Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX05
Wirkungsmechanismus
mRESVIA ist ein mRNA-basierter Impfstoff, der für das durch Veränderungen der Aminosäuresequenz in der Präfusionskonformation stabilisierte membranständige RSV-A-Glykoprotein F kodiert. Das RSV-A-Präfusions-Glykoprotein ist antigenisch kreuzreaktiv mit dem RSV-B-Präfusions-Glykoprotein. Das Präfusions-Glykoprotein F ist die Zielstruktur neutralisierender Antikörper, die Schutz vor RSV assoziierten Atemwegserkrankungen vermitteln.
mRESVIA stimuliert die Bildung neutralisierender Antikörper gegen RSV-A und RSV-B sowie die Induktion antigenspezifischer zellulärer Immunantworten.
Klinische Wirksamkeit von mRESVIA
Studie 1 – Personen ab 60 Jahren
Die Studie 1 EudraCT-Nummer 2021 005026 20 ist eine noch nicht abgeschlossene, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte Pivot-Studie der Phase 2/3, die in 22 Ländern in Zentral- und Lateinamerika, Afrika, dem asiatisch-pazifischen Raum, Nordamerika und Europa durchgeführt wurde. Die Studie dient der Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Einzeldosis mRESVIA zur Prävention einer RSV-bedingten LRTD bei Erwachsenen im Alter von ≥60 Jahren mit oder ohne Grunderkrankung.
Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse ( Per-Protocol-Wirksamkeitsset) umfasste 35 088 Teilnehmende, die entweder mRESVIA (n = 17 572) oder Placebo (n = 17 516) erhielten. Von allen Teilnehmenden waren 50,9% männlich; als ethnische Abstammung gaben 63,5% kaukasisch an, 12,2 % scharz oder afroamerikanisch und 8,7 % asiatisch undt 34,6 % der Teilnehmenden waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft.
Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 60–96 Jahre), wobei 63,5 % 60-69 Jahre alt waren, 30,9 % 79 Jahre und 5,5 % ≥80 Jahre. Bei insgesamt 6,9 % lagen im Prüfplan definierte Risikofaktoren für LRTD vor [Herzinsuffizienz und/oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)] und bei 29,3 % ≥1 der Komorbiditäten von Interesse. Insgesamt 21,8 % wurden nach der Edmonton Frail Scale als "vulnerabel" oder "gebrechlich" eingestuft.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Prävention einer ersten Episode (von RSV-LRTD) mit ≥2 und mit ≥3 Symptomen im Zeitraum von 14 Tagen bis 12 Monaten nach der Injektion. Eine RSV-LRTD war definiert: als durch reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigte RSV-Infektion, und radiologische Befunde einer Pneumonie oder erstmaliges Auftreten oder Verschlechterung von ≥2 vorab definierten Symptomen für ≥24 Stunden, darunter Kurzatmigkeit, Husten und/oder Fieber, Giemen Sputumproduktion, Tachypnoe Hypoxämie und , pleuritischer Thoraxschmerz.
Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte wurden erreicht (die Untergrenze des alpha-adjustierten Konfidenzintervalls [KI] der Impfstoffwirksamkeit [IW] war > 20 %); die IW betrug 83,7 % (95,88% KI: 66,0 %; 92,2 %) gegen eine RSV-LRTD mit ≥2 Symptomen und 82,4 % (96,36%-KI: 34,8 %; 95,3 %) gegen eine RSV-LRTD mit ≥3 Symptomen. Diese Analysen wurden nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,7 Monaten durchgeführt.
Eine zusätzliche Wirksamkeitsanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten (Bereich: 0,5 bis 17,7 Monate) durchgeführt. Eine Einzeldosis mRESVIA erfüllte ebenfalls das Kriterium, das in der primären Analyse hinsichtlich der Prävention einer RSV-LRTD mit ≥2 Symptomen festgelegt worden war (siehe Tabelle 2). Die Impfstoffwirksamkeit gegen eine RSV-LRTD mit ≥3 Symptomen betrug 63,0 % (95%-KI: 37,3 %; 78,2 %; Teilnehmerzahl in der mRESVIA-Gruppe: n = 19 / N = 18 112; in der Placebogruppe: n = 51 / N = 18 045).
Zum Zeitpunkt der zusätzlichen Analyse stimmten Punktschätzer der IW in den Subgruppenanalysen nach Lebensalter, Komorbidität und Gebrechlichkeit grundsätzlich mit der IW in der Gesamtpopulation auf Grundlage des PP-Wirksamkeitssets überein (Tabelle 2).
Tabelle 2. Zusätzliche Analyse der Impfstoffwirksamkeit (IW) von mRESVIA zur Prävention einer ersten Episode einer RSV LRTD (mit 2 oder mehr Symptomen) im Zeitraum von 14 Tagen bis 12 Monaten nach der Injektion nach Subgruppen (Per Protocol-Wirksamkeitsset)

Subgruppe                    mRESVIAFälle, n/N*  PlaceboFälle, n/N*  IW, %(95%-KI)
Gesamt                       47/18 112           127/18 045          63,3 (48,7; 73,7)
Altersgruppe
60 bis 69 Jahre              31/11 219           77/11 170           60,1 (39,5; 73,7)
70 bis 79 Jahre              10/5 464            45/5 439            78,0 (56,3; 88,9)
≥80 Jahre                    6/1 429             5/1 436             n. z.†
Komorbiditäten‡
Keine (0)                    31/12 751           76/12 796           59,5 (38,5; 73,4)
Eine oder mehrere (≥1)       16/5 361            51/5 249            69,3 (46,1; 82,5)
Gebrechlichkeitsstatus
Fit (0–3)                    37/13 417           104/13 274          65,0 (49,0; 75,9)
Vulnerabel/Gebrechlich (≥4)  9/3 817             17/3 884            46,5 (-20,0; 76,2)

 
* Bezogen auf die Zahl der Teilnehmenden in der jeweiligen Subgruppe.
† n. z. = nicht zutreffend aufgrund der geringen Gesamt-Fallzahl in dieser Gruppe
‡ Zu den Komorbiditäten in dieser Analyse zählten chronische kardiopulmonale Erkrankungen einschliesslich Herzinsuffizienz, COPD, Asthma und chronischen Atemwegserkrankungen sowie Diabetes, fortgeschrittene Leber- und fortgeschrittene Nierenerkrankung.
Da Kurzatmigkeit mit schwereren RSV-Erkrankungen assoziiert ist, wurde eine explorative Analyse durchgeführt. Insgesamt 54 Fälle von RSV-LRTD mit Kurzatmigkeit traten auf: 43 in der Placebogruppe und 11 in der mRESVIA-Gruppe.
Studie 2 – Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine durch RSV verursachte LRTD
Studie 2 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie der Phase 3 zur Beurteilung der Immunogenität und Sicherheit von mRESVIA bei Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine durch RSV verursachte LRTD. Die klinische Studie wurde in den USA, Kanada und dem Vereinigten Königreich durchgeführt.
In die Studie konnten Personen aufgenommen werden, bei denen mindestens eine der Gesundheitsstörungen vorlag, die das Risiko für das Auftreten einer RSV-LRTD erhöhen. Von den 494 Teilnehmenden im Per-Protocol(PP)-Set lag bei 59,7 % Diabetes mellitus (DM) vor, bei 38,1 % persistierendes Asthma, bei 20,9 % koronare Herzkrankheit (KHK), bei 10,1 % chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), bei 8,9 % Herzinsuffizienz und bei etwa 2,4 % eine andere chronische Atemwegserkrankung ausser COPD. Zusätzlich hatten 63,6 % der Teilnehmenden einen BMI von 30 kg/m² oder mehr, was auf eine signifikante Prävalenz von Adipositas in der Studienpopulation hinweist. Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 19–59 Jahre). Als ethnische Abstammung gaben die meisten Teilnehmenden kaukasisch an (80,2 %), 53,6 % waren weiblichen Geschlechts, und 27,5 % der Teilnehmenden waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft.
Die Wirksamkeit von mRESVIA in dieser Population wurde aus dem Vergleich der Titer RSV-neutralisierender Antikörper (nAk) an Tag 29 nach der Impfung mit den Titern in einer Teilmenge der Population von Studie 1 im Alter von ≥60 Jahren hergeleitet. Für die geometrischen Mittel der Titer (GMT) der nAk gegen RSV-A und RSV-B wurde Nichtunterlegenheit festgestellt [PP-Set von Studie 2/Per-Protocol-Immunogenitäts (PPI)-Subset von Studie 1; Untergrenze des 2seitigen 95%-KI des Quotienten der geometrischen Mittel (GMR) > 0,667].
Tabelle 3: Tag-29-nAk-GMT und -GMR (nAk gegen RSV-A und RSV-B) in Studie 2 (Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine durch RSV verursachte LRTD) und Studie 1 (Personen ab 60 Jahren)

                      mRESVIA Studie 2 –    mRESVIA Studie 1 –    Studie 2 versus
                      (PP-Set) (N = 494)    (PPI-Set) (N = 1      Studie 1
                                            515)                  
nAk-Titer (IE/ml)     N1                    GMT, modell-basierta  95%-KI                N1                    GMT, modell-basierta  95%-KI                GMR, adjustiert       95%-KI
RSV-A                 492                   23 245                21 326; 25 336        1 513                 19 988                19 038; 20 985        1,163                 1,053; 1,285
RSV-B                 489                   7 831                 7 242; 8 467          1 511                 6 901                 6 603; 7 213          1,135                 1,037; 1,242
GMT = geometrisches
Mittel der Titer;
GMR = geometric
mean ratio (Quotient
 der geometrischen
Mittel); KI =
Konfidenzintervall;
LRTD = lower respira
tory tract disease
(Erkrankung der
unteren Atemwege);
nAk = neutralisieren
der Antikörper; PP
= Per-Protocol-;
PPI = Per-Protocol-I
mmunogenitäts-;
RSV-A = Respiratoris
ches Synzytial-Virus
, Subtyp A; RSV-B =
Respiratorisches
Synzytial-Virus,
Subtyp B.
N1 = Anzahl der
Teilnehmenden ohne
fehlende Antikörperd
aten bei Baseline
(Tag 1) und an Tag
29.
a Die modellbasierte
n GMT werden mit
einem Kovarianzanaly
se (ANCOVA)-Modell
geschätzt.