PharmakokinetikDie PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.
Rheumatoide Arthritis
Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.
Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der zwei zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur CMittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.
Tabelle 2: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. Dosisgabe bei RA
i.v.
TCZ PK-Parameter 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w
Cmax (µg/ml) 83,8 ± 23,1 182 ± 50,4
CTal (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1
CMittel (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3
Akkumulierung Cmax 1,01 1,09
Akkumulierung CTal 2,62 2,47
Akkumulierung CMittel oder AUCτ * 1,09 1,32
* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe
Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88].
Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und Cmax niedrig, in Bezug auf CTal jedoch höher (2,62 und 2,47).
Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion erreicht.
In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.
Die scheinbare t½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.
Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche mit sJIA
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder subkutan behandelt wurden.
Tabelle 3: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. Gabe bei sJIA
i.v.
TCZ PK Parameter 8 mg/kg q2w≥30 kg 12 mg/kg q2wunter 30 kg
Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8
Ctrough (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0
Cmean (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0
Akkumulation Cmax 1,42 1,37
Akkumulation Ctrough 3,20 3,41
Akkumulation Cmean oder AUCτ * 2,01 1,95
* τ = 2 Wochen beim i.v. Regime
Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht.
Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.
Kinder und Jugendliche mit pJIA
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder subkutan behandelt wurden.
Tabelle 4: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v.Gabe bei pJIA
i.v.
PK-Parameter von TCZ 8 mg/kg alle 4 Wochen≥30 10 mg/kg alle 4 Wochenunter 30
kg kg
Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8
Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44
Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84
Akkumulationsver-hältnis Cmax 1,04 1,01
Akkumulationsver-hältnis Ctrough 2,22 1,43
Akkumulationsver-hältnis Cmean bzw. 1,16 1,05
AUCτ *
* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata
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