ebenfalls konfirmatorisch getesteten Haupt-Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent.
Bei den mit Palopegteriparatid behandelten Patienten stieg der mittlere Calciumspiegel im Serum zu Beginn der Therapie an und verblieb dann im Normbereich. Unter Placebo nahm der Calciumspiegel im Serum leicht ab und lag in Woche 2 und in Woche 26 jeweils unterhalb des Normbereichs. Die Behandlung mit Palopegteriparatid führte darüber hinaus zu einer Normalisierung der mittleren 24-Stunden-Ausscheidung von Calcium im Urin.
Ausserdem nahm unter Palopegteriparatid das mittlere Calcium-Phosphat-Produkt im Serum ab und blieb bis Woche 26 stabil im Normbereich.
Im Anschluss an die pivotale Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerung teilnehmen. In diese Verlängerung wurden insgesamt n=61 Patienten eingeschlossen. Bisher liegen aus dieser Studie Daten über eine Beobachtungsdauer von bis zu 24 Monaten vor. Die Befunde deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Palopegteriparatid auch über eine Behandlungsdauer von zwei Jahren aufrechterhalten bleibt, wobei allerdings im Verlauf teilweise eine Dosissteigerung erforderlich war.
Weitere Langzeitdaten liegen aus der offenen Verlängerung einer Phase II-Studie vor. In diese Ver-längerung wurden insgesamt n=59 Patienten eingeschlossen. Bisher liegen aus dieser Studie Daten über eine Beobachtungsdauer von bis zu 36 Monaten vor. Auch hier deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Palopegteriparatid auch bei einer Behandlungsdauer von bis zu drei Jahren aufrechterhalten bleibt.
Beide offenen Verlängerungen sind noch nicht abgeschlossen.