Zusammensetzung

Wirkstoffe
Safinamid (als Mesilat).
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Zellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), Kaliumaluminiumsilikat (E555).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede 50-mg-Filmtablette enthält 50 mg Safinamid (als Mesilat).
Jede 100-mg-Filmtablette enthält 100 mg Safinamid (als Mesilat).
Orange bis kupferfarbene, metallisch glänzende, runde, bikonkave Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7 bzw. 9 mm, auf einer Seite der Tablette mit der Dosisstärken-Angabe "50" oder "100" versehen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xadago ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-Dopa) allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten im mittleren bis späten Stadium mit Fluktuationen.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung und übliche Dosierung
Die Behandlung mit Xadago soll mit 50 mg täglich begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit ist eine Zieldosis von 100 mg/Tag anzustreben.
Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Xadago bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die niedrigere Dosis von 50 mg/Tag wird für Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, ist Xadago abzusetzen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Änderung der Dosis erforderlich.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosis erforderlich.
Zur Anwendung von Safinamid bei Patienten im Alter über 75 Jahren liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Xadago soll mit Wasser eingenommen werden.
Xadago kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Behandlung mit Pethidin (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Anwendung bei Patienten mit Albinismus, Netzhautdegeneration, Uveitis, erblich bedingter Retinopathie oder schwerer progressiver diabetischer Retinopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeiner Warnhinweis
Grundsätzlich kann Xadago zusammen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden, sofern besonderes Augenmerk auf die serotonergen Symptome gelegt wird. Insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden, oder wenn die gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann sollten diese Arzneimittel in niedrigen Dosen angewendet werden (siehe "Interaktionen" ). Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.
Zwischen dem Absetzen von Xadago und dem Beginn der Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin sollten mindestens sieben Tage liegen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Eingeschränkte Leberfunktion
Wenn die Behandlung mit Xadago bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion begonnen wird, ist Vorsicht geboten. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, dann soll Xadago abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
Potenzial für eine Netzhautdegeneration bei Patienten mit anamnestisch bekannter Netzhauterkrankung.
Xadago soll nicht angewendet werden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Zuständen, aufgrund derer bei den Betroffenen ein erhöhtes Risiko für mögliche Netzhauteffekte besteht (z.B. familienanamnestisch bekannte erbliche Netzhauterkrankungen, oder anamnestisch bekannte Uveitis) (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ). Sollte es unter der Behandlung mit Xadago zu Sehstörungen kommen, ist eine ophthalmologische Kontrolle zu empfehlen.
Impulskontrollstörungen (IKS)
Impulskontrollstörungen können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder dopaminergen Therapien behandelt werden. Auch bei Anwendung anderer MAO-Hemmer wurden bereits Fälle von IKS berichtet. Safinamid wurde bisher nicht mit einem zunehmenden Auftreten von IKS in Verbindung gebracht.
Patienten und Betreuer sollten besonders auf die verhaltensbezogenen Symptome von IKS aufmerksam gemacht werden, die bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten beobachtet wurden, z.B. Fälle von Zwangshandlungen, Zwangsgedanken, Spielsucht, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsivem Verhalten und zwanghaftem Ausgeben von Geld oder Kaufsucht.
Dopaminerge unerwünschte Wirkungen
Wenn Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa angewendet wird, können sich die unerwünschten Wirkungen von Levodopa verstärken, eine bereits vorliegende Dyskinesie kann sich verschlimmern und eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro
MAO-Hemmer und Pethidin
Xadago darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (z.B. Moclobemid, Linezolid) verabreicht werden, da ein allfälliges Risiko für eine nichtselektive MAO-Hemmung besteht, welche zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe "Kontraindikationen" ).
Über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern berichtet. Da es sich hierbei um eine Wirkung der Arzneimittelklasse handeln kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Xadago und Pethidin kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und sympathomimetischen Arzneimitteln vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid ist bei gleichzeitiger Anwendung von Xadago und Sympathomimetika, wie sie in nasal und oral angewendeten schleimhautabschwellenden Präparaten oder Erkältungsmitteln vorliegen, welche Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Dextromethorphan
Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nichtselektiven MAO-Hemmern vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid wird die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Dextromethorphan nicht empfohlen, oder wenn eine gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Antidepressiva
Die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); diese Vorsichtsmassnahme basiert auf dem – wenn auch seltenen – Auftreten schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (z.B. dem Serotoninsyndrom), die bei der Anwendung von SSRI und Dextromethorphan zusammen mit MAO-Hemmern vorgekommen sind. Gegebenenfalls sollte bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Angesichts der selektiven und reversiblen MAO-B-hemmenden Aktivität von Safinamid können Antidepressiva zwar verabreicht werden, jedoch nur in den niedrigsten benötigten Dosen.
Wechselwirkung von Tyramin und Safinamid
Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie, zeigten keinen klinisch signifikanten Blutdruckanstieg. Xadago kann daher ohne Ernährungseinschränkung hinsichtlich Tyramin sicher angewendet werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro
In einer in vivo-Studie zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ketoconazol, zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf die Safinamid Exposition. Dies stimmt mit den Ergebnissen der in vitro Studien überein, dass CYP-Enzyme eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Safinamid spielen (siehe "Pharmakokinetik" )
Safinamid hemmte in vitro CYP1A2 und führte zu einer konzentrationsabhängigen Aktivitätszunahme von CYP3A4, hatte aber in klinischen Interaktionsstudien keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4 Substrat) oder Koffein (CYP1A2 Substrat). Aufgrund der in vitro Daten kann jedoch ein Wirkungsverlust niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden.
In vorläufigen in vitro-Studien zeigte sich, dass Safinamid kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 oder OAT2P1 ist. Der Metabolit NW-1153 ist kein Substrat für OCT2 oder OAT1, aber er ist ein Substrat für OAT3. Diese Wechselwirkung hat das Potenzial, die Clearance von NW-1153 zu reduzieren und seine Exposition zu erhöhen; jedoch ist die systemische Exposition von NW-1153 niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids) und höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da es zu sekundären und tertiären Metaboliten verstoffwechselt wird.
Safinamid hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen BCRP. In Arzneimittelinteraktionsstudien am Menschen wurde eine schwache Interaktion mit Rosuvastatin (1,29-fache Zunahme von Cmax, 1,21-fache Zunahme der AUC) und keine signifikante Interaktion mit Diclofenac festgestellt.
Es wird empfohlen, Patienten zu überwachen, wenn Safinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind (z.B. Rosuvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclofenac oder Glyburid), eingenommen wird, und deren Arzneimittelinformation zurate zu ziehen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung notwendig ist.
Bei Konzentrationen von 50 µM, inhibierte Safinamid OATP1A2 und OATP2P1. Die relevanten Plasmakonzentrationen von Safinamid sind erheblich niedriger, daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit gleichzeitig angewendeten Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich. NW-1153 ist bei Konzentrationen bis zu 5 µM kein OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Hemmer.
Safinamid hemmt OCT1 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen im Pfortaderblut. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Safinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die OCT1-Substrate sind und eine vergleichbare Tmax wie Safinamid haben (2 Stunden) (z.B. Metformin, Aciclovir, Ganciclovir), da die Kombination zu einer erhöhten Exposition mit diesen Substraten führen könnte.
Die Verabreichung von Safinamid an gesunde Probanden änderte das pharmakokinetische Profil von gleichzeitig angewendetem L-Dopa nicht.
Safinamid wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert; dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Xadago sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollte berücksichtigt werden, dass ein Wirkungsverlust von oralen Kontrazeptiva bei gemeinsamer Gabe mit Xadago nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Safinamid-Therapie nicht schwanger zu werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Xadago bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Xadago sollte während der Schwangerschaft sowie von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht angemessen verhüten, nicht angewendet werden.
Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Safinamid in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Xadago sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Safinamid mit Nebenwirkungen auf die Reproduktionsleistung der weiblichen Ratte und die Spermienqualität verbunden ist. Die Fertilität der männlichen Ratte wird nicht beeinträchtigt (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Somnolenz und Schwindel können während der Behandlung mit Safinamid auftreten, deshalb sollten die Patienten vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass Xadago bei ihnen keine negativen Auswirkungen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die während der Behandlung am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung von Safinamid war Dyskinesie, wenn es in Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln angewendet wurde.
Es ist bekannt, dass schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs, SNRIs, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auftreten, z.B. hypertensive Krise (hoher Blutdruck, Kollaps), malignes neuroleptisches Syndrom (Verwirrtheit, Schwitzen, Muskelrigidität, Hyperthermie, CPK-Anstieg), Serotonin Syndrom (Verwirrtheit, Hypertonie, Muskelsteifigkeit, Halluzinationen) und Hypotonie. Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika vor.
Impulskontrollstörungen, Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht, Essattacken (Binge-Eating) und zwanghaftes Essen können bei Patienten während der Behandlung mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln auftreten.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
In nachstehender Auflistung sind alle unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien aufgeführt, bei denen ein Zusammenhang in Betracht gezogen wurde.
Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschte Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklassen    Sehr häufig           Häufig                Gelegentlich          Selten
Infektionen und                                                   Harnwegsinfektionen   Bronchopneumonie,
parasitäre Erkrankun                                                                    Furunkel, Nasopharyn
gen                                                                                     gitis, Pyodermie,
                                                                                        Rhinitis, Zahninfekt
                                                                                        ion, Virusinfektione
                                                                                        n
                      
                      
                      
                      
                      
                      
Gutartige, bösartige                                              Basalzellenkarzinom   Akrochordon, melanoz
 und unspezifische                                                                      ytärer Nävus,
Neubildungen (einsch                                                                    seborrhoische
l. Zysten und                                                                           Keratose, Hautpapill
Polypen)                                                                                om
Erkrankungen des                                                  Anämie, Leukopenie,   Eosinophilie,
Blutes und des                                                    Anomalie der roten    Lymphopenie
Lymphsystems                                                      Blutkörperchen        
                      
                      
Stoffwechsel- und                                                 Verminderter Appetit  Kachexie, Hyperkaliä
Ernährungsstörungen                                               , Hypertriglyceridäm  mie
                                                                  ie, erhöhter Appetit  
                                                                  , Hypercholesteroläm  
                                                                  ie Hyperglykämie      
Psychiatrische                              Schlaflosigkeit       Halluzinationen,      Zwangsstörungen,
Erkrankungen                                                      Depressionen,         Delirium, Desorienti
                                                                  anomale Träume,       ertheit, Illusionen,
                                                                  Angst, Verwirrtheits   impulsives Verhalte
                                                                  zustände, Affektlabi  n, Libidoverlust,
                                                                  lität, gesteigerte    Zwangsgedanken,
                                                                  Libido, Psychosen,    Paranoia, vorzeitige
                                                                  Unruhe, Schlafstörun   Ejakulation,
                                                                  gen                   Schlafattacken,
                                                                                        soziale Phobie,
                                                                                        Suizidgedanken
Erkrankungen des                            Dyskinesie Somnolenz  Parästhesie, Gleichg  Koordinationsstörung
Nervensystems                               , Schwindel, Kopfsch  ewichtsstörungen,     en, Aufmerksamkeitss
                                            merzen, Parkinson-Kr  Hypoästhesie,         törungen, Dysgeusie,
                                            ankheit               Dystonie, Kopfbeschw   Hyporeflexie,
                                                                  erden, Dysarthrie,    radikuläre Schmerzen
                                                                  Synkopen, Kognitive   , Restless-Legs-Synd
                                                                  Störungen             rom, Sedierung
Augenerkrankungen                           Katarakt              Visustrübung Skotom,  Amblyopie, Chromatop
                                                                   Diplopie, Photophob  sie, diabetische
                                                                  ie, Erkrankungen      Retinopathie,
                                                                  der Netzhaut,         Erythropsie, Augenbl
                                                                  Konjunktivitis,       utung, Augenschmerze
                                                                  Glaukom               n, Augenlidödem,
                                                                                        Hypermetropie,
                                                                                        Keratitis, gesteiger
                                                                                        te Tränensekretion,
                                                                                        Nachtblindheit,
                                                                                        Papillenödem,
                                                                                        Presbyopie, Strabism
                                                                                        us
Erkrankungen des                                                  Vertigo               
Ohrs und des Labyrin                                                                    
ths                                                                                     
                      
Herzerkrankungen                                                  Herzklopfen, Tachyka  Myokardinfarkt
                                                                  rdie, Sinusbradykard  
                                                                  ie, Arrhythmien       
                                            
                                            
Gefässerkrankungen                          Orthostatische        Hypertonie, Hypotoni  Arterieller Spasmus
                                            Hypotonie             e, Krampfadern        Arteriosklerose,
                                                                                        hypertensive Krise
Erkrankungen der                                                  Husten, Dyspnoe,      Bronchospasmus,
Atemwege, des                                                                           Dysphonie,
Brustraums und                                                                          
Mediastinums                                                                            
                                            Rhinorrhö             oropharyngeale
                                                                  Schmerzen,
                                                                  oropharyngealer
                                                                  Spasmus
                                                                  
Erkrankungen des                            Übelkeit              Verstopfung, Dyspeps  Magengeschwür,
Gastrointestinaltrak                                              ie, Erbrechen,        Würgen, Blutungen
ts                                                                Mundtrockenheit,      im oberen Gastrointe
                                                                  Diarrhoe, Abdominals  stinaltrakt
                                                                  chmerzen, Gastritis,  
                                                                   Flatulenz, abdomina  
                                                                  le Distension,        
                                                                  Speichelhypersekreti  
                                                                  on, gastroösophageal  
                                                                  e Refluxkrankheit,    
                                                                  aphthöse Stomatitis   
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
Leber- und Gallenerk                                                                    Hyperbilirubinämie
rankungen                                                                               
Erkrankungen der                                                  Hyperhidrose,         Alopezie, Blasen,
Haut und des Unterha                                              allgemeiner Juckreiz  Kontaktdermatitis,
utzellgewebes                                                     , Photosensibilität,  Dermatose, Ekchymose
                                                                   Erythem              , lichenoide Keratos
                                                                                        e, nächtliches
                                                                                        Schwitzen, Hautschme
                                                                                        rzen, Pigmentstörung
                                                                                        en, Psoriasis,
                                                                                        seborrhoische
                                                                                        Dermatitis
Skelettmuskulatur-,                                               Rückenschmerzen,      Spondylitis ankylosa
Bindegewebs- und                                                  Arthralgia, Muskelsp  ns, Flankenschmerzen
Knochenerkrankungen                                               asmen, Muskelrigidit  , Gelenkschwellungen
                                                                  ät, Schmerzen in      , Schmerzen der
                                                                  den Extremitäten,     Skelettmuskulatur,
                                                                  Muskelschwäche,       Myalgie, Nackenschme
                                                                  Gefühl der Schwere    rzen, Osteoarthritis
                                                                                        , Synovialzyste
Erkrankungen der                                                  Nykturie, Dysurie     Harndrang Polyurie,
Nieren und Harnwege                                                                     Pyurie, verzögerter
                                                                                        Harnfluss
Erkrankungen der                                                  Erektile Dysfunktion  benigne Prostatahype
Geschlechtsorgane                                                                       rplasie, Erkrankunge
und der Brustdrüse                                                                      n der Brust, Brustsc
                                                                                        hmerzen
                      
                      
Allgemeine Erkrankun                                              Fatigue, Asthenie,    verminderte Arzneimi
gen und Beschwerden                                               Gangstörungen,        ttelwirksamkeit,
am Verabreichungsort                                              peripheres Ödem,      Arzneimittelunverträ
                                                                  Schmerzen, Hitzegefü  glichkeit, Kältegefü
                                                                  hl                    hl, Krankheitsgefühl
                                                                                        , Pyrexie, Xerosis
                      
                      
                      
                      
                      
                      
Untersuchungen                                                    Gewichtsverlust,      Kalzium im Blut
                                                                  Gewichtszunahme,      erniedrigt, Kalium
                                                                  Kreatinphosphokinase  im Blut erniedrigt,
                                                                   im Blut erhöht,      Cholesterin im Blut
                                                                  Triglyceride im       erniedrigt, erhöhte
                                                                  Blut erhöht, Blutzuc  Körpertemperatur,
                                                                  kerspiegel erhöht,    Herzgeräusche,
                                                                  Harnstoff im Blut     anomales Belastungs-
                                                                  erhöht, alkalische    EKG, Hämatokrit
                                                                  Phosphotase im Blut   erniedrigt, Hämoglob
                                                                  erhöht, Bikarbonat    in erniedrigt,
                                                                  im Blut erhöht,       International
                                                                  Kreatinin im Blut     Normalized Ratio-Wer
                                                                  erhöht, EKG mit       t erniedrigt,
                                                                  verlängerter QT-Zeit  Lymphozytenzahl
                                                                  , anomaler Leberfunk  erniedrigt, Blutplät
                                                                  tionstest, anomale    tchenzahl erniedrigt
                                                                  Urinanalysewerte,     , Lipoprotein
                                                                  erhöhter Blutdruck,   niederer Dichte
                                                                  erniedrigter Blutdru  erhöht
                                                                  ck, anomaler ophthal  
                                                                  mologischer Diagnose  
                                                                  test                  
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
                      
Verletzung, Vergiftu                        Stürze                Fussfraktur           Prellungen, Fettembo
ng und durch Eingrif                                                                    lien, Kopfverletzung
fe bedingte Komplika                                                                    en, Verletzungen
tionen                                                                                  des Mundes, Verletzu
                                                                                        ngen des Skelettsyst
                                                                                        ems
                      
                      
                      
                      
Soziale Umstände                                                                        Spielsucht

 
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Dyskinesie trat früh während der Behandlung auf, wurde als "schwerwiegend" eingestuft, führte bei sehr wenigen Patienten (ca. 1,5 %) zum Therapieabbruch und erforderte keine Dosisreduktion bei den Patienten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei einem Patienten mit Verdacht auf Einnahme von mehr als der verordneten Tagesdosis von 100 mg über einen Monat wurde an Symptomen über Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Vergesslichkeit und Pupillenerweiterung berichtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels ohne Folgeerscheinungen zurück.
Das zu erwartende Muster der Ereignisse oder Symptome nach absichtlicher oder versehentlicher Überdosierung mit Xadago dürfte dem pharmakodynamischen Profil des Wirkstoffs entsprechen: MAO-B-Hemmung mit aktivitätsabhängiger Inhibition der Na+-Kanäle. Zu den Symptomen einer übermässigen MAO-B-Hemmung (Erhöhung der Dopaminspiegel) könnten Blutdruckanstieg, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, Agitiertheit, Übelkeit, Erbrechen und Dyskinesien gehören.
Behandlung
Es ist weder ein Antidot gegen Safinamid noch eine spezifische Behandlung einer Safinamid-Überdosierung bekannt. Bei einer erheblichen Überdosierung ist die Behandlung mit Xadago abzusetzen und eine unterstützende Behandlung nach klinischer Indikation einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N04BD03
Wirkungsmechanismus
Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.
Pharmakodynamik
Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus Placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva, usw.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Studien mit Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium
Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).
Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in "ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie" .
Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).
Nachfolgende Tabelle führt die wichtigsten Ergebnisse der primären sowie ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsvariablen aus der SETTLE- und der 016/018-Studie auf. Die ON-Zeit-Wirksamkeit blieb im Vergleich zum Placebo bis zum Ende der 24-monatigen doppelblinden Behandlungszeit für beide Safinamid-Dosen erhalten.

Studie                016 (24 Wochen)       016/018 (2 Jahre)     27919 (SETTLE) (24
                                                                  Wochen)
Dosis (mg/Tag) (a)    Placebo               Safinamid             Placebo               Safinamid             Placebo               Safinamid
50                    100                   50                    100                   50-100 (Tag)
Randomisiert          222                   223                   224                   222                   223                   224                   275                   274
Alter (Jahre) (b)     59,4 (9,5)            60,1 (9,7)            60,1 (9,2)            59,4 (9,5)            60,1 (9,7)            60,1 (9,2)            62,1 (9,0)            61,7 (9,0)
PK-Dauer (Jahre) (b)  8,4 (3,8)             7,9 (3,9)             8,2 (3,8)             8,4 (3,8)             7,9 (3,9)             8,2 (3,8)             9,0 (4,9)             8,9 (4,4)
ON-Zeit ohne belaste
nde Dyskinesie
(Std.) (c)
Baseline (b)          9,3 (2,2)             9,4 (2,2)             9,6 (2,5)             9,3 (2,2)             9,4 (2,2)             9,6 (2,5)             9,1 (2,5)             9,3 (2,4)
Änderung LSM (SE)     0,5 (0,2)             1,0 (0,2)             1,2 (0,2)             0,8 (0,2)             1,4 (0,2)             1,5 (0,2)             0,6 (0,1)             1,4 (0,1)
LS Diff vs. Placebo                         0,5                   0,7                                         0,6                   0,7                                         0,9
95 % KI                                     [0,1, 0,9]            [0,3, 1,0]                                  [0,1, 1,0]            [0,2, 1,1]                                  [0,6, 1,2]
p-Wert                                      0,0054                0,0002                                      0,0110                0,0028                                      <0,0001
OFF -Zeit (Std.) (c)
Baseline (b)          5,3 (2,1)             5,2 (2,0)             5,2 (2,2)             5,3 (2,1)             5,2 (2,2)             5,2 (2,1)             5,4 (2,0)             5,3 (2,0)
Änderung LSM (SE)     -0,8 (0,20)           -1,4 (0,20)           -1,5 (0,20)           -1,0 (0,20)           -1,5 (0,19)           -1,6 (0,19)           -0,5 (0,10)           -1,5 (0,10)
LS Diff vs. Placebo                         -0,6                  -0,7                                        -0,5                  -0,6                                        -1,0
95 % KI                                     [-0,9, -0,3]          [-1,0, -0,4]                                [-0,8, -0,2]          [-0,9, -0,3]                                [-1,3,  -0,7]
p-Wert                                      0,0002                <0,0001                                     0,0028                0,0003                                      <0,0001
UPDRS III (c)
Baseline (b)          28,6 (12,0)           27,3 (12,8)           28,4 (13,5)           28,6 (12,0)           27,3 (12,8)           28,4 (13,5)           23,0 (12,8)           22,3 (11,8)
Änderung LSM (SE)     -4,5 (0,83)           -6,1 (0,82)           -6,8 (0,82)           -4,4 (0,85)           -5,6 (0,84)           -6,5 (0,84)           -2,6 (0,34)           -3,5 (0,34)
LS Diff vs. Placebo                         -1,6                  -2,3                                        -1,2                  -2,1                                        -0,9
95% CI                                      [-3,0, -0,2]          [-3,7, -0,9]                                [-2,6, 0,2]           [-3,5, -0,6]                                [-1,8, 0,0]
p-Wert                                      0,0207                0,0010                                      0,0939                0,0047                                      0,0514
UPDRS II (c)
Baseline (b)          12,2 (5,9)            11,8 (5,7)            12,1 (5,9)            12,2 (5,9)            11,8 (5,7)            12,1 (5,9)            10,4 (6,3)            10,0 (5,6)
Änderung LSM (SE)     -1,2 (0,4)            -1,9 (0,4)            -2,3 (0,4)            -1,4 (0,3)            -2,0 (0,3)            -2,5 (0,3)            -0,8 (0,2)            -1,2 (0,2)
LS Diff vs. Placebo                         -0,7                  -1,1                                        -0,6                  -1,1                                        -0,4
95 % KI                                     [-1,3, -0,0]          [-1,7, -0,5]                                [-1,3, 0,0]           [-1,8, -0,4]                                [-0,9, 0,0]
p-Wert                                      0,0367                0,0007                                      0,0676                0,0010                                      0,0564
Responder-Analyse
(post-hoc) (e) n (%)
ON-Zeit-Anstieg ≥60   93 (43,9)             119 (54,8)            121 (56,0)            100 (47,2)            125 (57,6)            117 (54,2)            116 (42,5)            152 (56,3)
Minuten                                                                                                                                                                         
p-Wert                                      0,0233                0,0122                                      0,0308                0,1481                                      0,0013
≥60 Minuten Anstieg   32 (15,1)             52 (24,0)             56 (25,9)             28 (13,2)             43 (19,8)             42 (19,4)             24 (8,8)              49 (18,1)
ON-Zeit und Abfall                                                                                                                                                              
in OFF-Zeit und ≥30                                                                                                                                                             
% Verbesserung des                                                                                                                                                              
UPDRS III                                                                                                                                                                       
p-Wert                                      0,0216                0,0061                                      0,0671                0,0827                                      0,0017
CGI-C: Patienten      42 (19,8)             72 (33,2)             78 (36,1)             46 (21,7)             62 (28,6)             64 (29,6)             26 (9,5)              66 (24,4)
mit einer starken/                                                                                                                                                              
sehr starken Verbess                                                                                                                                                            
erung                                                                                                                                                                           
p-Wert (f)                                  0.0017                0.0002                                      0.0962                0.0575                                      <0.0001
(a) Tägliche Zieldos
is, (b) Mittlere
Standardabweichung
(SD), (c) Analyse-Po
pulation (mITT);
MMRM-Model für
Änderung von der
Baseline bis zum
Endpunkt, beinhaltet
 Behandlung, Region
und Besuch als fixe
Parameter für
Wirksamkeit und
Baseline-Wert als
Kovariate; (d)
Zieldosis 100
mg/Tag; (e) mITT-Ana
lysepopulation; die
Daten werden als
Zahl (Prozentsatz)
der Patienten in
jeder dargestellt,
die die Responder-De
finition erfüllen
(f) Chi-Quadrat-Test
 zum Chancenverhältn
is für die Behandlun
gsgruppen im Verglei
ch zum Placebo
unter Verwendung
eines logistischen
Regressionsmodells,
welches Behandlung
und Region als fixe
Parameter für
Wirksamkeit beinhalt
et.SE Standard
Error (Standardfehle
r), SD Standard
Deviation (Standarda
bweichung), LSM
Least Square Mean
(Kleinste-Quadrate-M
ittelwerte), LS
Diff. Least Square
Difference vs.
Placebo (Mittlerer
Unterschied zum
Placebo nach der
Methode der kleinste
n Quadrate) mITT-Pop
ulation: Studie
016/018 - Placebo
(n=212), Safinamid
50 mg/Tag (n=217)
und 100 mg (n=216)
sowie SETTLE -
Placebo (n=270),
Safinamid 50-100
mg/Tag (n=273).

 
Kinder und Jugendliche
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption
Safinamid wird nach oraler Einmalgabe und wiederholter oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Tmax unter Nüchternbedingungen zwischen 1,8 und 2,8 Stunden liegt. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95 %); dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert wird und der First-Pass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt ca. 174 Liter; dies entspricht dem 2,5-Fachen des Körpervolumens, was auf eine breite extravasale Verteilung von Safinamid hinweist.
Die Plasma-Protein-Bindung von Safinamid beträgt 88-90 % und ist von der Konzentration unabhängig.
Metabolismus
Beim Menschen wird Safinamid fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert (Ausscheidung von unverändertem Safinamid mit dem Urin <10 %), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.
Die Strukturaufklärung der Metaboliten ergab für Safinamid drei Metabolisierungswege. Der Hauptmetabolisierungsweg besteht in der hydrolytischen Oxidation des Amidteils und resultiert im primären Metaboliten "Safinamidsäure" (NW-1153). Ein weiterer Metabolisierungsweg beinhaltet die oxidative Spaltung der Etherbindung unter Bildung von "O-debenzyliertem Safinamid" (NW-1199). Die "N-dealkylierte Säure" (NW-1689) schliesslich wird durch oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder dem primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (grosser Anteil) gebildet. Die "N-dealkylierte Säure" (NW-1689) unterliegt einer Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung des Acylglucuronids. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.
Das mittlere prozentuale Verhältnis der Metaboliten AUC zur AUC der Muttersubstanz (korrigiert für das Molekulargewicht) nach Einzel- und Wiederholungsdosen von 100 mg Safinamid war 1,6 (160 % der Muttersubstanz) für NW-1689, 0.16 (16 % der Muttersubstanz) für NW-1689 Acylglucuronid und 0,1 (10 % der Muttersubstanz) für NW-1153.
Elimination
Safinamid wird fast vollständig zu Metaboliten biotransformiert (<10 % der verabreichten Dosis wurden im Urin als unveränderte Muttersubstanz wiedergefunden). Die wirkstoffbezogene Radioaktivität wurde innert 192 Stunden überwiegend mit dem Urin (zu 76 %) und in nur geringem Umfang mit den Fäzes (zu 1,5 %) ausgeschieden. Die Gesamtclearance wurde mit 4,6 l/Stunden bestimmt; damit handelt es sich bei Safinamid um einen Wirkstoff mit geringer Clearance. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Safinamid liegt bei 20-26 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet. Der Steady State wird innerhalb einer Woche erreicht.
Leberfunktionsstörungen
Die Safinamid-Exposition war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geringfügig erhöht (30 % bei der AUC), während die Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 80 % zunahm (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Nierenfunktionsstörungen
Eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die Safinamid-Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden. (siehe "Dosierung/Anwendung" ).

Präklinische Daten

Eine Netzhautdegeneration wurde nach wiederholter Safinamid-Gabe bei Nagern beobachtet, die einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, die unterhalb der erwarteten systemischen Exposition bei Patienten liegt, denen die maximale therapeutische Dosis gegeben wird. Bei Affen wurde trotz höherer systemischer Exposition als bei Nagern oder bei Patienten, die die maximale Humandosis erhielten, keine Netzhautdegeneration beobachtet. Langzeitstudien an Tieren haben Konvulsionen gezeigt (1,6- bis 12,8-Faches der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der Plasma-AUC). Leberhypertrophie und Fetteinlagerungen wurden nur in der Leber bei Nagern bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind, beobachtet. Eine vorwiegend in der Lunge auftretende Phospholipidose wurde bei Ratten (bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind) und bei Affen (bei 12,8-mal höheren Expositionen als die Exposition beim Menschen) beobachtet.
Mutagenität und Kanzerogenität
Safinamid zeigte in in-vivo- und in mehreren in-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potential.
Die Resultate aus Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0-Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Anhalt für ein tumorigenes Potential.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.
Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid-Expositionen des 2- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei Dosen, die der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, Mortalität der Jungtiere, Fehlen von Milch im Bauch und neonatale Lebertoxizität beobachtet. Toxische Wirkungen auf die Leber und Begleitsymptome wie Gelb-/Orangefärbung von Haut und Schädel bei Jungtieren, die während des Säugens Safinamid ausgesetzt waren, werden hauptsächlich durch die Exposition im Uterus vermittelt, während die Exposition über die Muttermilch nur eine geringe Auswirkung hatte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichnetem Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

65360 (Swissmedic).

Packungen

50 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten. (B)
100 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG
6814 Cadempino

Stand der Information

Februar 2021