Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BP02
Wirkungsmechanismus
Bei VIMKUNYA handelt es sich um einen rekombinanten Protein-Impfstoff aus VLP mit Adjuvans. VLP können keine Zellen infizieren, können nicht reproduzieren oder Krankheiten auslösen. Der genaue Wirkmechanismus des Schutzes gegen eine CHIKV-Infektion und/oder -Erkrankung wurde nicht bestimmt. Man geht davon aus, dass VIMKUNYA einen Schutz vor einer CHIKV-Infektion bewirken kann, indem es die Bildung neutralisierender Antikörper gegen die in VIMKUNYA enthaltenen CHIKV-Proteine C, E1 und E2 induziert, was zur Neutralisierung des Lebendvirus führt. Ein Adjuvans wird hinzugegeben, um das Ausmass der durch den Impfstoff vermittelten Immunreaktion zu erhöhen.
Pharmakodynamik
Immunogenität
Als Surrogatmarker für die Vorhersage des Schutzes vor durch CHIKV ausgelösten Erkrankungen wurde ein Schwellenwert von ≥ 100 für den Titer der neutralisierenden CHIKV-Serumantikörper (serum neutralising antibody, SNA) gewählt, der eine 80%ige Neutralisierung von CHIKV, gemessen mit einem In-vitro-Neutralisationstest, gewährleistet, was als Seroresponse bezeichnet wird. Dieser Schwellenwert wurde auf der Grundlage einer prospektiven seroepidemiologischen Studie an Personen mit früherer Exposition gegenüber CHIKV und einer passiven Transfer-/Challenge-Studie an nichtmenschlichen Primaten (non-human primates, NHP) unter Verwendung gepoolter Seren von Teilnehmenden, die mit dem VIMKUNYA-Impfstoff geimpft wurden, ermittelt.
Die Immunogenität einer Einzeldosis von 40 Mikrogramm VIMKUNYA wurde in zwei in den USA durchgeführten Zulassungsstudien untersucht, einer klinischen Studie der Phase III an Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von 12 bis < 65 Jahren (Studie 1) und einer klinischen Studie der Phase III an Erwachsenen ≥ 65 Jahren (Studie 2). Die Teilnehmenden beider Phase-III-Studien wurden nach der Impfung über einen Zeitraum von 6 Monaten nachbeobachtet. Co-primäre Endpunkte waren sowohl die Differenz in der Anti-CHIKV-SNA-Seroresponse-Rate (Differenz zwischen VIMKUNYA-Impfstoff und Placebo) als auch in den geometrischen Mittelwerten der Anti-CHIKV-SNA-Titer (GMT) 21 Tage nach der Impfung (Studienbesuchstag 22). Die Seroresponse-Rate (SRR) wurde definiert als der Prozentsatz der Personen, die einen Anti-CHIKV-SNA-NT80-Titer ≥ 100 aufwiesen. Immunsupprimierte Personen und Personen, die in den letzten 6 Monaten vor dem Screening Immunsuppressiva eingenommen hatten, waren von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
Studie 1
Bei dieser Studie handelte es sich um eine zulassungsrelevante, randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie der Phase III, durchgeführt in den USA. Insgesamt 3 258 gesunde Teilnehmende im Alter zwischen 12 und < 65 Jahren (Durchschnittsalter 39 Jahre [Spanne 12 bis 64]) wurden in einem Verhältnis von 2 : 2 : 2 : 1 innerhalb jeder Altersschicht (12 bis < 18 [N = 254; 7,8 %], 18 bis < 46 [N = 1 906; 58,5 %] und 46 bis < 65 Jahre [N = 1 098; 33,7 %]) randomisiert, um entweder eine von drei aufeinanderfolgend hergestellten Chargen von VIMKUNYA als intramuskuläre Einzeldosis von 40 Mikrogramm in einer Fertigspritze oder Placebo zu erhalten. Von der randomisierten Population waren 1 591 (48,8 %) männlich und 1 667 (51,2 %) weiblich. Zu Studienbeginn waren 69 Teilnehmende seropositiv (definiert als Anti-CHIKV-Titer ≥ 15 [≥ untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation, LLOQ)] an Tag 1 vor Dosisgabe), davon 63 Teilnehmende in der VIMKUNYA-Gruppe und 6 in der Placebogruppe.
Es wurde die Immunantwort von 2 559 Teilnehmenden (bezüglich Immunogenität auswertbare Population [immunogenicity evaluable population, IEP]), die VIMKUNYA erhielten, und von 424 Teilnehmenden, die Placebo erhielten, analysiert. Alle Teilnehmende der IEP waren bei Studienbeginn (vor der Impfung) seronegativ in Bezug auf neutralisierende CHIKV-Antikörper. Der Vergleich der Anti-CHIKV-SNA-Reaktion auf VIMKUNYA und Placebo an den Studienbesuchstagen 8, 15, 22 und 183, gemessen als klinisch relevanter Unterschied in Seroresponse-Rate und GMT, ist in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 1: Anti-CHIKV-SNA-Seroresponse-Rate (SRR) an den Besuchstagen 8, 15, 22 und 183 für die Phase-III-Studie 1 (12 bis < 65 Jahre) (bezüglich Immunogenität auswertbare Population)

     Studientag            SRR VIMKUNYA (N = 2   SRR Placebo (N =      SRR-Differenz         p-Wertd
                      559) n/N (%)a         424) n/N (%)a         [95%-KI]c             
                      [95%-KI]b             [95%-KI]b                                   
Tag 8                 1 169/2 510 (46,6     2/419 (0,5 %) [0,1    46,1 % [43,8 %,       < 0,0001
                      %) [44,6 %, 48,5 %]   %, 1,7 %]             48,1 %]               
Tag 15                2 355/2 434 (96,8     3/395 (0,8 %) [0,3    96,0 % [94,3 %,       < 0,0001
                      %) [96,0 %, 97,4 %]   %, 2,2 %]             96,8 %]               
Tag 22                2 503/2 559 (97,8     5/424 (1,2 %) [0,5    96,6 % [95,0 %,       < 0,0001
                      %) [97,2 %, 98,3 %]   %, 2,7 %]             97,5 %]               
Tag 183               1 967/2 301 (85,5     6/401 (1,5 %) [0,7    84,0 % [81,7 %,       < 0,0001
                      %) [84,0 %, 86,9 %]   %, 3,2 %]             85,6 %]               

KI = Konfidenzintervall; SNA = neutralisierende Serumantikörper, SRR = Seroresponse-Rate.
a n ist die Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse ≥ einem Titer zu 100, dividiert durch N, der Gesamtzahl der Teilnehmenden in der Gruppe.
b Die 95%-KI der Seroresponse-Raten basieren auf der Wilson-Methode.
c Die Differenz der Seroresponse-Raten entspricht (Differenz aus VIMKUNYA abzüglich Placebo); die 95%-KI basieren auf der Hybrid-Score-Methode von Newcombe. Statistische Überlegenheit gegenüber Placebo und untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz in den Seroresponse-Raten zwischen der VIMKUNYA-Gruppe und der Placebogruppe ≥ 70 % (gilt als klinisch signifikant).
d Der p-Wert ergibt sich aus einem zweiseitigen Chi-Quadrat-Test auf Gleichheit der Seroresponse-Prozentsätze zwischen den Gruppen.
Tabelle 2: Geometrischer Mittelwert der Anti-CHIKV-SNA-Titer (GMT) an den Besuchstagen 8, 15, 22 und 183 für die Phase-III-Studie 1 (12 bis < 65 Jahre) (bezüglich Immunogenität auswertbare Population)

             Studientag        VIMKUNYA (N = 2 559)        Placebo (N = 424)  p-Wertc
Tag 8a
nb                2 510                       419                
SNA GMT [95%-KI]  93,4 [87,2, 100,0]          7,4 [6,5, 8,4]     < 0,0001d
Tag 15a
nb                2 434                       395                
SNA GMT [95%-KI]  1 095,8 [1 029,3, 1 166,7]  7,6 [6,8, 8,6]     < 0,0001d
Tag 22a
nb                2 559                       424                
SNA GMT [95%-KI]  1 618,1 [1 522,1, 1 720,0]  7,9 [7,0, 8,8]     < 0,0001
Tag 183a
nb                2 301                       401                
SNA GMT [95%-KI]  337,7 [318,3, 358,4]        8,2 [7,3, 9,1]     < 0,0001d

GMT = geometrischer Mittelwert der Titer, IEP = bezüglich Immunogenität auswertbare Population, N = Gesamt-IEP, SNA = neutralisierende Serumantikörper.
Bei den GMT-Ergebnissen wurde den Werten unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 der Wert LLOQ/2 = 7,5 zugeordnet.
IEP: exponierte Teilnehmende, die an Tag 1 keine messbaren Anti-CHIKV-SNA aufweisen, an Tag 22 ein Ergebnis einer auswertbaren Serumprobe innerhalb des Analysefensters (Tag 19 bis einschliesslich 27) haben und keine zum Ausschluss führenden Prüfplanabweichungen aufweisen, wie der Bestimmung vor Datenbanksperre oder der Entblindung (je nach Fall).
a Tage 8, 15, 22 und 183, was 7, 14, 21 bzw. 182 Tagen nach der Impfung mit VIMKUNYA entspricht.
b n ist die Anzahl der Teilnehmenden, bei denen zum angegebenen Besuchstermin ein Probenergebnis vorliegt.
c Die Schätzungen der geometrischen Mittelwerte der Titer sowie deren 95%-KI wurden aus einem ANOVA-Modell abgeleitet, das das Prüfzentrum und die Behandlungsgruppe als feste Effekte einschliesst, wobei Normalität des Logarithmus der Titer angenommen wurde. Das Verhältnis von GMT und die 95%-KI werden aus demselben Modell abgeleitet. Der p-Wert testet die Äquivalenz der Gruppen-GMT auf der logarithmischen Skala (d. h., das GMT-Verhältnis entspricht 1).
d Nominaler p-Wert (formale Anpassungen für Mehrfachvergleiche wurden nicht vorgenommen).
Studie 2
Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie der Phase III mit zwei Behandlungsgruppen (VIMKUNYA oder Placebo). Es war eine multizentrische Studie in den USA, an der 413 gesunde Teilnehmende im Alter von ≥ 65 Jahren teilnahmen. Die Teilnehmenden wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Einzeldosis von 40 Mikrogramm VIMKUNYA oder Placebo. Die Zielpopulation waren Erwachsene ≥ 65 Jahre (Durchschnittsalter 71 Jahre [Spanne 65 bis 95]), stratifiziert nach Altersuntergruppen (65 bis < 75 Jahre [N = 318; 77 %] und ≥ 75 Jahre [N = 95; 23 %]). Von der randomisierten Population waren 171 (41 %) männlich und 242 (59 %) weiblich. Die Teilnehmende dieser Studie wurden nach der Immunisierung über einen Zeitraum von 6 Monaten nachbeobachtet. Zu Studienbeginn waren 15 Teilnehmende seropositiv (definiert als Anti-CHIKV-Titer ≥ 15 [≥ untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation, LLOQ)] an Tag 1 vor Dosisgabe), davon 5 Teilnehmende in der VIMKUNYA-Gruppe und 10 in der Placebogruppe. Die bezüglich Immunogenität auswertbare Population umfasste 372 Teilnehmende, von denen 189 Teilnehmende VIMKUNYA und 183 Teilnehmende Placebo erhielten. Alle diese Teilnehmenden waren bei Studienbeginn (vor der Impfung) negativ in Bezug auf neutralisierende CHIKV-Antikörper.
Der Vergleich der Anti-CHIKV-SNA-Reaktion auf VIMKUNYA und Placebo an den Studienbesuchstagen 15, 22 und 183, gemessen als klinisch relevanter Unterschied in Seroresponse-Rate und GMT, ist in Tabelle 3 und Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 3: Anti-CHIKV-SNA-Seroresponse-Rate (SRR) an den Besuchstagen 15, 22 und 183 für die Phase-III-Studie 2 (≥ 65 Jahre) (bezüglich Immunogenität auswertbare Population)

    Studientag            SRR VIMKUNYA (N =     SRR Placebo (N =      SRR-Differenz         p-Wertd
                      189) n/N (%)a         183) n/N (%)a         [95%-KI]c             
                      [95%-KI]b             [95%-KI]b                                   
Tag 15                149/181 (82,3 %)      5/176 (2,8 %) [1,2    79,5 % [72,3 %,       < 0,0001
                      [76,1 %, 87,2 %]      %, 6,5 %]             84,6 %]               
Tag 22                165/189 (87,3 %)      2/183 (1,1 %) [0,3    86,2 % [80,0 %,       < 0,0001
                      [81,8 %, 91,3 %]      %, 3,9 %]             90,3 %]               
Tag 183               139/184 (75,5 %)      2/173 (1,2 %) [0,3    74,4 % [67,1 %,       < 0,0001
                      [68,9 %, 81,2 %]      %, 4,1 %]             80,1 %]               

KI = Konfidenzintervall; SNA = neutralisierende Serumantikörper, SRR = Seroresponse-Rate.
a n ist die Anzahl der Teilnehmenden mit Seroresponse ≥ einem Titer zu 100, dividiert durch N, der Gesamtzahl der Teilnehmenden in der Gruppe.
b Die 95%-KI der Seroresponse-Raten basieren auf der Wilson-Methode.
c Die Differenz der Seroresponse-Raten entspricht (Differenz aus VIMKUNYA abzüglich Placebo); die 95%-KI basieren auf der Hybrid-Score-Methode von Newcombe. Statistische Überlegenheit gegenüber Placebo und untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz in den Seroresponse-Raten zwischen der VIMKUNYA-Gruppe und der Placebogruppe ≥ 70 % (gilt als klinisch signifikant).
d Der p-Wert ergibt sich aus einem zweiseitigen Chi-Quadrat-Test auf Gleichheit der Seroresponse-Prozentsätze zwischen den Gruppen.
Tabelle 4: Geometrischer Mittelwert der Anti-CHIKV-SNA-Titer (GMT) an den Besuchstagen 15, 22 und 183 für die Phase-III-Studie 2 (≥ 65 Jahre) (bezüglich Immunogenität auswertbare Population)

          Studientag        VIMKUNYA (N = 189)    Placebo (N = 183)  p-Wertc
Tag 15a           
nb                181                   176                
SNA GMT [95%-KI]  378,4 [301,0, 475,7]  9,0 [7,1, 11,3]    < 0,0001d
Tag 22a           
nb                189                   183                
SNA GMT [95%-KI]  723,9 [584,1, 897,2]  8,1 [6,5, 10,0]    < 0,0001
Tag 183a          
nb                184                   173                
SNA GMT [95%-KI]  233,0 [194,1, 279,8]  8,3 [6,9, 10,0]    < 0,0001d

GMT = geometrischer Mittelwert der Titer, IEP = bezüglich Immunogenität auswertbare Population, N = Gesamt-IEP, SNA = neutralisierende Serumantikörper.
Bei den GMT-Ergebnissen wurde den Werten unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 der Wert LLOQ/2 = 7,5 zugeordnet.
IEP: exponierte Teilnehmende, die an Tag 1 keine messbaren Anti-CHIKV-SNA aufweisen, an Tag 22 ein Ergebnis einer auswertbaren Serumprobe innerhalb des Analysefensters (Tag 19 bis einschliesslich 27) haben und keine zum Ausschluss führenden Prüfplanabweichungen aufweisen, wie der Bestimmung vor Datenbanksperre oder der Entblindung (je nach Fall).
a Tage 15, 22 und 183, was 14, 21 bzw. 182 Tagen nach der Impfung mit VIMKUNYA entspricht.
b n ist die Anzahl der Teilnehmenden, bei denen zum angegebenen Besuchstermin ein Probenergebnis vorliegt.
c Die Schätzungen der geometrischen Mittelwerte der Titer sowie deren 95%-KI wurden aus einem ANOVA-Modell abgeleitet, das das Prüfzentrum und die Behandlungsgruppe als feste Effekte einschliesst, wobei Normalität des Logarithmus der Titer angenommen wurde. Das Verhältnis von GMT und die 95%-KI werden aus demselben Modell abgeleitet. Der p-Wert testet die Äquivalenz der Gruppen-GMT auf der logarithmischen Skala (d. h., das GMT-Verhältnis entspricht 1).
d Nominaler p-Wert (formale Anpassungen für Mehrfachvergleiche wurden nicht vorgenommen).
In den Phase-III-Studien (Studie 1, Studie 2) wurden in der VIMKUNYA-Gruppe an Tag 22 (21 Tage nach der Impfung) in den verschiedenen Altersgruppen die folgende Seroresponse-Rate (Anti-CHIKV-SNA-NT80-Titer ≥ 100) und GMT gemessen: 12 bis < 18: 97,0 %, GMT 2 502; 18 bis < 46: 98,3 %, GMT 1 878; 46 bis < 65: 97,2 %, GMT 1 175; ≥ 65 bis < 75: 87,9 %, GMT 726; und ≥ 75 Jahre: 85,0 %, GMT 716.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten vorhanden.