Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. RZA ist für die i.v. Anwendung nicht zugelassen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MedDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
* nach Markteinführung berichtete Fälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).
Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.
Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie.
Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasen erhöht.
Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.
Sehr selten: Leberversagen.
Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nephrolithiasis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Peripheres Ödem.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:
Rheumatoide Arthritis
Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Tocilizumab Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3 x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tocilizumab wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immunogenität
Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Rheumatoide Arthritis im Frühstadium
In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter "Unerwünschte Wirkungen" ).
In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Tocilizumab in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Tocilizumab häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Tocilizumab plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1).
Autoimmunkrankheiten
In der klinischen Studie wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.
Infektionen
Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).
Infusionsreaktion
Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
Immunogenität
In der Studie bei pJIA-Patienten entwickelte insgesamt ein Patient (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; es kam nicht zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Der Patient schied in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population
Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.
Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Tocilizumab.
Systemische juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt.
Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben "Unerwünschte Wirkungen" ).
Infektionen
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.
Infusionsreaktion
Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.
Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.
Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population
Neutrophile:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
Thrombozyten:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten.
Leberenzyme:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
Lipidparameter:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
Immunogenität
In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.