Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei), Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat (117 mg), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug: Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
Eine Filmtablette Vosevi enthält 9,9 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir.
Beigefarbene, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 10 mm x 20 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist "GSI" aufgeprägt und auf der anderen Seite "3" .

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vosevi wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion bei Erwachsenen angewendet, bei denen ein vorheriges Behandlungsregime mit direkt wirkendem Virostatikum (direct-acting antiviral, DAA) gegen HCV, das einen NS5A-Inhibitor enthielt, versagt hat (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Vosevi sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der bzw. die über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit HCV-Infektion verfügt.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Vosevi beträgt eine Tablette, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe "Pharmakokinetik" ).
Therapiedauer
Vosevi sollte während 12 Wochen bei Patienten aller HCV-Genotypen ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose angewendet werden, bei denen eine vorherige Behandlung mit einem NS5A-Inhibitor-haltigen DAA-Regime gegen HCV versagt hat (siehe "Pharmakodynamik" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte [CPT]-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) ist Vosevi kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Vosevi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis Vosevi ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt von Vosevi bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Vosevi auf einmal einzunehmen.
Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten angewiesen werden, eine weitere Tablette Vosevi einzunehmen. Wenn es mehr als 4 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Vosevi erforderlich (siehe "Pharmakodynamik" ).
Art der Anwendung
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tablette als Ganzes zu schlucken (siehe "Pharmakokinetik" ) und sollen darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten mit Essen eingenommen werden müssen. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Patienten mit mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C) (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) und/oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke OATP1B-Inhibitoren sind (z.B. Ciclosporin) (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin oder Dabigatranetexilat (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Präparaten, wie kombinierte orale Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe (siehe "Interaktionen" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere Bradykardie und Herzblock
Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.
Amiodaron sollte nur bei mit Vosevi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.
Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Vosevi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.
Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.
Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.
Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Vosevi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) ist Vosevi kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ). Hepatische Dekompensation/Leberversagen, inklusiv tödlichen Folgen, wurde meist bei Patienten mit Zirrhose und Baseline mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) beobachtet, die mit HCV-NS3/4A Proteaseinhibitor-enthaltenden Regimen behandelt wurden. Eine Überwachung der klinischen Anzeichen und Laborparameter einer hepatischen Dekompensation ist angezeigt. Bei Patienten, die Anzeichen einer hepatischen Dekompensation/Leberversagen entwickeln, ist Vosevi abzusetzen.
Anwendung zusammen mit mittelstarken Pgp-Induktoren oder mittelstarken CYP-Induktoren
Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Anwendung mit bestimmten antiretroviralen Regimen gegen das humane Immunschwächevirus
Vosevi erhöht bei Anwendung mit einem Regime gegen das humane Immunschwächevirus (HIV), das Tenofovirdisoproxilfumarat sowie einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, nachweislich die Tenofovir-Exposition. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei der Anwendung mit Vosevi und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht nachgewiesen. Die potenziellen Risiken und der potenzielle Nutzen der gleichzeitigen Anwendung von Vosevi mit der Fixkombinationstablette Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Darunavir) sollten berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Vosevi gleichzeitig mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.
Koinfektion mit HCV und HIV
Über die Anwendung von Vosevi bei Patienten mit einer HCV-/HIV-Koinfektion liegen keine Daten vor.
Risiko einer Erhöhung des ALT-Serumspiegels
ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden bei der gemeinsamen Anwendung von Vosevi mit ethinylestradiol-haltigen Präparaten in Interaktionsstudien beobachtet (siehe "Kontraindikationen" ). Relevante ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden mit anderen NS3/4A Proteaseinhibitoren ohne Interaktion mit anderen Präparaten, beobachtet. Obwohl ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen des oberen Normbereichs (ULN) in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 sehr selten auftraten, sollte auf frühe Warnzeichen und Symptome für Leberschädigung geachtet werden.
Anwendung bei Patienten mit Diabetes
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Vosevi der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Vosevi auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Vosevi bei einem Patienten begonnen wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Hilfsstoffe
Vosevi enthält 117 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Vosevi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Vosevi ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

Da Vosevi Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir enthält, kann es unter Behandlung mit Vosevi zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.
Wirkung von Vosevi auf andere Arzneimittel
Velpatasvir und Voxilaprevir sind Inhibitoren der Wirkstofftransporter Pgp, des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) sowie der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 und OATP1B3. Velpatasvir ist zudem ein Inhibitor von OATP2B1. Die Beteiligung an Arzneimittelinteraktionen mit diesen Transportern beschränkt sich vor allem auf die Absorption. Voxilaprevir ist in vitro auch ein Inhibitor der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und des apikalen Transporters Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2). Die gleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. In klinisch relevanten Konzentrationen sind Voxilaprevir und Velpatasvir keine Inhibitoren des hepatischen Organo-Kation-Transporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 oder des Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Proteins (MATE) 1, oder der Enzyme CYP oder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1, noch ist Velpatasvir ein Inhibitor des hepatischen Transporters OATP1A2.
Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP- oder UGT1A1-Enzymen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vosevi
Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, während GS-331007 kein Substrat dieser Wirkstofftransporter ist. Voxilaprevir, und in geringerer Ausprägung Velpatasvir, sind zudem Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir vorwiegend durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 und von Voxilaprevir vorwiegend durch CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Velpatasvir oder Voxilaprevir verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von starken OATP-Inhibitoren und Vosevi ist kontraindiziert. Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Vosevi, die durch Pgp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren vermittelt werden, sind nicht zu erwarten. Vosevi darf gleichzeitig mit Pgp-, BCRP- und CYP-Inhibitoren angewendet werden.
Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Vosevi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
Patientinnen, die mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden
Die gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln kann das Risiko für einen ALT-Anstieg erhöhen und ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Interaktionen zwischen Vosevi und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb "↑" oder unterhalb "↓" der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bzw. mit den Einzelwirkstoffen (Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Vosevi auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Vosevi und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach     Auswirkungen auf      Empfehlung hinsichtl
therapeutischer       die Arzneimittelkonz  ich der gleichzeitig
Anwendung/ Möglicher  entration. Mittleres  en Anwendung mit
 Interaktionsmechani   Verhältnis (90%-Kon  Vosevi
smus                  fidenzintervall)a,b   
Wirkstoff             Cmax                  AUC                   Cmin
SÄUREREDUZIERENDE
WIRKSTOFFE
                                            Die Löslichkeit von
                                            Velpatasvir verminde
                                            rt sich mit steigend
                                            em pH-Wert. Es ist
                                            zu erwarten, dass
                                            Arzneimittel, die
                                            den gastrischen
                                            pH-Wert erhöhen,
                                            die Konzentration
                                            von Velpatasvir
                                            verringern.
Antazida
z.B. Aluminium-       Interaktionen nicht   Es wird empfohlen,
oder Magnesiumhydrox  untersucht. Erwartun  zwischen der Anwendu
id; Kalziumkarbonat   g: ↔ Sofosbuvir ↓     ng eines Antazidums
(Erhöhung des         Velpatasvir ↔         und der Anwendung
gastrischen pH-Werte  Voxilaprevir          von Vosevi 4 Stunden
s)                                           verstreichen zu
                                            lassen.
H2-Rezeptor-Antagoni
sten
Famotidin (40-mg-Ein  Sofosbuvir            ↔                     ↔                                           H2-Rezeptor-Antagoni
zeldosis) + Sofosbuv                                                                                          sten können gleichze
ir/Velpatasvir/                                                                                               itig mit oder
Voxilaprevir (400/10                                                                                          zeitversetzt zu
0/100-mg-Einzeldosis                                                                                          Vosevi angewendet
)c Famotidin gleichz                                                                                          werden, und zwar in
eitig mit Vosevi                                                                                              einer Dosis, die
angewendet Cimetidin                                                                                          eine mit Famotidin
d Nizatidind Ranitid                                                                                          40 mg zweimal
ind (Erhöhung des                                                                                             täglich vergleichbar
gastrischen pH-Werte                                                                                          e Dosis nicht
s)                                                                                                            übersteigt.
Velpatasvir           ↔                     ↔                     
Voxilaprevir          ↔                     ↔                     
Famotidin (40-mg-Ein  Sofosbuvir            ↔                     ↔                     
zeldosis) + Sofosbuv                                                                    
ir/Velpatasvir/                                                                         
Voxilaprevir (400/10                                                                    
0/100-mg-Einzeldosis                                                                    
)c Famotidin 12                                                                         
Stunden vor Vosevi                                                                      
angewendet (Erhöhung                                                                    
 des gastrischen                                                                        
pH-Wertes)                                                                              
Velpatasvir           ↔                     ↔                     
Voxilaprevir          ↔                     ↔                     
Protonenpumpeninhibi
toren
Omeprazol (20 mg      Sofosbuvir            ↓ 0,77 (0,65; 0,91)   ↓ 0,73 (0,67; 0,79)                         Protonenpumpeninhibi
einmal täglich) +                                                                                             toren können mit
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                                          Vosevi angewendet
ir/ Voxilaprevir                                                                                              werden, und zwar in
(400/100/100-mg-Einz                                                                                          einer Dosis, die
eldosis)c Omeprazol                                                                                           eine mit Omeprazol
2 Stunden vor                                                                                                 20 mg vergleichbare
Vosevi angewendet                                                                                             Dosis nicht überstei
Lansoprazold Rabepra                                                                                          gt.
zold Pantoprazold                                                                                             
Esomeprazold (Erhöhu                                                                                          
ng des gastrischen                                                                                            
pH-Wertes)                                                                                                    
Velpatasvir           ↓ 0,43 (0,38; 0,49)   ↓ 0,46 (0,41; 0,52)   
Voxilaprevir          ↓ 0,76 (0,69; 0,85)   ↔                     
Omeprazol (20 mg      Sofosbuvir            ↔                     ↔                     
einmal täglich) +                                                                       
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                    
ir/ Voxilaprevir                                                                        
(400/100/100-mg-Einz                                                                    
eldosis)c Omeprazol                                                                     
4 Stunden nach                                                                          
Vosevi angewendet                                                                       
(Erhöhung des                                                                           
gastrischen pH-Werte                                                                    
s)                                                                                      
Velpatasvir           ↓ 0,49 (0,43; 0,55)   ↓ 0,49 (0,43; 0,55)   
Voxilaprevir          ↔                     ↔                     
ANTIARRHYTHMIKA
Amiodaron             Auswirkung auf die    Die gleichzeitige
                      Konzentrationen von   Anwendung von
                      Amiodaron, Voxilapre  Amiodaron und einem
                      vir, Velpatasvir      Sofosbuvir-haltigen
                      und Sofosbuvir        Regime kann eine
                      nicht bekannt.        schwere symptomatisc
                                            he Bradykardie
                                            bewirken. Nur
                                            anzuwenden, wenn
                                            keine alternative
                                            Behandlung verfügbar
                                             ist. Bei gleichzeit
                                            iger Anwendung
                                            dieses Arzneimittels
                                             mit Vosevi wird
                                            eine engmaschige
                                            Überwachung empfohle
                                            n (siehe "Warnhinwei
                                            se und Vorsichtsmass
                                            nahmen" und "Unerwün
                                            schte Wirkungen" ).
Digoxin               Interaktionen nur     Die gleichzeitige
                      mit Velpatasvir       Anwendung von
                      untersucht. Erwartun  Vosevi und Digoxin
                      g: ↔ Sofosbuvir ↔     kann zu einem
                      Voxilaprevir          Anstieg der Konzentr
                                            ation von Digoxin
                                            führen. Bei gleichze
                                            itiger Anwendung
                                            mit Vosevi ist
                                            Vorsicht geboten
                                            und es wird eine
                                            Überwachung der
                                            therapeutischen
                                            Konzentration von
                                            Digoxin empfohlen.
Digoxin (0,25-mg-Ein  Auswirkung auf die
zeldosis)e + Velpata  Velpatasvir-Expositi
svir (100-mg-Einzeld  on nicht untersucht.
osis) (Hemmung von     Erwartung: ↔
P-gp)                 Velpatasvir
Beobachtet: Digoxin   ↑ 1,88 (1,71; 2,08)   ↑ 1,34 (1,13; 1,60)   
ANTIKOAGULANZIEN
Dabigatranetexilat    Auswirkung auf die    Die Anwendung von
(75-mg-Einzeldosis)   Konzentrationen von   Vosevi zusammen mit
+ Sofosbuvir/Velpata  Sofosbuvir, Velpatas  Dabigatranetexilat
svir/ Voxilaprevir    vir und Voxilaprevir  ist kontraindiziert
(400/100/100-mg-Einz   nicht untersucht.    (siehe "Kontraindika
eldosis) + Voxilapre  Erwartung: ↔ Sofosbu  tionen" ).
vir (100-mg-Einzeldo  vir ↔ Velpatasvir ↔   
sis)f (Hemmung von    Voxilaprevir          
P-gp)                                       
Beobachtet: Dabigatr  ↑ 2,87 (2,61; 3,15)   ↑ 2,61 (2,41; 2,82)   
an                                                                
Vitamin-K-Antagonist  Interaktionen nicht   Eine engmaschige
en                    untersucht.           Überwachung des
                                            INR-Wertes wird mit
                                            allen Vitamin-K-Anta
                                            gonisten empfohlen.
                                            Dies ist durch
                                            Veränderungen der
                                            Leberfunktion
                                            während der Behandlu
                                            ng mit Vosevi
                                            begründet.
Edoxaban (Hemmung     Interaktionen nicht   Die Anwendung von
von OATP1B1)          untersucht. Erwartun  Vosevi mit Edoxaban
                      g: ↑ Edoxaban         wird nicht empfohlen
                      (aktiver Metabolit)   . Sollte die Behandl
                      ↔ Sofosbuvir ↔        ung mit einem
                      Velpatasvir ↔         direkten Xa-Inhibito
                      Voxilaprevir          r notwendig sein,
                                            sollten Apixaban
                                            oder Rivaroxaban in
                                            Erwägung gezogen
                                            werden.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Phenyto  Interaktionen nicht   Die gleichzeitige
in Phenobarbital      untersucht. Erwartun  Anwendung von
(Induktion von P-gp   g: ↓ Sofosbuvir ↓     Vosevi mit Carbamaze
und CYP)              Velpatasvir ↓         pin, Phenobarbital
                      Voxilaprevir          und Phenytoin,
                                            starken P-gp- und
                                            CYP-Induktoren, ist
                                            kontraindiziert
                                            (siehe "Kontraindika
                                            tionen" ).
Oxcarbazepin (Indukt  Interaktionen nicht   Es ist zu erwarten,
ion von P-gp und      untersucht. Erwartun  dass die gleichzeiti
CYP)                  g: ↓ Sofosbuvir ↓     ge Anwendung von
                      Velpatasvir ↓         Vosevi mit Oxcarbaze
                      Voxilaprevir          pin zu einer niedrig
                                            eren Konzentration
                                            von Sofosbuvir,
                                            Velpatasvir und
                                            Voxilaprevir und
                                            somit zu einer
                                            verminderten therape
                                            utischen Wirkung
                                            von Vosevi führt.
                                            Eine gleichzeitige
                                            Anwendung wird
                                            nicht empfohlen
                                            (siehe "Warnhinweise
                                             und Vorsichtsmassna
                                            hmen" ).
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol           Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
                      mit Velpatasvir       von Vosevi oder
                      untersucht. Erwartun  Ketoconazol ist
                      g: ↔ Sofosbuvir ↑     nicht erforderlich.
                      Voxilaprevir          
Ketoconazol (200 mg   Auswirkung auf die
zweimal täglich) +    Ketoconazol-Expositi
Velpatasvir (100-mg-  on nicht untersucht.
Einzeldosis)f          Erwartung: ↔
(Hemmung von P-gp     Ketoconazol
und CYP) Itraconazol  
d Posaconazold        
Isavuconazold         
Beobachtet: Velpatas  ↑ 1,29 (1,02; 1,64)   ↑ 1,71 (1,35; 2,18)   
vir                                                               
Voriconazol           Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
                      mit Voxilaprevir      von Vosevi oder
                      untersucht. Erwartun  Voriconazol ist
                      g: ↔ Sofosbuvir ↑     nicht erforderlich.
                      Velpatasvir           
Voriconazol (200 mg   Beobachtet: Voxilapr  ↔                     ↑ 1,84 (1,66; 2,03)   
zweimal täglich) +    evir                                                              
Voxilaprevir (100-mg                                                                    
-Einzeldosis)f                                                                          
LIPIDSENKER
Gemfibrozil           Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
                      mit Voxilaprevir      von Vosevi oder
                      untersucht. Erwartun  Gemfibrozil ist
                      g: ↔ Sofosbuvir ↔     nicht erforderlich.
                      Velpatasvir           
Gemfibrozil (600 mg   Auswirkung auf die
zweimal täglich) +    Gemfibrozil-Expositi
Voxilaprevir (100-mg  on nicht untersucht.
-Einzeldosis)f         Erwartung: ↔
                      Gemfibrozil
Beobachtet: Voxilapr  ↔                     ↔                     
evir                                                              
ANTIMYKOBAKTERIELLE
WIRKSTOFFE
Rifampicin (Induktio  Auswirkung auf die    Die gleichzeitige
n von P-gp und CYP)   Rifampicin-Expositio  Anwendung von
                      n nicht untersucht.   Vosevi mit Rifampici
                      Erwartung: ↔ Rifampi  n, einem starken
                      cin                   P-gp- und CYP-Indukt
                                            or, ist kontraindizi
                                            ert (siehe "Kontrain
                                            dikationen" ).
Rifampicin (600 mg    Beobachtet: Sofosbuv  ↓ 0,23 (0,19; 0,29)   ↓ 0,28 (0,24; 0,32)   
einmal täglich) +     ir                                                                
Sofosbuvir (400-mg-E                                                                    
inzeldosis)f                                                                            
Rifampicin (600 mg    Velpatasvir           ↓ 0,29 (0,23; 0,37)   ↓ 0,18 (0,15; 0,22)   
einmal täglich) +                                                                       
Velpatasvir (100-mg-                                                                    
Einzeldosis)f                                                                           
Rifampicin (600 mg    Voxilaprevir          ↔                     ↓ 0,27 (0,23; 0,31)   
einmal täglich) +                                                                       
Voxilaprevir (100-mg                                                                    
-Einzeldosis)f                                                                          
Rifampicin (600 mg    Velpatasvir           ↑ 1,28 (1,05; 1,56)   ↑ 1,46 (1,17; 1,83)   
Einzeldosis) +                                                                          
Velpatasvir (100-mg-                                                                    
Einzeldosis)f                                                                           
Rifampicin (600 mg    Voxilaprevir          ↑ 11,10 (8,23;        ↑ 7,91 (6.20; 10,09)  
Einzeldosis) +                              14,98)                                      
Voxilaprevir (100-mg                                                                    
-Einzeldosis)f                                                                          
Rifabutin Rifapentin  Interaktionen nicht   Die gleichzeitige
 (Induktion von       untersucht. Erwartun  Anwendung von
P-gp und CYP)         g: ↓ Sofosbuvir ↓     Vosevi mit Rifabutin
                      Velpatasvir ↓         , einem starken
                      Voxilaprevir          P-gp- und CYP-Indukt
                                            or, ist kontraindizi
                                            ert (siehe "Kontrain
                                            dikationen" ). Es
                                            ist zu erwarten,
                                            dass die gleichzeiti
                                            ge Anwendung von
                                            Vosevi mit Rifapenti
                                            n zu einer niedriger
                                            en Konzentration
                                            von Sofosbuvir,
                                            Velpatasvir und
                                            Voxilaprevir und
                                            somit zu einer
                                            verminderten therape
                                            utischen Wirkung
                                            von Vosevi führt.
                                            Eine gleichzeitige
                                            Anwendung wird
                                            nicht empfohlen
                                            (siehe "Warnhinweise
                                             und Vorsichtsmassna
                                            hmen" ).
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: REVERSE-T
RANSKRIPTASE-INHIBIT
OREN
Tenofovirdisoproxilf  Vosevi erhöht
umarat                nachweislich die
                      Tenofovir-Exposition
                       (P-gp-Hemmung) um
                      39% (siehe beschrieb
                      ene Effekte unter
                      dem jeweiligen
                      Produkt für Darunavi
                      r + Ritonavir +
                      Tenofovirdisoproxilf
                      umarat/Emtricitabin)
                      . Patienten, die
                      gleichzeitig Tenofov
                      irdisoproxilfumarat
                      und Vosevi erhalten,
                       sollten auf Tenofov
                      irdisoproxilfumarat-
                      assoziierte unerwüns
                      chte Wirkungen
                      überwacht werden.
                      Für Empfehlungen
                      zur Überwachung der
                      Nierenfunktion
                      siehe die Fachinform
                      ation des Tenofovird
                      isoproxilfumarat-hal
                      tigen Arzneimittels
                      (siehe "Warnhinweise
                       und Vorsichtsmassna
                      hmen" ).
Efavirenz/Emtricitab  Interaktionen nur     Es ist zu erwarten,
in/Tenofovirdisoprox  mit Sofosbuvir/Velpa  dass die gleichzeiti
ilfumarat (600/200/3  tasvir untersucht.    ge Anwendung von
00 mg einmal täglich  Erwartung: ↓ Voxilap  Vosevi mit Efavirenz
)g + Sofosbuvir/Velp  revir                 /Emtricitabin/Tenofo
atasvir (400/100 mg                         virdisoproxilfumarat
einmal täglich)f, h                          zu einer niedrigere
                                            n Konzentration von
                                            Velpatasvir und
                                            Voxilaprevir führt.
                                            Eine gleichzeitige
                                            Anwendung von
                                            Vosevi mit Efavirenz
                                            -haltigen Regimen
                                            wird nicht empfohlen
                                             (siehe "Warnhinweis
                                            e und Vorsichtsmassn
                                            ahmen" ).
Efavirenz             ↔                     ↔                     ↔
Emtricitabin          ↔                     ↔                     ↔
Tenofovir             ↑ 1,77 (1,53; 2,04)   ↑ 1,81 (1,68; 1,94)   ↑ 2,21 (2,00; 2,43)
Sofosbuvir            ↑ 1,38 (1,14; 1,67)   ↔                     
Velpatasvir           ↓ 0,53 (0,43; 0,64)   ↓ 0,47 (0,39; 0,57)   ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
Emtricitabin/Rilpivi  Rilpivirin            ↔                     ↔                     ↔                     Eine Dosisanpassung
rin/Tenofoviralafena                                                                                          von Vosevi oder
mid (200/25/25 mg                                                                                             Emtricitabin/Rilpivi
einmal täglich)i +                                                                                            rin/Tenofoviralafena
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                                          mid ist nicht
ir/ Voxilaprevir                                                                                              erforderlich.
(400/100/100 mg                                                                                               
einmal täglich) +                                                                                             
Voxilaprevir (100                                                                                             
mg einmal täglich)f                                                                                           
Emtricitabin          ↔                     ↔                     ↔
Tenofovir             ↑ 1,64 (1,58; 1,70)   ↑ 1,79 (1,73; 1,85)   
Sofosbuvir            ↔                     ↔                     
Velpatasvir           ↔                     ↔                     ↔
Voxilaprevir          ↔                     ↔                     ↔
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: HIV-PROTE
ASEINHIBITOREN
Atazanavir geboostet  Auswirkung auf die    Es ist zu erwarten,
 mit Ritonavir (300   Atazanavir- und       dass die gleichzeiti
+ 100 mg Einzeldosis  Ritonavir-Exposition  ge Anwendung von
) + Sofosbuvir/        nicht untersucht.    Vosevi mit Atazanavi
Velpatasvir/Voxilapr  Erwartung: ↔ Atazana  r zu einer höheren
evir (400/100/100-mg  vir ↔ Ritonavir       Konzentration von
-Einzeldosis)f                              Voxilaprevir führt.
                                            Die gleichzeitige
                                            Anwendung von
                                            Vosevi mit Atazanavi
                                            r-haltigen Regimen
                                            wird nicht empfohlen
                                            .
Sofosbuvir            ↑ 1,29 (1,09; 1,52)   ↑ 1,40 (1,25; 1,57)   
Velpatasvir           ↑ 1,29 (1,07; 1,56)   ↑ 1,93 (1,58; 2,36)   
Voxilaprevir          ↑ 4,42 (3,65; 5,35)   ↑ 4,31 (3,76; 4,93)   
Darunavir geboostet   Darunavir             ↔                     ↔                     ↓ 0,66 (0,58; 0,74)   Es liegt keine
mit Ritonavir (800                                                                                            klinische Erfahrung
+ 100 mg einmal                                                                                               bei Patienten vor,
täglich) + Emtricita                                                                                          aber eine Dosisanpas
bin/Tenofovirdisopro                                                                                          sung von Vosevi,
xilfumarat (200/300                                                                                           Darunavir (mit
mg einmal täglich)j                                                                                           Ritonavir geboostet)
+ Sofosbuvir/Velpata                                                                                           oder Emtricitabin/
svir/ Voxilaprevir                                                                                            Tenofovirdisoproxilf
(400/100/100 mg                                                                                               umarat scheint
einmal täglich) +                                                                                             nicht erforderlich.
Voxilaprevir (100                                                                                             
mg einmal täglich)f                                                                                           
Ritonavir             ↑ 1,60 (1,47; 1,75)   ↑ 1,45 (1,35; 1,57)   ↔
Emtricitabin          ↔                     ↔                     ↔
Tenofovir             ↑ 1,48 (1,36; 1,61)   ↑ 1,39 (1,32; 1,46)   ↑ 1,47 (1,38; 1,56)
Sofosbuvir            ↓ 0,70 (0,62; 0,78)   ↔                     
Velpatasvir           ↔                     ↔                     ↔
Voxilaprevir          ↑ 1,72 (1,51; 1,97)   ↑ 2,43 (2,15; 2,75)   ↑ 4,00 (3,44; 4,65)
Lopinavir             Interaktionen nicht   Es ist zu erwarten,
                      untersucht. Erwartun  dass die gleichzeiti
                      g: ↔ Lopinavir ↔      ge Anwendung von
                      Sofosbuvir ↔ Velpata  Vosevi mit Lopinavir
                      svir ↑ Voxilaprevir    zu einem Anstieg
                                            der Konzentration
                                            von Voxilaprevir
                                            führt. Die gleichzei
                                            tige Anwendung von
                                            Vosevi mit Lopinavir
                                            -haltigen Regimen
                                            wird nicht empfohlen
                                            .
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: INTEGRASE
INHIBITOREN
Raltegravir (400 mg   Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
zweimal täglich)k +   mit Sofosbuvir/Velpa  von Vosevi, Raltegra
Emtricitabin/Tenofov  tasvir untersucht.    vir oder Emtricitabi
irdisoproxilfumarat   Erwartung: ↔ Voxilap  n/ Tenofovirdisoprox
(200/300 mg einmal    revir                 ilfumarat ist nicht
täglich)j + Sofosbuv                        erforderlich.
ir/Velpatasvir                              
(400/100 mg einmal                          
täglich)f, h                                
Raltegravir           ↔                     ↔                     ↓ 0,79 (0,42; 1,48)
Emtricitabin          ↔                     ↔                     ↔
Tenofovir             ↑ 1,46 (1,39; 1,54)   ↑ 1,40 (1,34; 1,45)   ↑ 1,70 (1,61; 1,79)
Sofosbuvir            ↔                     ↔                     
Velpatasvir           ↔                     ↔                     ↔
Elvitegravir/Cobicis  Elvitegravir          ↔                     ↔                     ↑ 1,32 (1,17; 1,49)   Es liegt keine
tat/Emtricitabin/Ten                                                                                          klinische Erfahrung
ofoviralafenamid                                                                                              bei Patienten vor,
(150/150/200/10 mg                                                                                            aber eine Dosisanpas
einmal täglich)l +                                                                                            sung von Vosevi,
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                                          Elvitegravir/Cobicis
ir/Voxilaprevir                                                                                               tat/ Emtricitabin/
(400/100/100 mg                                                                                               Tenofoviralafenamid
einmal täglich) +                                                                                             scheint nicht
Voxilaprevir (100                                                                                             erforderlich.
mg einmal täglich)f                                                                                           
Cobicistat            ↔                     ↑ 1,50 (1,44; 1,58)   ↑ 3,50 (3,01; 4,07)
Tenofovir             ↔                     ↔                     ↔
Sofosbuvir            ↑ 1,27 (1,09; 1,48)   ↔                     
Velpatasvir           ↔                     ↔                     ↑ 1,46 (1,30; 1,64)
Voxilaprevir          ↑ 1,92 (1,63; 2,26)   ↑ 2,71 (2,30; 3,19)   ↑ 4,50 (3,68; 5,50)
Dolutegravir (50 mg   Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
einmal täglich) +     mit Sofosbuvir/Velpa  von Vosevi oder
Sofosbuvir/Velpatasv  tasvir untersucht.    Dolutegravir ist
ir (400/100 mg        Erwartung: ↔ Voxilap  nicht erforderlich.
einmal täglich)h      revir                 
Dolutegravir          ↔                     ↔                     ↔
Sofosbuvir            ↔                     ↔                     
Velpatasvir           ↔                     ↔                     ↔
PFLANZLICHE PRÄPARAT
E
Johanniskraut         Interaktionen nicht   Die gleichzeitige
(Induktion von P-gp   untersucht. Erwartun  Anwendung von
und CYP)              g: ↓ Sofosbuvir ↓     Vosevi mit Johannisk
                      Velpatasvir ↓         raut, einem starken
                      Voxilaprevir          P-gp- und CYP-Indukt
                                            or, ist kontraindizi
                                            ert (siehe "Kontrain
                                            dikationen" ).
HMG-CoA-REDUKTASE-IN
HIBITOREN
Atorvastatin          Interaktionen nur     Die gleichzeitige
                      mit Sofosbuvir/Velpa  Anwendung von
                      tasvir untersucht.    Atorvastatin mit
                                            Vosevi ist in einer
                                            Dosis möglich, die
                                            Atorvastatin 20 mg
                                            nicht übersteigt.
                                            Es soll eine Überwac
                                            hung der Sicherheit
                                            bezüglich Statin-ass
                                            oziierter unerwünsch
                                            ter Wirkungen im
                                            Fall einer gleichzei
                                            tigen Verabreichung
                                            mit Vosevi erfolgen.
Atorvastatin (40-mg-  Beobachtet: Atorvast  ↑ 1,7 (1,5, 1,9)      ↑ 1,5 (1,5, 1,6)      
Einzeldosis) +        atin                                                              
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                    
ir (400/100 mg                                                                          
einmal täglich)f                                                                        
(Hemmung von OATP1B                                                                     
und P-gp durch                                                                          
Velpatasvir)                                                                            
Atorvastatin +        Interaktionen nicht
Sofosbuvir/Velpatasv  untersucht. Erwartun
ir/ Voxilaprevir      g: ↔ Voxilaprevir ↑
(Hemmung von OATP1B   Atorvastatin (mehr
und P-gp durch        als unter Sofosbuvir
Velpatasvir und       /Velpatasvir allein)
zusätzlich Hemmung    
von OATP1B durch      
Voxilaprevir)         
Rosuvastatin          Auswirkung auf        Die Anwendung von
                      Sofosbuvir, Velpatas  Vosevi zusammen mit
                      vir und Voxilaprevir  Rosuvastatin ist
                       nicht untersucht.    kontraindiziert
                      Erwartung: ↔ Sofosbu  (siehe "Kontraindika
                      vir ↔ Velpatasvir ↔   tionen" ).
                      Voxilaprevir          
Rosuvastatin (10-mg-  Beobachtet: Rosuvast  ↑ 18,9 (16,2; 22,0)   ↑ 7,4 (6,7; 8,2)      
Einzeldosis) +        atin                                                              
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                    
ir/ Voxilaprevir                                                                        
(400/100/100 mg                                                                         
einmal täglich) +                                                                       
Voxilaprevir (100-mg                                                                    
- einmal täglich)f                                                                      
(Hemmung von OATP1B                                                                     
und BCRP)                                                                               
Pravastatin           Auswirkung auf        Die gleichzeitige
                      Sofosbuvir, Velpatas  Anwendung von
                      vir und Voxilaprevir  Pravastatin mit
                       nicht untersucht.    Vosevi soll mit
                      Erwartung: ↔ Sofosbu  einer Dosis von 10
                      vir ↔ Velpatasvir ↔   mg Pravastatin
                      Voxilaprevir          begonnen werden.
                                            Die Dosis von
                                            maximal 20 mg
                                            Pravastatin pro Tag
                                            soll nicht überschri
                                            tten werden. Es
                                            soll eine Überwachun
                                            g der Sicherheit
                                            bezüglich Statin-ass
                                            oziierter unerwünsch
                                            ter Wirkungen im
                                            Fall einer gleichzei
                                            tigen Verabreichung
                                            mit Vosevi erfolgen.
Pravastatin (40-mg-E  Beobachtet: Pravasta  ↑ 1,89 (1,53; 2,34)   ↑ 2,16 (1,79; 2,60)   
inzeldosis) +         tin                                                               
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                    
ir/ Voxilaprevir                                                                        
(400/100/100 mg                                                                         
einmal täglich) +                                                                       
Voxilaprevir (100                                                                       
mg einmal täglich)f                                                                     
(Hemmung von OATP1B)                                                                    
Andere Statine        Erwartung: ↑ Statine  Interaktionen mit
                                            HMG-CoA-Reduktase-In
                                            hibitoren können
                                            nicht ausgeschlossen
                                             werden. Die Behandl
                                            ung mit nicht
                                            untersuchten Statine
                                            n soll für die
                                            Dauer der Behandlung
                                             mit Vosevi unterbro
                                            chen werden.
NARKOTISCHE ANALGETI
KA
Methadon              Interaktionen nur     Eine Dosisanpassung
                      mit Sofosbuvir        von Vosevi oder
                      untersucht. Erwartun  Methadon ist nicht
                      g: ↔ Velpatasvir ↔    erforderlich.
                      Voxilaprevir          
Methadon (Methadon-E  R-Methadon            ↔                     ↔                     ↔
rhaltungstherapie                                                                       
[30 bis 130 mg                                                                          
täglich]) + Sofosbuv                                                                    
ir (400 mg einmal                                                                       
täglich)f                                                                               
S-Methadon            ↔                     ↔                     ↔
Sofosbuvir            ↔                     ↑ 1,30 (1,00; 1,69)   
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin (600-mg-  Ciclosporin           ↔                     ↔                                           Die gleichzeitige
Einzeldosis)f +                                                                                               Anwendung von
Sofosbuvir (400-mg-E                                                                                          Voxilaprevir mit
inzeldosis)e                                                                                                  Ciclosporin führt
                                                                                                              nachweislich zu
                                                                                                              einer erheblichen
                                                                                                              Erhöhung der Plasmak
                                                                                                              onzentration von
                                                                                                              Voxilaprevir, wobei
                                                                                                              die Sicherheit
                                                                                                              nicht nachgewiesen
                                                                                                              wurde. Die gleichzei
                                                                                                              tige Anwendung von
                                                                                                              Vosevi mit Ciclospor
                                                                                                              in ist kontraindizie
                                                                                                              rt (siehe "Kontraind
                                                                                                              ikationen" ).
Sofosbuvir            ↑ 2,54 (1,87; 3,45)   ↑ 4,53 (3,26; 6,30)   
Ciclosporin (600-mg-  Ciclosporin           ↔                     ↓ 0,88 (0,78; 1,0)    
Einzeldosis)e +                                                                         
Velpatasvir (100-mg-                                                                    
Einzeldosis)f                                                                           
Velpatasvir           ↑ 1,56 (1,22; 2,01)   ↑ 2,03 (1,51; 2,71)   
Ciclosporin (600-mg-  Ciclosporin           ↔                     ↔                     
Einzeldosis)e +                                                                         
Voxilaprevir (100-mg                                                                    
-Einzeldosis)f                                                                          
Voxilaprevir          ↑ 19,0 (14,1; 25,6)   ↑ 9,4 (7,4; 12,0)     
Tacrolimus            Auswirkung auf die    Eine Dosisanpassung
                      Velpatasvir- oder     von Vosevi oder
                      Voxilaprevir-Exposit  Tacrolimus ist
                      ion nicht untersucht  nicht erforderlich.
                      . Erwartung: ↔        Bei gleichzeitiger
                      Velpatasvir ↔         Anwendung mit
                      Voxilaprevir          Vosevi wird eine
                                            Überwachung der
                                            therapeutischen
                                            Konzentration von
                                            Tacrolimus empfohlen
                                            .
Tacrolimus (5-mg-Ein  Tacrolimus            ↓ 0,73 (0,59; 0,90)   ↑ 1,09 (0,84; 1,40)   
zeldosis)e + Sofosbu                                                                    
vir (400-mg-Einzeldo                                                                    
sis)f                                                                                   
Sofosbuvir            ↓ 0,97 (0,65; 1,43)   ↑ 1,13 (0,81; 1,57)   
ORALE KONTRAZEPTIVA
Norgestimat/Ethinyle  Norelgestromin        ↔                     ↔                     ↔                     Die gleichzeitige
stradiol (Norgestima                                                                                          Anwendung von
t 0,180 mg/0,215                                                                                              Vosevi mit Ethinyles
mg/0,25 mg/Ethinyles                                                                                          tradiol-haltigen
tradiol 0,025 mg) +                                                                                           Arzneimitteln ist
Sofosbuvir/Velpatasv                                                                                          kontraindiziert
ir/ Voxilaprevir                                                                                              (siehe "Kontraindika
(400/100/100 mg                                                                                               tionen" ). Alternati
einmal täglich) +                                                                                             ve Verhütungsmethode
Voxilaprevir (100                                                                                             n (z.B. ausschliessl
mg einmal täglich)f                                                                                           ich Progesteron-halt
                                                                                                              ige Verhütungsmittel
                                                                                                               oder nichthormonell
                                                                                                              e Methoden) sollten
                                                                                                              in Betracht gezogen
                                                                                                              werden.
Norgestrel            ↔                     ↔                     ↔
Ethinylestradiol      ↔                     ↔                     ↔
STIMULANTIEN
Modafinil (Induktion  Interaktionen nicht   Die gleichzeitige
 von P-gp und CYPs)   untersucht. Erwartun  Anwendung von
                      g: ↔ Modafinil ↓      Vosevi mit Modafinil
                      Sofosbuvir ↓ Velpata   wird nicht empfohle
                      svir ↓ Voxilaprevir   n (siehe "Warnhinwei
                                            se und Vorsichtsmass
                                            nahmen" ).

 
a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c. Untergrenze, unter der keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70%.
d. Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
e. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
f. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
g. Verabreicht als Atripla (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
h. Verabreicht als Epclusa (Sofosbuvir und Velpatasvir als Fixkombination).
i. Verabreicht als Odefsey (Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).
j. Verabreicht als Truvada (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Fixkombination).
k. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.
l. Verabreicht als Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid als Fixkombination).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir oder Vosevi bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkungen auf die fetale Entwicklung wurden unter Sofosbuvir (Ratten und Kaninchen), Velpatasvir (Mäuse, Ratten und Kaninchen) und Voxilaprevir (Ratten und Kaninchen) nicht beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Aufgrund der hohen Esterase-Aktivität bei der Ratte war es nicht möglich, die Expositionsgrenzbereiche, die für Sofosbuvir bei Ratten erreicht wurden, in Bezug auf die Exposition bei Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis vollständig einzuschätzen (siehe "Präklinische Daten" ).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vosevi während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Sofosbuvirmetabolite, Velpatasvir oder Voxilaprevir in die menschliche Muttermilch übertreten.
Verfügbare pharmakokinetische Daten am Tier haben auf einen Übergang von Velpatasvir und Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hingewiesen. Bei der Anwendung bei säugenden Ratten wurde Voxilaprevir im Plasma der gesäugten Jungtiere festgestellt.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Vosevi während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Vosevi auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir auf Paarung und Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Vosevi, Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Vosevi in klinischen Studien von Übelkeit berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Sicherheit von Vosevi beruht auf Daten aus klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 1383 Patienten über 8 oder 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder Sofosbuvir/Velpatasvir + Voxilaprevir erhielten.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 0,1% der Patienten, die 8 Wochen lang Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhielten. Keiner der Patienten, die über 12 Wochen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhielten, setzte die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft ab.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die bei der Behandlung mit Vosevi festgestellt wurden

Häufigkeit                                             Unerwünschte Wirkungen
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig                                            Kopfschmerzen (20%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig                                            Diarrhoe (13%), Übelkeit (13%)
Häufig                                                 Bauchschmerzen, verminderter Appetit,
                                                       Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Häufig                                                 Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen:
Häufig                                                 Myalgie
Gelegentlich                                           Muskelspasmen
Untersuchungen:
Häufig                                                 Gesamtbilirubin erhöht

 
Blutwertveränderungen
Gesamtbilirubin: In den Phase-3-Studien wurden aufgrund der Hemmung von OATP1B1 und OATP1B3 durch Voxilaprevir bei 4% der Patienten ohne Zirrhose und bei 10% der Patienten mit kompensierter Zirrhose Erhöhungen des Gesamtbilirubins von weniger als oder gleich 1,5×ULN (upper limit of normal) beobachtet. Die Gesamtbilirubin-Werte verringerten sich nach dem Abschluss der Behandlung mit Vosevi. Gelbsucht trat bei keinem Patienten auf.
Anstieg der Lipase: In den Phase-3-Studien wurden bei 2% der mit Vosevi behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3×ULN beobachtet.
Kreatinkinase: In den Phase-3-Studien wurden bei weniger als 1% der mit Vosevi behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinasewerte grösser oder gleich 10×ULN beobachtet.
Weniger häufige unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten bei weniger als 5% der Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose auf, die über 12 Wochen mit Vosevi behandelt wurden, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
Depression: In der Studie POLARIS-1 trat eine depressive Verstimmung bei weniger als 1% der über 12 Wochen mit Vosevi behandelten Patienten auf und wurde von keinem der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten depressiven Verstimmungen auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Angioödem
Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Risiko der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Fälle einer angestiegenen Replikation des HBV wurden während oder nach der Behandlung mit DAA berichtet. Die Reaktivierung von HBV kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubinwerte, Leberversagen oder Tod führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Vosevi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Vosevi beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir oder Voxilaprevir, da Velpatasvir und Voxilaprevir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP56
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Polymerase-Aktivität der rekombinanten NS5B aus HCV-Genotyp 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,36 und 3,3 μM. GS-461203 hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Velpatasvir ist ein pangenotypischer HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Studien zur Resistenzselektion in Zellkulturen und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.
Voxilaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease. Voxilaprevir wirkt als ein nichtkovalenter, reversibler Inhibitor der NS3/4A-Protease.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Tabelle 3 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B-, NS5A- und NS3-Protease-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 4 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen klinische Isolate.
Tabelle 3: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

Replikon-Genotyp  EC50 von Sofosbuvir, nMa  EC50 von Velpatasvir, nMa  EC50 von Voxilaprevir, nMa
1a                40                        0,014                      3,9e
1b                110                       0,016                      3,3e
2a                50                        0,005-0,016c               3,7-4,5e
2b                15b                       0,002-0,006c               1,8-6,6f
3a                50                        0,004                      6,1f
4a                40                        0,009                      2,9e
4d                33                        0,004                      3,2e
5a                15b                       0,021-0,054d               1,9f
6a                14-25b                    0,006-0,009                3,0-4,0e
6e                NA                        0,130d                     0,33f
6n                NA                        NA                         2,9f

 
NA = Not available (nicht verfügbar)
a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
e. Stabile Zelllinien, die Renilla-Luciferase-kodierende Replikons exprimieren.
f. Daten aus transient transfizierten Replikons in Huh-7-Lunet- oder Huh7-1C-Zellen.
Tabelle 4: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen transiente Replikons, die NS5B, NS5A oder NS3-Protease trugen, aus klinischen Isolaten

Replikon-Genotyp      Replikons, die NS5B   Replikons, die NS5A   Replikons, die
                      trugen, aus klinisch  trugen, aus klinisch  NS3-Protease trugen,
                      en Isolaten           en Isolaten            aus klinischen
                                                                  Isolaten
Anzahl klinischer     Mediane EC50 von      Anzahl klinischer     Mediane EC50 von      Anzahl klinischer     Mediane EC50 von
Isolate               Sofosbuvir, nM        Isolate               Velpatasvir, nM       Isolate               Voxilaprevir, nM
                      (Bereich)                                   (Bereich)                                   (Bereich)
1a                    67                    62 (29-128)           23                    0,019 (0,011-0,078)   58                    0,59 (0,14-19,16)
1b                    29                    102 (45-170)          34                    0,012 (0,005-0,500)   29                    0,50 (0,19-2,87)
2a                    1                     28                    8                     0,011 (0,006-0,364)   18                    2,8 (1,78-6,72)
2b                    14                    30 (14-81)            16                    0,002 (0,0003-0,007)  43                    2,1 (0,92-8,3)
3a                    106                   81 (24-181)           38                    0,005 (0,002-1,871)   32                    6,3 (1,3-21,48)
4a                    NA                    NA                    5                     0,002 (0,001-0,004)   58                    0,52 (0,12-1,7)
4d                    NA                    NA                    10                    0,007 (0,004-0,011)   11                    0,85 (0,41-1,1)
4r                    NA                    NA                    7                     0,003 (0,002-0,006)   1                     1,15 NA
5a                    NA                    NA                    42                    0,005 (0,001-0,019)   16                    1,8 (0,87-5,63)
6a                    NA                    NA                    26                    0,007 (0,0005-0,113)  15                    2,7 (0,23-7,35)
6e                    NA                    NA                    15                    0,024 (0,005-0,433)   12                    0,2 (0,12-0,43)

 
NA = Not available (nicht verfügbar)
Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir und Voxilaprevir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 13 bzw. 6,8.
Eine Beurteilung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir oder Voxilaprevir sowie der Kombination von Velpatasvir und Voxilaprevir zeigte keinen antagonistischen Effekt bei der Verminderung der HCV-RNA-Werte in Replikonzellen.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von Genotyp 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8,5- bis 24fachen Anstieg von IC50 zeigte.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir selektiert. Varianten wurden an den NS3-Resistenz-assoziierten Positionen 41, 156 und 168 selektiert. Bei den RAV, die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um Q41H, A156V/T/L und D168E/H/Y. Die gezielte Mutagenese von NS3-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden sind: A156L/T bei Genotyp 1a, A156T/V bei Genotyp 1b, A156L/V bei Genotyp 2a, A156T/V bei Genotyp 3a sowie A156L/T/V bei Genotyp 4. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2b, 5a oder 6a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir als einzelne RAV allein.
In klinischen Studien
Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
Von den 263 NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt wurden (siehe Tabelle 6), erreichten 7 von 263 (3%) Patienten (2 mit Genotyp 1, 4 mit Genotyp 3 und 1 mit Genotyp 4) kein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virologic response, SVR12) und eigneten sich für eine Resistenzanalyse. Bei 6 Patienten kam es zu einem Rezidiv und bei einem Patienten zum virologischen Breakthrough. Alle Fälle von virologischen Therapieversagern hatten Zirrhosen, und alle hatten vorgängige DAA-Behandlungen, welche Sofosbuvir enthielten: 3 waren vorher mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt worden, 2 waren vorher mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt worden und 2 waren vorher mit Daclatasvir und Sofosbuvir behandelt worden. 6 der 7 virologischen Therapieversager hatten bei Baseline eine NS5A-Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitution an der Position 30 oder 93. Alle 7 virologischen Therapieversager hatten NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen beim Versagen, unter Anwendung einer Sensitivitätsgrenze von 1% der Virenpopulation.
Von den 2 Therapieversagern mit Genotyp 1a hatte 1 Patient mit einem virologischen Breakthrough in Woche 12 bei Baseline und beim Versagen Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Q30T, sowie aufkommende NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen L31M und Y93H beim Breakthrough. Der andere Patient hatte bei Baseline und beim Rezidiv Viren mit der NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93N, sowie beim Rezidiv auftretende Substitutionen K24R (1.2%) in NS5A und V36A (2%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
Von den 4 Therapieversagern mit Genotyp 3a hatte ein Patient einen Virus mit einer aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten E92K-Substitution. 2 Patienten hatten beim Rezidiv Viren mit Y93H, welche seit der Baseline angereichert wurden. Der letzte Patient hatte sowohl bei Baseline als auch beim Rezidiv Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution A30K, und beim Rezidiv Aufkommen von Substitutionen Q41K (2%), V55A (3%)- und R155M (1%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
Der Patient mit Genotyp 4d und Rezidiv hatte Viren mit der aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93H.
Aus POLARIS-1 haben sich unter den Therapieversagern keine NS5B-Nukleotid-analoga, Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitutionen ergeben.
Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen
Zur Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir liegen keine Daten vor. NS5A-Inhibitor-resistenzassoziierte Substitutionen, die nach Gabe anderer NS5A-Inhibitoren beobachtet wurden, persistierten bei den meisten Patienten länger als 1 Jahr. Die klinischen Langzeitfolgen des Auftretens und der Persistenz von Viren mit resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir sind unbekannt.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
In POLARIS-1 wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS3- und NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten, die zuvor mit einem NS5A-Inhibitor-haltigen Regimen behandelt worden waren, zu untersuchen. Patienten wurden in die Analyse einbezogen, sofern für sie ein bekanntes virologisches Ergebnis vorlag. 260 der 263 Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt worden waren, wurden in die NS3- und NS5A-RAV-Analyse einbezogen. Insgesamt lagen bei 205 von 260 (79%) Patienten aus POLARIS-1 zu Studienbeginn HCV mit NS3- und/oder NS5A-RAV vor.
Tabelle 5 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten aus der Studie POLARIS-1 mit oder ohne NS3- und/oder NS5A-RAV zu Studienbeginn.
Tabelle 5: SVR12 bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten mit oder ohne NS3- oder NS5A-RAV zu Studienbeginn

                                                      Vosevi 12 Wochen
POLARIS-1 (n = 260)
Keine NS3- oder NS5A-RAV                              98% (42/43)
Jegliche NS3- oder NS5A-RAV                           97% (199/205)
Nur NS3                                               100% (9/9)
Nur NS5A                                              97% (120/124)
NS3 und NS5A                                          97% (70/72)
RAV sowohl für NS3 als auch für NS5A nicht bestimmta  100% (12/12)

 
a. Patienten mit fehlgeschlagener NS3- und/oder NS5A-Gensequenzierung.
In POLARIS-1 wurde eine SVR12 bei 18 von 19 (95%) Patienten erreicht, bei denen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV vorlagen, einschliesslich 2 Patienten, die ein Virus mit der NS5B-NI-RAV S282T aufwiesen, die zu Studienbeginn neben den NS5A-RAV vorlag.
Kreuzresistenz
Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere DAA-Klassen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen assoziiert sind, Aktivität, so war Voxilaprevir aktiv gegen NS5A- und NS5B-NI-RAV.
Klinische Wirksamkeit
NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrene Erwachsene (POLARIS-1)
POLARIS-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Vosevi im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei DAA-therapie-erfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und mit vorhergehendem Versagen eines NS5A-Inhibitor-haltigen Regimes, beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeder Gruppe zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden mithilfe des COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Tests (Version 2.0) mit einer unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml bestimmt. Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate war das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12), definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ an Woche 12 nach Behandlungsende.
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der 415 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 27 bis 84); 77% der Patienten waren männlich; 81% waren weiss, 14% waren schwarz; 6% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft; 33% wiesen zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² auf; die meisten Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 (72%) oder Genotyp 3 (19%); 82% wiesen einen Non-CC-IL28B-Genotyp (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; und 41% hatten eine kompensierte Zirrhose. Bei den 263 Patienten, die in POLARIS-1 mit Vosevi behandelt wurden, waren die häufigsten zuvor angewendeten NS5A-Inhibitoren Ledipasvir (LDV) (51%), Daclatasvir (27%) und Ombitasvir (11%).
Tabelle 6 zeigt die SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR4.
Tabelle 6: SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1

                      Vosevi 12 Wochen (n
                      = 263)
Gesamt (alle GT)a     GT-1                  GT-2 (n = 5)          GT-3 (n = 78)         GT-4 (n = 22)         GT-5 (n = 1)          GT-6 (n = 6)
(n = 263)                                                                                                                           
GT-1a (n = 101)       GT-1b (n = 45)        Gesamtb (n = 150)
SVR12                 96% (253/263)         96% (97/101)          100% (45/45)          97% (146/150)         100% (5/5)            95% (74/78)           91% (20/22)           100% (1/1)            100% (6/6)
Ergebnis für Patient
en ohne SVR
Virologisches         < 1% (1/263)          1% (1/101)            0/45                  1% (1/150)            0/5                   0/78                  0/22                  0/1                   0/6
Versagen während                                                                                                                                                                                      
der Behandlung                                                                                                                                                                                        
Rezidivc              2% (6/261)            1% (1/100)            0/45                  1% (1/149)            0/5                   5% (4/78)             5% (1/21)             0/1                   0/6
Sonstigesd            1% (3/263)            2% (2/101)            0/45                  1% (2/150)            0/5                   0/78                  5% (1/22)             0/1                   0/6

 
GT = Genotyp
a. Ein Patient mit unbestimmtem Genotyp erreichte eine SVR12.
b. Vier Patienten hatten andere Subtypen des Genotyps 1 als Genotyp 1a oder Genotyp 1b. Alle 4 Patienten erreichten eine SVR12.
c. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
d. "Sonstiges" umfasst Patienten mit fehlenden Daten und solche, die die Behandlung vor der virologischen Suppression abbrachen.
Die Behandlung mit Vosevi über 12 Wochen in POLARIS-1 übertraf das vorbestimmte Performanceziel von 85% (p < 0,001) statistisch.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In POLARIS-1 wurden 41 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen (16% aller Patienten). Die Ansprechrate, die bei Patienten ≥65 Jahre beobachtet wurde, war vergleichbar mit denjenigen der Patienten < 65 Jahren.

Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beurteilt. Nach oraler Verabreichung von Vosevi wurde Sofosbuvir rasch absorbiert und die mediane Spitzen-Plasmakonzentration wurde 2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir wurden 4 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1038) 1665 ng•h/ml und 678 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1593) betrugen 12'834 ng•h/ml und 744 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1595) betrugen 4041 ng•h/ml und 311 ng/ml und die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1591) betrugen 2577 ng•h/ml und 192 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 41% bzw. 39% niedriger. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und Cmax von Voxilaprevir bei HCVinfizierten Patienten um jeweils 260% grösser.
Einfluss von Nahrung
Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung waren die AUC0inf und Cmax von Sofosbuvir um 64% bis 144% bzw. 9% bis 76% grösser; die AUC0inf und Cmax von Velpatasvir um 40% bis 166% bzw. 37% bis 187% grösser und die AUC0inf und Cmax von Voxilaprevir um 112% bis 435% bzw. 147% bis 680% grösser. Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung blieb die AUC0inf von GS-331007 unverändert und die Cmax war um 19% bis 35% niedriger. Vosevi muss mit einer Mahlzeit angewendet werden.
Distribution
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Velpatasvir ist im humanen Plasma zu > 99.5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
Voxilaprevir ist im humanen Plasma zu > 99% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,5 bis 0,8.
Metabolismus
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ca. > 90% der systemischen Gesamtexposition aus.
Velpatasvir ist vorwiegend ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (> 98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
Voxilaprevir ist vorwiegend ein Substrat von CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (ungefähr 91%) der Radioaktivität im Plasma aus. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 29 Stunden betrug.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94% im Stuhl und 0,4% im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 77% der verabreichten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9%) und demethyliertem Velpatasvir (3,0%). Diese Daten deuten darauf hin, dass die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz einen Haupteliminationsweg von Velpatasvir darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir ungefähr 17 Stunden.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir wurden im Mittel insgesamt 94% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei sämtliche Radioaktivität im Stuhl und keine im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 40% der verabreichten Dosis. Metaboliten von Voxilaprevir, die ebenfalls im Stuhl festgestellt wurden, umfassten Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Voxilaprevir (22,1%), das im Darm gebildet wird, Dehydro-Voxilaprevir (7,5%) und zwei Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Oxy-Voxilaprevir-Metaboliten (5,4% und 3,9%). Die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz stellt den Haupteliminationsweg von Voxilaprevir dar. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Voxilaprevir ungefähr 33 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir steigt bei gesunden Probanden von 5 bis 50 mg überproportional und von 50 bis 450 mg unterproportional an, was darauf verweist, dass die Absorption von Velpatasvir löslichkeitsbegrenzt ist. Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV-infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Voxilaprevir (untersucht bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Einzeldosen mit einer Mahlzeit) steigt im Dosisbereich von 100 bis 900 mg überproportional zur Dosis an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Für Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) fiel bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 299% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 500% grösser. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass bei Patienten mit Zirrhose (CPT-Klasse A) die Exposition gegenüber Voxilaprevir um 73% höher war als bei Patienten ohne Zirrhose (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Probanden mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die einmal täglich über 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien.
Obwohl die Expositionen der Fixdosiskombination Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir nach der Verabreichung von Vosevi bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD nicht direkt untersucht wurden, wird erwartet, dass die Expositionen von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir ähnlich sind wie die nach Verabreichung von Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD.
Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 71% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde. Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger ESRD nicht untersucht. Voxilaprevir wird nicht renal eliminiert. Daher wird keine bedeutsame Veränderung der Voxilaprevir-Exposition nach Verabreichung von Vosevi bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Vosevi wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Körpergewicht
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.

Präklinische Daten

Mit Vosevi wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
Sofosbuvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 69-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (SDiastereomer). In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 16-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität. In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Mäusen jeweils bis zu 4fach bzw. 17fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen. Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Ratten jeweils bis zu 8fach bzw. 10fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen.
Velpatasvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Velpatasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Velpatasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 67-fach bzw. 5-fach über der Humanexposition lagen.
Bei AUC-Expositionen, die etwa 23-, 4- bzw. 0,5-fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Velpatasvir in den Studien an Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Velpatasvir bei AUC-Expositionen, die etwa 3fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Voxilaprevir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen. Nicht-schädliche Reaktionen wurden in Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hund (Erbrechen) oder Nager (Leber, Magen, Hämatologie und Klinische Chemie) ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen (AUC-Exposition) beobachtet, die um ein Mehrfaches höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis.
Voxilaprevir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Voxilaprevir durchgeführt.
Bei AUC-Expositionen, die etwa 107 bzw. 2.5fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Voxilaprevir in den Studien an Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Voxilaprevir bei AUC-Expositionen, die etwa 238fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

66510 (Swissmedic).

Packungen

Vosevi, Filmtabletten: 1x 28 [A]
Vosevi Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial und Silicagel-Trocknungsmittel geliefert.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stand der Information

März 2021