Präklinische Daten

Die mit Palopegteriparatid durchgeführten konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei allen untersuchten Tierarten führte die wiederholte Gabe von Palopegteriparatid zu einer unerwünschten persistierenden Hypercalciämie, die in einigen Studien einen vorzeitigen Tod/Euthanasie, klinische Symptome, einen Körpergewichtsverlust und/oder eine Mineralisierung des Weichgewebes, hauptsächlich in den Nieren, zur Folge hatte. Diese Befunde sind als Folge einer persistierenden übersteigerten PTH-Pharmakologie einzustufen und daher im klinischen Alltag, wo Dosisanpassungen zur Normalisierung des Serumcalciumspiegels vorgenommen werden, nicht relevant.
In Übereinstimmung mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen erhöhte die täglich wiederholte Anwendung von Palopegteriparatid bei Ratten den Knochenumsatz. Bei niedrigen Dosierungen (dem 5-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis [maximum recommended human dose, MRHD], basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) ergaben sich durch den erhöhten Knochenumsatz insgesamt katabole Auswirkungen auf die Knochen. Bei hohen Dosierungen (dem 9-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) führte der erhöhte Knochenumsatz insgesamt zu einem anabolen Knocheneffekt. Bei Ratten wurde bei der höchsten Dosisstufe (19-Faches der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) eine physäre Dysplasie beobachtet. Diese Befunde sind im klinischen Alltag, wo die Yorvipath-Dosis individuell angepasst wird, nicht relevant.
In Studien bei Affen mit einmaliger Dosisgabe (entsprechend dem 5-Fachen der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH) oder wiederholter Dosisgabe (entsprechend dem Doppelten der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH) gab es bis zu und einschliesslich der höchsten getesteten Dosis keine kardiovaskulären Auffälligkeiten.
Kanzerogenität
Es wurde keine Karzinogenitätsstudie mit Palopegteriparatid durchgeführt. In Karzinogenitätsstudien mit kurzwirksamen PTH-Analoga bei Ratten wurde ein vermehrtes Auftreten von Osteosarkomen beobachtet (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ergaben sich bei Verabreichung von Palopegteriparatid an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu und einschliesslich den höchsten getesteten Dosen (entsprechend dem 16- bzw. 13-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) keine Hinweise auf embryonale Letalität, Fetotoxizität oder Dysmorphogenese. Bei den höchsten getesteten Dosen bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden übersteigerte pharmakologische Wirkungen von PTH (erhöhtes Calcium im Serum, reduziertes Körpergewicht, reduzierte Futteraufnahme und/oder Auftreten klinischer Symptome) festgestellt. Bei trächtigen Ratten bzw. Kaninchen entsprach die Exposition beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für maternale Toxizität dem 3- bzw. 5-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH.
Palopegteriparatid hatte keine nachteilige Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung von Nachkommen trächtiger und säugender Ratten bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Dosis (dem 7-Fachen der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH).