Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ramucirumab.
Hilfsstoffe
Histidin, Histidin-Monohydrochlorid, Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
1 ml Konzentrat enthält 1.72 mg Natrium, d.h. 17.2 mg bzw. 86.2 mg pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Magenkarzinom
Cyramza ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.
Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.
Kolorektales Karzinom (mKRK)
Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) mit Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die ein Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml aufweisen, nach vorheriger Therapie mit Sorafenib.
Zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Eine Ramucirumab-Therapie muss von Ärzten initiiert und überwacht werden, die im Bereich Onkologie erfahren sind.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)
Cyramza als Monotherapie
Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.
Cyramza in Kombination mit Paclitaxel
Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus – vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m2 als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Gabe erfüllt sein müssen

Kolorektales Karzinom
Die empfohlene Dosis Ramucirumab beträgt 8 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion vor der Gabe von FOLFIRI. Vor Beginn der Chemotherapie muss das vollständige Blutbild des jeweiligen Patienten vorliegen. Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Anforderungen zu Prämedikation und Dosierungs-/Anwendungsempfehlungen.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.
Dauer der Therapie
Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Progress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität fortzusetzen.
Prämedikation
Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2, muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.
Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen von Paclitaxel und der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.
Dosisanpassungen für Ramucirumab

*NCI CTCAE

*NCI CTCAE
Spezielle Dosierungsanweisungen
Geplante Operationen oder beeinträchtigte Wundheilung
Die Ramucirumab-Therapie muss mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ramucirumab-Therapie vorübergehend gestoppt werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einem Performance Status ECOG ≥2
Patienten mit ECOG ≥2 waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen. Deshalb sind Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
Ältere Patienten
In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse Infusion über etwa 60 min verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöse Bolusgabe verabreicht werden. Um die benötigte Infusionsdauer von etwa 60 Minuten zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von 25 mg/Minute nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängert werden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die Verfügbarkeit von angemessener Ausrüstung zur Reanimation muss sichergestellt sein.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arterielle thromboembolische Ereignisse
Schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs) einschliesslich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie wurden in klinischen Studien berichtet. Ramucirumab muss endgültig beendet werden bei Eintreten eines schweren ATE (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gastrointestinale Perforationen
Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwere Blutung
Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine schwere Blutung erhöhen. Tritt bei Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Blutbild und Koagulationsparameter sollten bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden.
Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet, sowie bei Patienten mit mKRK und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI.
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor / Tremor, Rückenschmerzen / Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einer IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hypertonie
Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Plazebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Beeinträchtigte Wundheilung
Der Einfluss von Ramucirumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden. Aber da Ramucirumab eine antiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen Einfluss auf die Wundheilung haben könnte, muss die Ramucirumab-Therapie mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation unterbrochen werden. Wann nach dem operativen Eingriff Ramucirumab wieder gegeben werden kann, sollte anhand der klinischen Beurteilung bzgl. einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.
Falls ein Patient während der Therapie eine Wundheilungs-Komplikation erleidet, muss Ramucirumab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz
Ramucirumab muss bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sind nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar, hiervon ausgenommen sind Patienten mit Child-Pugh C, bei welchen keine Daten verfügbar sind. Ramucirumab sollte bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens einschliesslich einer hepatischen Enzephalopathie bleibt.
Herzinsuffizienz
Die Auswertung klinischer Studiendaten zu Ramucirumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata oder in Kombination mit Erlotinib zeigte eine numerisch erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Chemotherapie oder Erlotinib alleine. Bei der Analyse der kombinierten Daten aus Studien, in denen Ramucirumab als Monotherapie eingesetzt wurde, wurde dieser Effekt zum aktuellen Zeitpunkt nicht beobachtet.
Patienten sollen während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei Auftreten klinischer Manifestationen sollte eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC
Bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose kann sich die Leberfunktion unter Behandlung mit Ramucirumab verschlechtern, was sich in Aszites, hepatischer Enzephalopathie und hepatorenalem Syndrom äussert. Diese Ereignisse wurden bei mit Ramucirumab behandelten Patienten mit höherer Rate berichtet als bei Patienten unter Placebo, einschliesslich Fälle mit Todesfolge. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.
Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
Fälle von posteriorem reversiblem Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES), einschliesslich tödlicher Fälle, wurden selten bei Patienten berichtet, die mit Ramucirumab behandelt wurden. Das PRES kann sich durch Bewusstseinsveränderungen, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen manifestieren. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Ramucirumab definitiv beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Cyramza an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fisteln
Patienten können einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein für die Entstehung von Fisteln bei der Behandlung mit Cyramza. Ramucirumab muss beendet werden bei Patienten, die Fisteln entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Es sind begrenzte Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance < 30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Natriumkontrollierte Diät
Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 17.2 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält 86.2 mg Natrium. Dies entspricht 0.86 % bzw. 4.3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert.
Die Pharmakokinetik von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten, SN-38, wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Frauen
Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden, und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen.
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die humane Fertilität sind nicht verfügbar. Tierstudien nach zu urteilen ist die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ramucirumab wahrscheinlich beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab
In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als unerwünschte Wirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue / Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, mKRK oder HCC gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)
Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)
Sehr selten (<1/10'000)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Magenkarzinom
Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.

a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0).
b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.
c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.
d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl.
e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie.
f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie.
h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen.
i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.
l Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
m Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.
Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.

a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.
b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.
c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.
d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.
e MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
g Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Kolorektales Karzinom (mKRK)
Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der RAISE Studie

a einschliesslich Fälle eines nephrotischen Syndroms.
b MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
c Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
d Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
In der RAISE-Studie bei Patienten mit mKRK und Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI war Proteinurie (1.5 %) die häufigste (≥1 %) Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Ramucirumab-Therapie geführt hat.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Posteriores reversibles Leukencephalopathie-Syndrom (PRES)
Im Rahmen der Phase III RAISE Studie wurde 1 Fall von PRES bei Patienten unter Ramucirumab beobachtet.
Hepatozelluläres Karzinom
Ramucirumab Monotherapie
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten basierend auf kombiniert ausgewerteten Daten aus den Studien REACH-2 (n = 197) und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 und REACH waren beides randomisierte, placebokontrollierte Monotherapie-Studien Phase 3 bei HCC. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml)

a Einschliesslich ein Fall eines nephrotischen Syndroms.
b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
c Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1 % und < 5 % der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7 % Ramucirumab versus 0.9 % unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen basieren auf Post Marketing Berichten:
Erkrankungen des Nervensystems:
Selten: Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert:
Häufig: Hämangiom.
Gefässerkrankungen:
Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase 1-Studie untersucht worden mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FG02, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.
Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.
Wirkungsmechanismus
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der entscheidende Vermittler der vom vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angeregten Angiogenese. Ramucirumab ist ein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Im Ergebnis verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und seiner nachgeordneten Signalkaskaden, einschliesslich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, und neutralisiert damit die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Magenkarzinom
RAINBOW
RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (< 6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75 %) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25 %) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66.8 %). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71 % der Patienten waren Männer; 61 % waren Kaukasier, 35 % Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39 % der Patienten und 1 bei 61 % der Patienten; 81 % der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79 % hatten Magenkarzinom; 21 % hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76 %) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.
Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12 % der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11 % der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47.9 % der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46.0 % der Patienten, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.
Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0.81; 95 % CI: 0.68 bis 0.96; p = 0.017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2.3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9.63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7.36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0.635, 95 % CI = 0.536 – 0.752, p <0.0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4.4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2.9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27.9 % und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16.1 % (Odds Rate 2.140; 95 % CI: 1.499 – 3.160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.
REGARD
REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1.5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.
Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10 % versus < 10 %), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).
Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81 %), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15 %) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4 %). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70 % der Patienten waren Männer, 77 % Kaukasier und 16 % Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28 % und 1 bei 72 % der Patienten; 91 % der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75 % der Patienten hatten Magenkarzinom, 25 % Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85 %) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1 - 34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1 - 30) Plazebo.
11 % der Cyramza-Patienten und 6 % der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95 % CI: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), entsprechend einem um 22 % verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5.2 Monate für Cyramza von 3.8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0.483, 95 % CI = 0.376 – 0.620, p < 0.0001), entsprechend einer 52 % Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1.3 Monaten für Plazebo auf 2.1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40.1 % für Cyramza und 15.8 % für Plazebo.
Metastasiertes kolorektales Karzinom
RAISE
Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Plazebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).
Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung in der ITT-Population waren zu Behandlungsbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0.84; 95 % CI: 0.73 bis 0.98; p = 0.022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1.6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11.7 Monate im Arm Plazebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Plazebo plus FOLFIRI (HR = 0.79, 95 % CI = 0.70 bis 0.90, p = 0.0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4.5 Monate für Plazebo plus FOLFIRI.
Vorab definierte Analysen des Gesamtüberlebens nach KRAS Mutationsstatus wurden durchgeführt. Die HR für das Gesamtüberleben betrug 0.82 (95 % CI: 0.67 bis 1.0) bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-Tumor und 0.89 (95 % CI: 0.73 bis 1.09) bei Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor.
Hepatozelluläres Karzinom
REACH-2
REACH-2 war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, in welcher 292 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und erhöhtem Ausgangswert für das Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml bei Studieneintritt (2:1) randomisiert wurden. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib auf, oder waren intolerant gegenüber Sorafenib. Geeignete Patienten zeigten Child-Pugh A und einen ECOG PS von 0 oder 1. Zudem bestand bei den Patienten entweder ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B und waren nicht länger für eine lokoregionale Therapie geeignet, oder sie wiesen ein BCLC Stadium C auf. Patienten mit Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung, unkontrollierter Rückenmarkskompression, schwerer Varizenblutung in den 3 Monaten vor Therapie oder Patienten mit Magen- oder Ösophagus-Varizen mit hohem Blutungsrisiko waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Grenze für das geforderte erhöhte AFP bei Eintritt in die REACH-2 Studie war festgelegt worden auf Basis der Überlebensergebnisse aus einer prä-spezifizierten, exploratorischen Subgruppenauswertung der REACH Studie, einer zuvor beendeten pivotalen klinischen Studie Phase 3 bei 565 Patienten mit HCC, die (1:1) randomisiert wurden auf Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC, und die einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib aufwiesen. In der REACH Studie zeigten Patienten, die mit Cyramza therapiert wurden und zu Beginn ein AFP ≥400 ng/ml aufwiesen, eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo, mit einer Hazard Ratio [HR] von 0.674 (95 % CI: 0.508 bis 0.895, Cyramza medianes OS 7.8 Monate, Placebo 4.2 Monate) im Gegensatz zu Patienten mit einem Ausgangswert für AFP < 400 ng/ml, bei welchen eine HR von 1.093 beobachtet wurde (95 % CI: 0.836 bis 1.428, Cyramza medianes OS 10.1 Monate, Placebo 11.8 Monate).
Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung zu Beginn der REACH-2 Studie waren ausgeglichen zwischen den Armen, ausgenommen AFP, welches in der Placebo-Gruppe niedriger war. Mit Cyramza behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo (HR 0.710; 95 % CI: 0.531 bis 0.949; p = 0.0199, Cyramza medianes OS 8.51 Monate, Placebo 7.29 Monate). Die wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2 wurden gestützt durch eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0.452; 95 % CI: 0.339 bis 0.603; p < 0.0001, Cyramza medianes PFS 2.83 Monate, Placebo 1.61 Monate) und der Krankheitskontrollrate (disease control rate, 59.9 % vs. 38.9 %; p = 0.0006) bei Patienten unter Cyramza im Vergleich zu Placebo. Die objektive Ansprechrate im Arm Cyramza betrug 4.6 % und im Arm Placebo betrug sie 1.1 % (p = 0.1697).
Immunogenität
In 25 klinischen Studien wurden 94/3059 (3.1 %) der mit Cyramza behandelten Patienten mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) positiv auf Anti-Ramucirumab-Antikörper (ADA) getestet, die unter Therapie aufgetreten waren (treatment emergent, TE). Neutralisierende Antikörper wurden bei 14 der 94 Patienten festgestellt, die positiv auf unter Therapie aufgetretene Anti-Ramucirumab-Antikörper getestet worden waren. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) wurden bei Patienten mit unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA+; 18.4 % [7/38]) und Patienten ohne unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA-; 13.6 % [94/691]) mit ähnlicher Häufigkeit beobachtet. Die Daten sind unzureichend zur Bestimmung von Effekten der Antikörper auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ramucirumab.

Pharmakokinetik

Absorption
Bezogen auf die Dosierung von 8 mg/kg alle 2 Wochen, lag das geometrische Mittel von Ramucirumab Cmin im Serum vor Administration der vierten bzw. der siebten Dosis von Ramucirumab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bei 49.5 µg/ml (Bereich 6.3 - 228 µg/ml) bzw. 74.4 µg/ml (Bereich 13.8 - 234 µg/ml). Bei Patienten mit HCC betrug das geometrische Mittel von Ramucirumab Cmin im Serum 44.1 μg/ml (Bereich 4.2 - 137 μg/ml) und 60.2 μg/ml (Bereich 18.3 - 123 μg/ml).
Im Serum von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom lag das geometrische Mittel der Cmin nach einer Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46.3 μg/ml (Bereich 7.7 - 119 μg/ml) bzw. 65.1 μg/ml (Bereich 14.5 - 205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.
Resorption
Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien durchgeführt mit anderen Verabreichungsarten.
Distribution
Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV %]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 4.6 (20 %).
Metabolismus
Der Metabolismus von Ramucirumab ist nicht untersucht worden. Antikörper werden hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut.
Elimination
Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV %) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0.0136 l/Std. (30 %), und die mittlere Halbwertszeit betrug 10 Tage (28 %).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen.
Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.0-1.5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1.0-facher ULN und AST > ULN, n = 734) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5-3.0-facher ULN und jegliche AST, n = 28) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 1683). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3.0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis < 90 ml/min, n = 1033) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis < 60 ml/min, n = 431) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 14) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 1031).

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.
Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und / oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.
Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weiblichen Reproduktion, embryofetalen Entwicklung und postnatalen Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Effekte auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.
Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte nicht die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines Vollhautdefekt-Modells.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen zeitgleich gegeben oder gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Zubereitung
Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.
Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9 %) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C bzw. für 4 Stunden bei 25 °C.
Die Infusionslösung darf nicht eingefroren oder geschüttelt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung
·Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche.
·Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung zu gewährleisten.
·Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.
·Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab. Verwenden Sie nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9 %) als Verdünnungsmittel.
Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9 %) aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.
Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.
Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit einem 0.22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9 %) nach Ende der Infusion gespült werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65206 (Swissmedic)

Packungen

1 Durchstechflasche zu 100 mg/10 ml (A)
1 Durchstechflasche zu 500 mg/50 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève

Stand der Information

Dezember 2022