Zusammensetzung

Wirkstoffe
Terlipressinum ut Terlipressini acetas
Hilfsstoffe
Natrii chloridum (corresp. Natrium 3.57 mg/1 ml), Acidum aceticum glaciale, Natrii hydroxidum ad pH, Acidum hydrochloridum ad pH, Aqua ad iniectabile

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (i.v.), klare, farblose wässrige Lösung, pH 4,0 bis 5,0, Osmolarität 270 bis 330 mOsm/l.
1 ml Lösung enthält 0,2 mg Terlipressinacetat (entspricht 0,17 mg Terlipressin)
Eine Durchstechflasche zu 5 ml Injektionslösung enthält 1 mg Terlipressinacetat (entsprechend 0,85 mg Terlipressin)
Eine Durchstechflasche zu 10 ml Injektionslösung enthält 2 mg Terlipressinacetat (entsprechend 1,7 mg Terlipressin)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen.
Notfallbehandlung des hepatorenalen Syndroms (HRS) Typ I bei Erwachsenen

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen
Patienten mit >50 kg Körpergewicht: 1-2 mg Terlipressinacetat i.v. alle 4-6 Std.
Patienten mit <50 kg Körpergewicht: 1 mg Terlipressinacetat i.v. alle 4-6 Std.
Die maximale Tagesdosis beträgt 12 mg (2 mg/4 h) während der ersten maximal 36 Stunden, danach 6 mg. Unter der Anwendung sind kontinuierliche Blutdruck- und EKG-Kontrollen erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Therapiedauer
Bis zum Erreichen eines kompensierten Status, jedoch nicht länger als 5 Tage.
Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I
Die übliche Dosierung beträgt 1 mg Terlipressinacetat i.v. alle 6 Stunden über mindestens 3 Tage. Wenn nach einer Therapiedauer von 3 Tagen die Reduktion des Serumkreatinins gegenüber dem Ausgangswert weniger als 30 % beträgt, sollte eine Verdopplung der Dosis auf 2 mg alle 6 Stunden in Betracht gezogen werden.
Als Alternative zur Bolus-Injektion kann Terlipressin als kontinuierliche i.v.-Infusion mit einer Anfangsdosis von 2 mg Terlipressinacetat/24 Stunden verabreicht werden, die auf maximal 12 mg /24 Stunden erhöht werden kann. Die Verabreichung von Terlipressin als kontinuierliche i.v.-Infusion könnte mit einer geringeren Rate schwerer unerwünschter Ereignisse assoziiert sein als die Verabreichung als i.v.-Bolus.
Bei einer ausbleibenden Verbesserung (d.h. falls das Serumkreatinin bis Tag 7 nicht um mindestens 30 % gegenüber dem Ausgangswert abgenommen hat) sowie im Falle einer vollständigen Erholung (Serumkreatinin an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen <1,5 mg/dl) sollte die Behandlung mit Curapressin abgebrochen werden.
Bei Patienten, die auf die Behandlung unzureichend ansprechen (d.h. bei welchen das Serumkreatinin zwar um ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert abnimmt, jedoch bis Tag 7 keine Werte <1,5 mg/dl erreicht), kann die Behandlung mit Curapressin bis zu einer Dauer von maximal 14 Tagen fortgeführt werden.
In den meisten klinischen Studien, in welchen Terlipressin zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms untersucht wurde, wurde gleichzeitig Humanalbumin in einer Dosierung von 1 g/kg Körpergewicht am ersten Tag gefolgt von 20 – 40 g/Tag ab Tag 2 verabreicht.
Therapiedauer
Die übliche Therapiedauer beträgt 7 Tage, eine maximale Behandlungsdauer von 14 Tagen sollte nicht überschritten werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei Patienten >70 Jahre sollte Curapressin nur mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Curapressin ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen. Sicherheit und Wirksamkeit von Terlipressin wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen:
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte Curapressin nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I:
Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung, d.h. einem Ausgangswert von ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl) für das Serumkreatinin, sollte die Anwendung von Terlipressin vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Eingeschränkte Leberfunktion
Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen:
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I:
Bei Patienten mit ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure) Grad 3 und/oder einem MELD-Score (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39 sollte die Anwendung von Terlipressin vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Art der Anwendung
Curapressin ist ausschliesslich für die intravenöse Anwendung bestimmt. Es sollte jedoch nicht in eine Vene des Handrückens injiziert werden.
Siehe auch "Sonstige Hinweise" , Abschnitt "Hinweise für die Handhabung"

Kontraindikationen

-Koronarinsuffizienz, insbesondere aktuelle oder kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 3 Monate) ischämische kardiovaskuläre Ereignisse (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Warnhinweise
Curapressin darf nur unter fortlaufender Kontrolle der Herz-Kreislauf-Funktion angewendet werden, und es müssen intensivmedizinische Einrichtungen vorhanden sein.
Die antiduretische Wirkung von Terlipressin kann zu einer Hyponatriämie führen, falls die Wasserbilanz nicht ausreichend überwacht und ggf. korrigiert wird.
Überwachung während der Behandlung
Während der Behandlung ist eine regelmässige Überwachung von Blutdruck, EKG oder Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung, Natrium- und Kaliumspiegel sowie des Flüssigkeitshaushalts erforderlich.
Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (etwa 3% der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins) ist insbesondere bei Patienten mit bereits bestehenden Störungen des Elektrolythaushaltes auf eine mögliche Hyponatriämie und Hypokaliämie zu achten.
QT-Verlängerung
Unter Anwendung von Terlipressin wurden mehrere Fälle von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich "Torsade de pointes" , berichtet. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten prädisponierende Faktoren auf, wie vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Komedikationen mit einem Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Effekt (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin oder trizyklischen Antidepressiva; siehe "Interaktionen" ). Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese, Elektrolytstörungen oder entsprechenden Komedikationen soll Terlipressin daher nur mit äusserster Vorsicht und unter EKG-Überwachung eingesetzt werden.
Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen / Arteriosklerose
Da Terlipressin Ischämien verursachen kann, ist bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefässerkrankungen oder fortgeschrittener Arteriosklerose besondere Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit bereits bestehenden Ischämien (einschliesslich mesenterialer Ischämie).
Weitere Erkrankungen bzw. Situationen, bei denen besondere Vorsicht geboten ist
Bei Vorliegen folgender Erkrankungen bzw. in den folgenden Situationen ist bei der Anwendung von Terlipressin besondere Vorsicht und eine sorgfältige Überwachung erforderlich:
arterielle Hypertonie
-Hypovolämie, da hypovolämische Patienten häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypischen kardialen Reaktionen reagieren
-Arrhythmien
-Herzinsuffizienz
pulmonale Erkrankungen (wie respiratorische Insuffizienz oder Asthma bronchiale), da es unter Terlipressin zu einer Lungenstauung kommen kann
chronische Niereninsuffizienz
vorbestehende Krampfanfälle
-Patienten >70 Jahre, da die Erfahrungen in dieser Gruppe limitiert sind.
Hautnekrosen
Nach der Markteinführung wurde unter Terlipressin in mehreren Fällen über eine kutane Ischämie bis hin zu Hautnekrosen auch in Hautarealen ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet. Patienten mit Adipositas, Diabetes mellitus oder peripherer venöser Hypertonie scheinen ein höheres Risiko für solche Reaktionen aufzuweisen. Daher sollte Terlipressin bei diesen Patienten nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.
Zur Vermeidung von Hautnekrosen an der Injektionsstelle selbst muss die Injektion streng i.v. verabreicht werden.
Patienten mit septischem Schock
Bei Patienten mit septischem Schock, die eine verminderte Herzleistung aufweisen, sollte Terlipressin nicht angewendet werden.
Anwendung während der Schwangerschaft
Terlipressin darf während einer Schwangerschaft ausschliesslich bei vitaler Indikation und nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, z.B. wenn eine Ösophagusvarizenblutung durch eine endoskopische Therapie nicht zum Stillstand gebracht werden kann.
Terlipressin kann Uteruskontraktionen auslösen. Insbesondere während des ersten Trimenons sollte die Indikation daher wegen des Risikos eines Aborts sehr streng gestellt werden. Ausserdem können eine Erhöhung des intrauterinen Drucks und Störungen der Uterusperfusion zu irreversiblen Schäden beim Foeten führen. Auch Tierstudien ergaben klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Foeten.
Frauen im gebährfähigen Alter sollten während der Therapie und bis zu 2 Wochen danach eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
In Notfallsituationen, die vor Einweisung in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, ist auf Volumenmangelerscheinungen zu achten.
Bei arteriellen Blutungen hat Terlipressin keinen Effekt.
Warnhinweise für die Anwendung von Terlipressin zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I
Vor der Anwendung von Terlipressin zur Therapie des hepatorenalen Syndroms muss sichergestellt werden, dass ein akutes funktionelles Nierenversagen vorliegt und dieses nicht auf eine geeignete Plasmaexpansionstherapie anspricht.
Risiko einer respiratorischen Insuffizienz
Bei Patienten, die wegen eines hepatorenalen Syndroms Typ I mit Terlipressin behandelt wurden, wurde über Fälle einer respiratorischen Insuffizienz, einschliesslich Ateminsuffizienz aufgrund von Flüssigkeitsüberladung, berichtet, teilweise mit letalem Ausgang.
Vor Beginn der Therapie mit Terlipressin sollte die Sauerstoffsättigung bestimmt werden. Bei Vorliegen respiratorischer Symptome sollte der Patient vor Gabe der ersten Dosis von Terlipressin stabilisiert werden. Bei hypoxischen Patienten sollte Terlipressin nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Terlipressin muss die Sauerstoffversorgung klinisch sowie mittels Puls-Oxymetrie überwacht werden. Falls es unter der Therapie mit Terlipressin zu einer Hypoxie oder zu einer Verschlechterung respiratorischer Symptome kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Terlipressin zusammen mit Humanalbumin als Teil der Standardbehandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I verabreicht wird, da bei Patienten mit Flüssigkeitsüberladung das Risiko für eine respiratorische Insuffizienz erhöht sein kann. Bei Hinweisen auf eine Flüssigkeitsüberladung oder eine respiratorische Insuffizienz sollte die Humanalbumin-Dosis und die Flüssigkeitszufuhr reduziert bzw. ggf. das Humanalbumin abgesetzt werden. Auch ein vorsichtiger Einsatz von Diuretika kann erwogen werden (siehe aber "Interaktionen" ). Eine Dosisreduktion von Terlipressin, eine vorübergehende Unterbrechung der Anwendung oder ein Abbruch der Terlipressin-Behandlung müssen in solchen Fällen in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit ACLF Grad 3 sollte die Anwendung von Terlipressin aufgrund eines erhöhten Risikos für eine respiratorische Insuffizienz vermieden werden.
Sepsis / septischer Schock
Fälle von Sepsis / septischem Schock, einschliesslich letaler Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die wegen eines hepatorenalen Syndroms Typ I mit Terlipressin behandelt wurden. Die Patienten sollten daher täglich auf Infektionszeichen oder -symptome überwacht werden.
Patienten mit geplanter Lebertransplantation
Die unerwünschten Wirkungen von Terlipressin (wie respiratorische Insuffizienz oder Ischämien) können dazu führen, dass der Patient nicht mehr für eine Lebertransplantation in Frage kommt. Bei Patienten, welche auf der Warteliste für ein Transplantat eine hohe Priorität aufweisen (z.B. solche mit einem MELD-Score ≥35), muss der Nutzen von Terlipressin sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit ACLF Grad 3 und/oder einem MELD-Score ≥ 39 sollte die Anwendung von Terlipressin zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden in dieser Patientengruppe eine geringere Wirksamkeit, ein erhöhtes Risiko für eine respiratorische Insuffizienz und eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung, d.h. einem Ausgangswert für das Serumkreatinin von ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl), sollte die Anwendung von Terlipressin zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms Typ I vermieden werden, es sei denn, der individuelle Nutzen überwiegt die Risiken. In klinischen Studien wurden in dieser Patientengruppe eine geringere Wirksamkeit, ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse und eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält 3,57 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil), kann die Herzfrequenz und die Herzleistung erniedrigen. Dies beruht auf einer reflektorischen Hemmung der Herzaktivität über den Nervus vagus aufgrund des erhöhten Blutdrucks.
Terlipressin kann eine QT-Verlängerung und "Torsade de pointes" auslösen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall ebenfalls verlängern können (wie Antiarrhythmika der Klassen IA oder III, Azol-Antimykotika, Erythromycin, trizyklische Antidepressiva oder bestimmte Antihistaminika) sollte Terlipressin nur unter äusserster Vorsicht angewendet werden.
Vorsicht ist aus demselben Grund auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie führen können (z.B. Diuretika).
Die hypotensive Wirkung von nicht-selektiven Betablockern auf die Pfortader wird durch Terlipressin verstärkt.
Pharmakokinetische Interaktionen
Mit Terlipressin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Da Terlipressin jedoch überwiegend durch Peptidasen abgebaut wird, sind pharmakokinetische Interaktionen unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Foeten. Terlipressin darf daher bei schwangeren Frauen ausschliesslich bei vitaler Indikation und nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, z.B. wenn eine Ösophagusvarizenblutung durch eine endoskopische Therapie nicht zum Stehen gebracht werden kann.
Terlipressin kann Uteruskontraktionen auslösen. Insbesondere während des ersten Trimenons sollte die Indikation wegen des Risikos eines Abortes sehr streng gestellt werden. Ausserdem können eine Erhöhung des intrauterinen Drucks und uterine Durchblutungsstörungen zu irreversiblen Schäden beim Foeten führen.
In tierexperimentellen Studien an Kaninchen und Meerschweinchen zeigten sich toxische Effekte (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Ein möglicher Übertritt von Terlipressin in die Muttermilch wurde weder beim Menschen noch beim Tier untersucht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während und in den ersten beiden Wochen nach der Anwendung von Curapressin nicht gestillt werden.
Frauen im gebährfähigen Alter sollten im Zeitraum unmittelbar nach Anwendung des Präparates sowie bis zu zwei Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen von Terlipressin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Terlipressin auf die männliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Terlipressin einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Terlipressin beobachtet wurden, nach Indikation, Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben. Das Sicherheitsprofil von Terlipressin ist grundsätzlich in beiden Indikationen ähnlich. Einige unerwünschte Wirkungen wurden jedoch bei der Notfallbehandlung des HRS Typ I häufiger beobachtet als bei der Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen (siehe unten).
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Blässe (28%), Bauchschmerzen (17%), Übelkeit (14-16%), Diarrhoe (11-13%) und Erbrechen (7-11%).
Bei der Notfallbehandlung des HRS Typ I wurde sehr häufig über respiratorische Insuffizienz (14%) und Dyspnoe (10-14%) berichtet.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen:

                                     Organklasse / unerwünschte Wirkung                   Indikation Akutbehandl  Indikation Notfallbeha
                                                     ung blutender Ösophagu  ndlung des HRS Typ I
                                                     svarizen                
Infektionen und parasitäre Erkrankungen                                      
-Sepsis/septischer Schock                                                    häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen                                        
-Flüssigkeitsüberladung -Hyponatriämie (siehe        häufig                  häufig häufig
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)                                        
-Hyperglykämie                                       selten                  selten
Erkrankungen des Nervensystems                                               
-Kopfschmerzen                                       häufig                  häufig
-Auslösung eines Krampfanfalls bei vorbestehendem    gelegentlich            gelegentlich
Anfallsleiden                                                                
-zerebrovaskulärer Insult                            selten                  selten
Herzerkrankungen                                                             
-ventrikuläre Arrhythmien  -supraventrikuläre        häufig häufig häufig    häufig häufig häufig
Arrhythmien  -Bradykardie  -Thoraxschmerz            häufig häufig häufig    häufig häufig häufig
-Tachykardie  -Ischämiezeichen im EKG                                        
-Angina pectoris  -Vorhofflimmern  -ventrikuläre     gelegentlich gelegentl  gelegentlich gelegentl
Extrasystolen - Myokardinfarkt  -Herzinsuffizienz    ich gelegentlich        ich gelegentlich
                                                     gelegentlich gelegentl  gelegentlich gelegentl
                                                     ich                     ich
-Torsade de Pointes                                  nicht bekannt           nicht bekannt
Gefässerkrankungen                                                           
-periphere Vasokonstriktion  -Hypertonie             häufig häufig häufig    häufig häufig häufig
-Hypotonie  -periphere Ischämie  -Gesichtsblässe     häufig häufig häufig    häufig häufig häufig
-Zyanose                                                                     
-Hitzewallungen  -akuter Blutdruckanstieg            gelegentlich gelegentl  gelegentlich gelegentl
(insbesondere bei Patienten, die bereits an einer    ich                     ich
Hypertonie leiden; fällt im Allgemeinen spontan                              
wieder ab)                                                                   
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und                                
Mediastinums                                                                 
-respiratorische Insuffizienz                        gelegentlich            sehr häufig (14%)
-Dyspnoe                                             häufig                  sehr häufig (10-14%)
-Lungenödem                                          häufig                  häufig
-Pleuraerguss                                                                häufig
-Bronchospasmus                                      gelegentlich            gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts                                      
-krampfartige Bauchschmerzen (17%)                   sehr häufig             sehr häufig
-Übelkeit (14-16%)  -Diarrhoe (11-13%)  -Erbrechen   häufig häufig häufig    häufig häufig häufig
(7-11%)                                                                      
-intestinale Ischämie                                gelegentlich            gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes                               
-Blässe (28%)                                        häufig                  häufig
-Lymphangitis                                        gelegentlich            gelegentlich
-Hautnekrosen (siehe "Warnhinweise und               nicht bekannt           nicht bekannt
Vorsichtsmassnahmen" )                                                       
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der                                   
Brustdrüse                                                                   
-bei Frauen: krampfartige Unterleibsschmerzen        häufig                  häufig
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale                                   
Erkrankungen                                                                 
-uterine Hypertonie  -uterine Ischämie               nicht bekannt nicht     nicht bekannt nicht
-Uteruskonstriktion  -reduzierte Uterus-Perfusion    bekannt nicht bekannt   bekannt nicht bekannt
                                                     nicht bekannt           nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am                                   
Verabreichungsort                                                            
-Hautnekrosen an der Injektionsstelle                selten                  selten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Im Falle einer hypertonen Krise kann die Verabreichung von Clonidin, Nifedipin oder eines Alphablockers angezeigt sein. Bei einer therapiebedürftigen Bradykardie kann Atropin eingesetzt werden.
Da das Risiko schwerer unerwünschter Kreislaufwirkungen dosisabhängig ist, darf die maximal empfohlene Dosis auf keinen Fall überschritten werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01BA04
Wirkungsmechanismus
Terlipressin (Triglycyl-Lysin-Vasopressin) ist ein synthetisches Analogon des Hypophysenhinterlappen-Hormons Vasopressin.
Terlipressin ist ein Pro-Drug mit eigener partieller intrinsischer Aktivität. Terlipressin wird durch enzymatische Spaltung in den aktiven Metaboliten Lysin-Vasopressin umgewandelt.
Terlipressin wirkt kontrahierend auf kleine Gefässe im Intestinum und Uterus sowie auf die glatte Muskulatur im gastrointestinalen Bereich. Es verstärkt den Tonus des Darmes und fördert seine Peristaltik. Ausserdem kommt es zu einem leichten Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Bei Patienten mit renaler Hypertonie und/oder allgemeiner Arteriosklerose wurde ein stärkerer Blutdruckanstieg beobachtet.
Darüber hinaus führt Terlipressin durch seine vasokonstriktorische Wirkung zu einer relevanten Reduktion der Hautdurchblutung, was mit einer deutlichen Blässe der Patienten einhergeht.
Nach Applikation einer Einzeldosis verbleiben die Plasmakonzentrationen über einen Zeitraum von 4-6 Stunden im therapeutischen Bereich.
Pharmakodynamik
Terlipressin reduziert die portale Hypertonie bei gleichzeitiger Reduktion der Perfusion im Gebiet der vena portae. Zusätzlich kommt es zu einer Kontraktion der glatten Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen.
Terlipressin führt bei Hypovolämie (wie z.B. im hämorrhagischen Schock) zu einer erwünschten Zentralisierung.
Terlipressin besitzt nur etwa 3% der antidiuretischen Wirkung von nativem Vasopressin. Diese Restaktivität ist klinisch ohne Bedeutung. Die Durchblutung der Niere verändert sich im normovolämischen Zustand nicht signifikant. Im hypovolämischen Zustand wird die renale Durchblutung hingegen gesteigert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Terlipressin zur Therapie des hepatorenalen Syndroms Typ I wurde in einer 2:1 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (CONFIRM) an n=300 Patienten untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Leberzirrhose, Aszites und HRS-I, bei welchen eine rasche Verschlechterung der Nierenfunktion mit einem Kreatininanstieg auf ≥2.25mg/dl vorlag. Voraussetzung für die Studienteilnahme war ausserdem, dass das Absetzen von Diuretika sowie eine Volumen-Expansion mittels Humanalbumin innerhalb von 48 Stunden nicht zu einer anhaltenden Verbesserung der Nierenfunktion geführt hatten. Patienten mit einem Serumkreatinin >7.0mg/dl sowie solche mit Schock, Sepsis oder unkontrollierten bakteriellen Infektionen waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 52 Jahren. 60% waren männlich, 90% Weisse. In 40% der Fälle lag eine alkoholtoxische Hepatitis zugrunde. Bei 19% der Patienten lag ein ACLF Grad 3 vor. Der Ausgangswert für das Serumkreatinin lag bei durchschnittlich 3.5mg/dl, der durchschnittliche MELD-Score bei 33.
Die Anwendung von Terlipressin erfolgte wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Beide Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich Humanalbumin (in einer medianen Dosierung von 50g/Tag).
Primärendpunkt war der Anteil der Patienten, bei welchen es bis Tag 14 zu einem Ansprechen auf die Therapie kam, definiert als ein Serumkreatinin von ≤1.5mg/dl bei zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen im Abstand von mindestens 2 Stunden. Patienten, welche während der Studie (bis mindestens 10 Tage nach dem dokumentierten Ansprechen) verstorben waren oder in diesem Zeitraum eine Nierenersatztherapie erhalten hatten, wurden bei der Analyse des Primärendpunkts nicht berücksichtigt.
Die Ansprechrate war unter Terlipressin signifikant höher als unter Placebo (29.1% vs. 15.8%; p=0.012). Ein Überlebensvorteil für die mit Terlipressin behandelten Patienten konnte jedoch nicht gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend
Distribution
Die Pharmakokinetik folgt einem 2-Kompartiment-Modell mit einer schnellen Verteilungsphase. Für die Verteilungsphase (0 – 40 Minuten) wurde eine Plasma-Halbwertzeit von 8 – 12 Minuten, für die Eliminationsphase (40 – 180 Minuten) eine Halbwertzeit von 50 – 80 Minuten berechnet.
Metabolismus
Durch Abspaltung der Glycyl-Gruppen wird langsam das Hormon Lysin-Vasopressin freigesetzt, das nach 120 Minuten seine maximale Konzentration erreicht. Die Freisetzung von Lysin-Vasopressin bleibt für mindestens 180 Minuten erhalten. Das aus Terlipressin freigesetzte Lysin-Vasopressin wird analog zu endogenem Vasopressin metabolisiert. Terlipressin wird nahezu vollständig durch Endo- und Exopeptidasen der Leber und Niere abgebaut.
Elimination
Nach i.v. Bolus-Injektion wird Terlipressin entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung eliminiert.
Ein kleiner Teil der applizierten Dosis wird im Harn wiedergefunden: 10 % in Form von Lysin-Vasopressin, 0,25-1,27 % in Form von Terlipressin. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 55 Minuten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Terlipressin wurde bei pädiatrischen oder geriatrischen Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Terlipressin bei Patienten mit Leberzirrhose unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Gesunden.

Präklinische Daten

Mutagenität
Terlipressin zeigte im Ames-Test und Hamsterlungenzell-Mutagenitätstest kein genotoxisches Potential.
Karzinogenität
Untersuchungen zur Kanzerogenität liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Embryotoxizität bei Kaninchen verursachte die Gabe von Terlipressin Aborte und foetale Missbildungen. In einer Untersuchung an trächtigen Meerschweinchen wurde in einer Dosierung von 10 µg pro kg KG eine Minderperfusion von Uterus und Plazenta beobachtet. Untersuchungen bei Ratten mit Dosierungen bis zu 50 µg pro kg KG pro Tag und im Hühnerei zeigten keine teratogene Wirkung.
In einer Fertilitätsstudie an Ratten, in welcher Terlipressin-behandelte Männchen mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, konnte kein Effekt hinsichtlich Häufigkeit der Begattungen und Insemination festgestellt werden, jedoch wurde eine verminderte Wurfgrösse festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach dem Öffnen:
Curapressin ist sofort nach dem Öffnen zu verwenden
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 – 8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Lösung ist vor der Anwendung auf Trübungen zu überprüfen. Das Präparat darf nicht verwendet werden, wenn es Partikel oder Verfärbungen aufweist.
Zur Anwendung ist das benötigte Volumen mithilfe einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen.
Eine Durchstechflasche ist nur für die einmalige Verwendung bestimmt und darf nicht für mehrere Patienten verwendet werden.
Allfällige Restlösung ist zu verwerfen und sachgemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

70030 (Swissmedic)

Packungen

Curapressin 1 mg/5 ml: 5 Durchstechflaschen à 5 ml (B)
Curapressin 2 mg/10 ml: 5 Durchstechflaschen à 10 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

März 2025
Revisions-Historie

  Datum       Version  Status    Einreichung  Änderung
23.12.2025  V01      Approved  NA-BWS       Gesuch um Neuzulassung