Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht, die Keytruda subkutan (395 mg alle 3 Wochen bzw. 790 mg alle 6 Wochen) oder intravenös verabreichtes Pembrolizumab (400 mg alle 6 Wochen) als Mono- oder Kombinationstherapie erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
Die Steady-State-Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen erreicht. Das systemische Akkumulationsverhältnis war das 1,6-Fache nach Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen und das 2,5-Fache nach Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen.
In der Studie MK-3475A-D77 wurde die Pharmakokinetik von Pembrolizumab nach Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen oder nach intravenöser Verabreichung von Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen bestimmt. Die AUC0-6 Wochen von Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte die Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan (geometrisches Mittel, GM: 1'633 μg•Tag/ml) gegenüber intravenös verabreichtem Pembrolizumab (GM: 1'438 μg•Tag/ml), mit einem Quotienten der geometrischen Mittel von 1,14 (96%-KI: 1,06; 1,22). Der Talspiegel (Ctrough) von Pembrolizumab in Zyklus 3 (d.h. im Steady State) zeigte eine Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan (GM: 39,2 μg/ml) gegenüber intravenös verabreichtem Pembrolizumab (GM: 23,5 μg/ml), mit einem Quotienten der geometrischen Mittel von 1,67 (94%-KI: 1,52; 1,84). Im Steady State betrug das GM der AUC0-6 Wochen 2'798 μg•Tag/ml für Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen.
In Arm 4 der Studie MK-3475A-C18 wurde die Pharmakokinetik von Pembrolizumab nach subkutaner Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen bestimmt. In Zyklus 6 (d.h. im Steady State) betrug das geometrische Mittel der AUC0-3Wochen von Pembrolizumab 1'343 μg•Tag/ml und der Ctrough 49,0 μg/ml.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung von Keytruda subkutan beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit (Variationskoeffizient [CV] in %) von Pembrolizumab etwa 60% (14%). Die mediane Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) von Pembrolizumab beträgt etwa 4 Tage (Bereich: 1 bis 35 Tage). Im Steady State beträgt die mittlere Cmax von Pembrolizumab 99,0 μg/ml für Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen und 76,5 μg/ml für Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen.
Distribution
Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
Metabolismus
Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.
Elimination
Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin), und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve im Steady State (AUCss) von intravenösem Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Absorption von Pembrolizumab nach Verabreichung von Keytruda subkutan: Alter, Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 144 kg), Tumorart, ethnische Zugehörigkeit und Injektionsstelle (Oberschenkel oder Abdomen).
Auf Basis der Populations-PK-Analyse von intravenös verabreichtem Pembrolizumab hatten folgende Faktoren keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte oder mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung einer fixen Dosis.
Niereninsuffizienz
Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).