Zusammensetzung

Wirkstoffe
Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
Hilfsstoffe
Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, hellgelbe Lösung für einen Vernebler.
1 ml Lösung für einen Vernebler enthält 100 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat. Eine Ampulle (Kunststoff) à 2,4 ml enthält 240 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mukoviszidose) angezeigt (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkung" ).
Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg (eine Ampulle) und sollte zweimal täglich inhaliert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Quinsair wird in wechselnden Zyklen angewendet, wobei auf 28 Behandlungstage eine Behandlungspause von 28 Tagen folgt. Die zyklische Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt. Bisher liegt ausreichende klinische Erfahrung für die Anwendungsdauer von 3 Zyklen vor.
Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte ein Abstand von möglichst genau 12 Stunden liegen.
Im Fall einer vergessenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern der zeitliche Abstand bis zur Inhalation der nächsten Dosis mindestens 8 Stunden beträgt. Der Patient sollte nicht mehr als eine Ampulle inhalieren, um die ausgelassene Dosis auszugleichen.
Falls nach Inhalation von Quinsair ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren (mindestens) 15 Minuten bis zu 4 Stunden vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei älteren Patienten mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkung" , "Pharmakokinetik" und "Präklinische Daten" beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ).
Bei Patienten, die mehrere unterschiedliche Atemwegstherapien zur Inhalation erhalten, wird folgende Reihenfolge empfohlen:
1.Bronchodilatatoren
2.Dornase alfa
3.Atemphysiotherapie
4.Quinsair
5.Inhalative Steroide.
Quinsair darf nur mit dem in der Packung enthaltenen Zirela-Vernebler (einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück), angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ). Vor der ersten Anwendung von Quinsair ist die Gebrauchsanweisung des Herstellers des Zirela-Verneblersystems zu lesen.
In In-vitro-Studien zur Anwendung von Quinsair mit dem Zirela-Verneblersystem wurden folgende Arzneimittelabgabe-Parameter ermittelt: massenbezogener medianer aerodynamischer Durchmesser (Tröpfchengrössenverteilung): 3,56 Mikrometer (geometrische Standardabweichung 1,51); Arzneimittelabgaberate: 24,86 mg/Minute (Standardabweichung [SD] 4,05) und abgegebene Gesamtmenge des Arzneimittels: 236,1 mg (SD 7,1). In den in Abschnitt "Eigenschaften/Wirkung" beschriebenen klinischen Studien wurde das Zirela-Verneblersystem zur Anwendung von Quinsair verwendet.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der im Abschnitt "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
-Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchinolon in der Vorgeschichte.
-Epilepsie.
-Schwangerschaft.
-Stillzeit.
-Quinsair darf nicht an Kinder und Jugendliche im Wachstum (unter 18-jährig), verabreicht werden, da bei diesen Patientengruppen noch nicht genügend Erfahrungen zur Anwendungssicherheit des Präparats gesammelt werden konnten. Anhand der Ergebnisse von Tierversuchen lässt sich eine Schädigung des Gelenkknorpels im noch nicht ausgewachsenen Organismus nicht vollständig ausschliessen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fluorochinolone, einschliesslich Quinsair, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen und zusammen bei einem Patienten auftreten. Häufig beobachtete, unerwünschte Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Die Symptome können innerhalb von Stunden nach Einnahme von Quinsair auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne Risikofaktoren auftreten.
Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Quinsair sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Quinsair sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ). Die Behandlung dieser Patienten mit Levofloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen. Bei entsprechenden Symptomen, müssen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, damit dieser die entsprechenden Notfallmassnahmen veranlasst.
Schwere bullöse Reaktionen
Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt zu Rate ziehen müssen, bevor sie mit der Behandlung fortfahren, falls Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten
Leber- und Gallenerkrankungen
Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z.B. Sepsis (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z.B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
QT-Intervallverlängerung
Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (siehe Abschnitte "Interaktionen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Überdosierung" ), wie zum Beispiel:
-Angeborenes Long-QT-Syndrom.
-Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
-Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
-Herzerkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).
Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Zentrales Nervensystem
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor und toxische Psychose beobachtet, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können.
Fluorochinolone wie Levofloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten, sollte die Behandlung mit Levofloxacin unterbrochen werden. Bei Epileptikern ist die Anwendung von Quinsair daher kontraindiziert. Bei Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Levofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.
Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Levofloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Albträumen, paranoiden Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen). In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Levofloxacin abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden. Fluorchinolone dürfen bei Patienten mit peripherer Neuropathie in der Vorgeschichte nicht angewendet werden.
Exazerbation einer Myasthenia gravis
Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade auslösen und eine Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Nach Markteinführung aufgetretene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Tod oder Beatmungspflicht, wurden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Levofloxacin bei Patienten mit bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen.
Tendinitis und Sehnenrupturen
Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist erhöht bei Patienten über 60 Jahren, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach soliden Organtransplantationen, Patienten mit Tagesdosen von 1.000 mg Levofloxacin und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Patienten ≥65 Jahren mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten. Die betroffenen Gliedmassen sollten angemessen behandelt werden (z.B. Ruhigstellung). Bei Anzeichen einer Tendopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.
Bronchospasmus
Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln, darunter auch Quinsair, kann es zu Bronchospasmus kommen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls nach der Inhalation ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Hämoptoe
Die Inhalation von Arzneimitteln kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Hämoptoe sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.
Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel
Patienten mit latentem oder manifestem Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenaseaktivität neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolon-Antibiotika behandelt werden. Deshalb sollte bei zwingender Notwendigkeit der Behandlung solcher Patienten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.
Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten
Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
Dysglykämie
Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen
Diarrhoe, insbesondere eine schwere, anhaltende und/oder blutige Diarrhoe, während oder nach der Behandlung (einschliesslich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung (Clostridium difficile-associated disease [CDAD]) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zur schwersten lebensbedrohlichen Form, der pseudomembranösen Kolitis, reichen. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert und die Behandlung mit Quinsair ist in dieser klinischen Situation unverzüglich abzubrechen und eine spezifische Antibiotikatherapie (z.B. Metronidazol, Vancomycin) ist einzusetzen.
Resistenz gegenüber Levofloxacin, anderen antibakteriellen Wirkstoffen bzw. Auftreten resistenter Mikroorganismen unter der Behandlung
Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolon-unempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Eine Kontrolle des Gesundheitszustands des Patienten ist daher unerlässlich. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden.
Sehstörungen
Sehr selten wurden bei Levofloxacin Fälle von Uveitis beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenspezialist konsultiert werden (siehe Abschnitte "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Prävention der Photosensibilisierung
Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.
Störung von Laborergebnissen
Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falsch-negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
Systemische Exposition mit Levofloxacin
Unter Anwendung von Quinsair kann es zu einer hohen systemischen Exposition mit Levofloxacin kommen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Dies ist bei gleichzeitigen oralen oder parenteralen antibiotischen Therapien zu beachten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Da Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) nicht empfohlen (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
Aortenaneurysma, Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz
In epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes Risiko von Aortenaneurysma und Aortendissektion, insbesondere bei älteren Patienten, sowie von Aorten- und Mitralklappenregurgitation nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet. Fälle von Aortenaneurysma und Aortendissektion, manchmal durch Rupturen kompliziert (einschliesslich tödlicher Fälle), und von Regurgitation/Insuffizienz einer der Herzklappen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorchinolone erhielten (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder angeborenen Herzklappenfehlern oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder einer Herzklappenerkrankung oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen angewendet werden wie
-Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. Bindegewebserkrankungen wie Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner-Syndrom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Arthritis) oder zusätzlich
-Aortenaneurysma und Dissektionen (z.B. Gefässerkrankungen wie Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis oder bekannte Atherosklerose oder Sjögren-Syndrom) oder zusätzlich
-Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. infektiöse Endokarditis).
Das Risiko eines Aortenaneurysmas und einer Aortendissektion sowie deren Ruptur kann ebenfalls bei Patienten, die gleichzeitig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden, erhöht sein.
Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
Bei akuter Dyspnoe, neu auftretendem Herzklopfen oder der Entwicklung eines Ödems im Bauch oder den unteren Extremitäten sollte den Patienten geraten werden, unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin
Levofloxacin wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden und nur zu einem sehr geringen Ausmass metabolisiert (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind daher nicht zu erwarten.
Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika
In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch zu einer deutlichen Herabsetzung der zerebralen Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation etwa 13% höher als bei alleiniger Gabe.
Probenecid und Cimetidin
Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z.B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
Weitere relevante Informationen
In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin und Warfarin.
Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel
CYP1A2-Substrate
Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie ergab keinen Effekt von Levofloxacin auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2), was dafür spricht, dass Levofloxacin kein CYP1A2-Inhibitor ist.
CYP2C9-Substrate
In einer In-vitro-Studie zeigte sich ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und CYP2C9-Substraten.
Wechselwirkungen, die durch Effekte auf Transporter vermittelt werden
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Inhibition der wichtigsten Transporter im Zusammenhang mit der Arzneimitteldisposition in der Niere (organische Anionen transportierendes Polypeptid-1B1 [OATP1B1], OATP1B3, organische Anionen-Transporter-1 [OAT1], OAT3 und organische Kationen-Transporter-2 [OCT2]) bei Expositionen, wie sie nach Inhalation von 240 mg Levofloxacin zweimal täglich auftreten, gering ist.
Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten wie Digoxin bestehen.
Ciclosporin
Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33% verlängert. Da diese Verlängerung der Halbwertszeit klinisch nicht relevant ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z.B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb müssen die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Wirkstoffe, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin in die Muttermilch übergeht. Andere Fluorchinolone gehen jedoch in die Milch über.
Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z.B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der empfohlenen Dosierung von Quinsair wurde an 472 CF-Patienten in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Einzel-Zyklus-Studien sowie einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz mit optionaler nicht-kontrollierter Verlängerung beurteilt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30%) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).
Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair berichteten Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse                   Sehr häufig (≥1/10)   Häufig(≥1/100,        Gelegentlich(≥1/1'00
                                                          <1/10)                0, <1/100)
Infektionen und parasitäre                                Vulvovaginale         Orale Pilzinfektion
Erkrankungen                                              mykotische Infektion  
Erkrankungen des Blutes und des                                                 Anämie*, Neutropenie
Lymphsystems                                                                    *, erhöhte Eosinophi
                                                                                lenzahl*, verringert
                                                                                e Thrombozytenzahl*
Erkrankungen des Immunsystems                                                   Überempfindlichkeit*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun  Appetitlosigkeit*     Erhöhte und verminde  
gen                                 (11%), Gewichtsabnah  rte Blutzuckerwerte*  
                                    me* (27.5%)                                 
Psychiatrische Erkrankungen                               Schlaflosigkeit*      Angstgefühl*,
                                                                                Depression*
Erkrankungen des Nervensystems      Geschmacksstörungen   Kopfschmerzen,        Minderung der
                                    (30%)                 Benommenheit*         Geruchswahr-nehmung*
                                                                                , Somnolenz*
Augenerkrankungen                                                               Sehstörungen*
Erkrankungen des Ohrs und des                             Tinnitus*             Hörverlust*
Labyrinths                                                                      
Herzerkrankungen**                                                              Tachykardie*,
                                                                                verlängertes QT-Inte
                                                                                rvall im EKG*
                                                                                (siehe "Warnhinweise
                                                                                 und Vorsichtsmassna
                                                                                hmen" )
Erkrankungen der Atemwege, des      Husten/Husten mit     Dysphonie, verminder  Bronchospasmus***,
Brustraums und Mediastinums         Auswurf (54%),        te Lungenfunktionste  bronchiale Hyperreag
                                    Dyspnoe (17.6%),      sts*, abnormes        ibilität, Obstruktiv
                                    Veränderungen des     Atemgeräusch*         e Atemwegserkrankung
                                    Bronchialsekrets                            
                                    (Volumen und Viskosi                        
                                    tät)* (23.9%),                              
                                    Hämoptoe* (16.3%),                          
                                    vermindertes forcier                        
                                    tes expiratorisches                         
                                    Volumen (9.9%)*                             
Erkrankungen des Gastrointestinalt                        Übelkeit Erbrechen,   Würgereiz, Dyspepsie
rakts                                                     Bauchschmerzen*,      *, Flatulenz*
                                                          Diarrhoe*, Obstipati  
                                                          on*                   
Leber- und Gallenerkrankungen                             Erhöhte Leberenzymwe  Hepatitis*, Hyperbil
                                                          rte (ALT, AST)        irubinämie*, abnorme
                                                                                 Leberfunktionstests
                                                                                , Erhöhung der
                                                                                alkalischen Phosphat
                                                                                ase im Blut*
Erkrankungen der Haut und des                             Ausschlag             Urtikaria*, Pruritus
Unterhautzellgewebes                                                            *
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-                          Arthralgie, Myalgie*  Tendinitis, Costocho
und Knochenerkrankungen                                                         ndritis, Gelenksteif
                                                                                igkeit
Erkrankungen der Nieren und                               Erhöhte Kreatinin-Ko  Nierenversagen*
Harnwege                                                  nzentration im        
                                                          Serum*                
Allgemeine Erkrankungen und         Erschöpfung/Schwäche  Fieber                
Beschwerden am Verabreichungsort    gefühl (25%),                               
                                    verminderte Belastba                        
                                    rkeit (13.3%)                               
* Unerwünschte Ereignisse, deren
Zusammenhang mit Quinsair nicht
sicher ist, die jedoch
bekanntermassen unter
systemischer Anwendung von
Levofloxacin auftreten und/oder
die in einem plausiblen
Zusammenhang mit Quinsair stehen
und in klinischen Studien
häufiger als unter Placebo
berichtet wurden. ** Fälle von
Aortenaneurysma und Aortendissekti
on, manchmal durch Rupturen
kompliziert (einschliesslich
tödlicher Fälle), und von
Regurgitation/Insuffizienz einer
der Herzklappen wurden bei
Patienten berichtet, die
Fluorchinolone erhielten (siehe
Abschnitt Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen). *** Weitere
Einzelheiten siehe folgenden
Absatz.

 
Tabellarische Auflistung zusätzlicher Nebenwirkungen, die nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse     Häufig(≥1/100,        Gelegentlich(≥1/1'00  Selten(≥1/10'000,     Sehr selten(<1/10'00
                      <1/10)                0, <1/100)            <1/1'000)             0) oder nicht
                                                                                        bekannt**
Infektionen und                             Superinfektionen                            
parasitäre Erkrankun                        durch Pilze oder                            
gen                                         resistente Mikroorga                        
                                            nis-men                                     
Erkrankungen des                            Leukopenie                                  Panzytopenie**,
Blutes und des                                                                          Agranulozytose**,
Lymphsystems                                                                            hämolytische Anämie*
                                                                                        *
Erkrankungen des                                                  Angioödem             Anaphylaktischer
Immunsystems                                                                            Schock, anaphylaktoi
                                                                                        der Schock. Anaphyla
                                                                                        ktische und anaphyla
                                                                                        ktoide Reaktionen
                                                                                        können gelegentlich
                                                                                        nach der ersten
                                                                                        Einnahme auftreten.
Stoffwechsel- und                                                 Hypoglykämie und      Hypoglykämisches
Ernährungsstörungen                                               Hyperglykämie,        Koma
                                                                  besonders bei         
                                                                  Diabetikern           
Psychiatrische                              Verwirrtheit,         Psychotische Reaktio  Psychotische Reaktio
Erkrankungen                                Nervosität            nen (z.B. Halluzinat  nen mit selbstgefähr
                                                                  ionen, Paranoia),     dendem Verhalten,
                                                                  Agitiertheit,         einschliesslich
                                                                  abnorme Träume,       suizidaler Gedanken
                                                                  Albträume             und Handlungen
Erkrankungen des      Schwindel             Tremor                Krampfanfälle,        Periphere sensorisch
Nervensystems                                                     Parästhesie           e Neuropathie,
                                                                                        periphere sensomotor
                                                                                        ische Neuropathie,
                                                                                        Dyskinesie, extrapyr
                                                                                        amidale Störungen,
                                                                                        Ageusie, Parosmie,
                                                                                        einschliesslich
                                                                                        Anosmie, Synkope,
                                                                                        benigne intrakraniel
                                                                                        le Hypertonie.
                                                                                        Symptome anderer
                                                                                        Störungen der
                                                                                        Muskel-koordination
                                                                                        sind von anderen
                                                                                        Fluorochinolonen
                                                                                        bekannt.
Augenerkrankungen                                                                       Vorübergehender
                                                                                        Sehverlust, Uveitis
Erkrankungen des                            Schwindel                                   Hörstörungen
Ohrs und des Labyrin                                                                    
ths                                                                                     
Herzerkrankungen***                                               Palpitationen         Ventrikuläre Tachyka
                                                                                        rdie, ventrikuläre
                                                                                        Arrhythmie und
                                                                                        Torsade de pointes
                                                                                        (siehe "Warnhinweise
                                                                                         und Vorsichtsmassna
                                                                                        hmen" )
Gefässerkrankungen**                                              Hypotonie             Von anderen Fluoroch
*                                                                                       inolonen ist eine
                                                                                        allergische Vaskulit
                                                                                        is bekannt.
Erkrankungen der                                                                        Allergische Pneumoni
Atemwege, des                                                                           tis
Brustraums und                                                                          
Mediastinums                                                                            
Erkrankungen des                                                                        Blutige Diarrhoe,
Gastrointestinaltrak                                                                    welche in sehr
ts                                                                                      seltenen Fällen
                                                                                        Ausdruck von Enterok
                                                                                        olitis einschliessli
                                                                                        ch pseudomembranöser
                                                                                         Kolitis sein kann
                                                                                        (siehe "Warnhinweise
                                                                                         und Vorsichtsmassna
                                                                                        hmen" ). Einzelfälle
                                                                                         von Pankreatitis.
Leber- und Gallenerk                                                                    Ikterus und schwere
rankungen                                                                               Leberschäden,
                                                                                        einschliesslich
                                                                                        Fälle von letalem
                                                                                        akutem Leberversagen
                                                                                        , Porphyrieanfälle
                                                                                        bei Patienten mit
                                                                                        Porphyrie
Erkrankungen der                            Hyperhidrose                                Toxische epidermale
Haut und des Unterha                                                                    Nekrolyse, Stevens-J
utzellgewebes                                                                           ohnson-Syndrom,
                                                                                        Erythema multiforme,
                                                                                         Photosensitivitätsr
                                                                                        eaktion, leukozytokl
                                                                                        astische Vaskulitis,
                                                                                         Stomatitis
Skelettmuskulatur-,                                               Muskelschwäche        Rhabdomyolyse,
Bindegewebs- und                                                  (Vorsicht bei         Sehnenriss, Bänderri
Knochenerkrankungen                                               Patienten mit         ss, Muskelriss,
                                                                  Myasthenia gravis,    Arthritis
                                                                  Exazerbation einer    
                                                                  Myasthenia gravis)    
Allgemeine Erkrankun                                                                    Schmerzen (einschlie
gen und Beschwerden                                                                     sslich Schmerzen im
am Verabreichungsort                                                                    Rücken, in der
                                                                                        Brust und in den
                                                                                        Extremitäten)
Untersuchungen                                                                          Es liegen Berichte
                                                                                        über Einzelfälle
                                                                                        von Blutungen
                                                                                        und/oder verlängerte
                                                                                        n Blutgerinnungspara
                                                                                        metern (PT, INR)
                                                                                        bei Patienten vor,
                                                                                        die gleichzeitig
                                                                                        mit Levofloxacin
                                                                                        und Vitamin-K-Antago
                                                                                        nisten behandelt
                                                                                        wurden; diese
                                                                                        können gelegentlich
                                                                                        schwerwiegende
                                                                                        Ausmasse annehmen.
* Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar.
** Weitere Einzelhei
ten siehe folgenden
Absatz. *** Fälle
von Aortenaneurysma
und Aortendissektion
, manchmal durch
Rupturen kompliziert
 (einschliesslich
tödlicher Fälle),
und von Regurgitatio
n/Insuffizienz
einer der Herzklappe
n wurden bei Patient
en berichtet, die
Fluorchinolone
erhielten (siehe
Abschnitt Warnhinwei
se und Vorsichtsmass
nahmen).

 
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Falls nach der Inhalation von Quinsair eine akute symptomatische Bronchokonstriktion auftritt, kann die Anwendung eines kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatators vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
In klinischen Studien wurde Gewichtsverlust als ein unerwünschtes Ereignis angegeben; dieser wurde jedoch in erster Linie als krankheitsbedingt und nicht arzneimittelbedingt angesehen.
Nach systemischer Gabe von Levofloxacin wurden schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Agranulozytose und hämolytische Anämie berichtet. Ihre Häufigkeit ist jedoch auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥12 bis <18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich und 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥6 bis <12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF (≥12 bis <17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe sowie den Erfahrungen aus klinischen Studien mit oral verabreichtem Levofloxacin an Kinder, muss auch bei der Anwendung von Quinsair bei Kindern mit Knorpelschäden gerechnet werden. Für Quinsair fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Präklinische Daten" ).
In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie und Neuralgie, Ermüdung, psychiatrische Symptome (inklusive Schlafstörungen, Angst, Panikattacken, Depression und Suizidgedanken) eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Konzentrationsbeeinträchtigung, Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte beobachtet werden und es sollte eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden. Aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung sollte eine EKG-Überwachung erfolgen. Hämodialyse, einschliesslich Peritonealdialyse und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD), können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01MA12
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone
Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.
Wirkungsmechanismus
Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchinolone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase und Topoisomerase IV.
Pharmakodynamik
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Ausmass der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektionsort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).
Resistenz
Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann ausserdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, welche die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine verringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.
Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.
Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung
Die für die systemische (orale oder intravenöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhalative Anwendung.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde in zwei placebokontrollierten Studien (Studien 207 und 204) und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Studie 209) an insgesamt 448 mehrheitlich erwachsenen CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa und einen FEV1-Wert von 25-85% des Sollwerts aufwiesen und bereits eine inhalative, antimikrobielle Therapie erhalten hatten (jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt), nachgewiesen. Systemische Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion wurde weiterhin verabreicht.
Primärer Endpunkt der 330 Patienten umfassenden Studie 207 war die mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation. Sie betrug median 51,5 Tage bei mit Quinsair behandelten Patienten und 58 Tage bei mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant, siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Quinsair war mit einer signifikant stärkeren Verringerung der Keimzahl von P. aeruginosa nach 28 Behandlungstagen assoziert als die Placebobehandlung (sekundärer Endpunkt Studie 207; primärer Endpunkt der supportiven, 76 Patienten umfassenden Studie 204). Auch der FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zeigte in beiden placebokontrollierten Studien eine signifikant stärkere Verbesserung in Quinsair-behandelten Patienten.
Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die "Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen" an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Über die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83%).
Tabelle 1: Ergebnisse der primären Endpunkte, sowie eines wichtigen sekundären Endpunktes der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten

Parameter             Unterstützende        
                      Studien               
Studie 207 (ITT)      Studie 204 (ITT)      
Placebo               Quinsair240 mg 2×     Placebo               Quinsair240 mg 2×
                      tgl.                                        tgl. a
N = 110               N = 220               N = 37                N = 39
Patienten ≥18         94 (85,5)             190 (86,4)            33 (89,2)             36 (92,3)
Jahre, n (%)                                                                            
Primärer Endpunkt     
der Studie 207:       
Mediane Zeit bis      58 Tage               51.5 Tage             -                     -
zur pulmonalen                                                                          
Exazerbation                                                                            
Hazard Ratio [95%-KI  1,33 [0,96; 1,84];p   -                     
] b                   = 0,0715                                    
Primärer Endpunkt     
der Studie 204,       
sekundärer Endpunkt   
der Studie 207:       
Änderung der Keimzah  0,04 (0,17)           -0,59 (0,14)          N = 32 c 0,39 (0,23)  N = 34 c -0,80
l von P. aeruginosa                                                                     (0,23)
im Sputum an Tag 28                                                                     
gegenüber Studienbeg                                                                    
innMittelwert der                                                                       
Kleinsten Quadrate                                                                      
(×1010 KBE/g Sputum,                                                                    
 [SE])                                                                                  
Behandlungsunterschi  -0,63[-0,95; -0,30]p  -1.19[-1,79; -0,58]p  
ed (×1010 KBE/g        = 0,0002              = 0,0002             
Sputum, [95%-KI]) d                                               
Sekundärer Endpunkt   
der Studien 204 und   
207:                  
FEV1-Wert in Prozent  1,24 (1,04)           3,66 (0,87)           -3,46 (2,83) e        6,11 (2,93) e
 des SollwertsRelati                                                                    
ve Änderung an Tag                                                                      
28 gegenüber Studien                                                                    
beginnMittelwert                                                                        
der kleinsten                                                                           
Quadrate (SE)                                                                           
Behandlungsunterschi  2,42 [0,53; 4,31];p   9,57 [3,39; 15,75];p  
ed an Tag 28 [95%-KI  = 0,012 f              = 0,0026 f           
] d                                                               
KI = Konfidenzinterv
all; FEV1 = forciert
es exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde
; ITT = Intent to
Treat (alle randomis
ierten Patienten);
KBE = Koloniebildend
e Einheiten; p =
p-Wert; SE = Standar
d Error (Standardfeh
ler). a Hinweis: In
Studie 204 wurden
weitere 38 Patienten
 auf Quinsair 120
mg einmal täglich
und weitere 37
Patienten auf
Quinsair 240 mg
einmal täglich
randomisiert. b
Hazard Ratio basiere
nd auf einem Cox-Pro
portional-Hazards-Re
gressionsmodell;
der p-Wert wurde
mittels Log-rank-Tes
t bestimmt. c Der
primäre Endpunkt
der Studie 204
bezog sich auf die
Efficacy Evaluable
(EE) Population
(d.h. alle Patienten
 ohne grobe Protokol
lverstösse, die
mindestens 80% der
Studienmedikation
während der 28-tägig
en Behandlungszeit
erhielten). d
Unterschied im
Mittelwert der
kleinsten Quadrate
für Quinsair minus
Placebo. e Kovarianz
analyse (Analysis
of Covariance,
ANCOVA) mit Termen
für Behandlung,
Region, Alter (16
bis 18 Jahre, >18
Jahre) und FEV1-Wert
 in Prozent des
Sollwerts bei
Studienbeginn in
Quartilen. f Geteste
t mit alpha = 0,05.

 
Tabelle 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten

Parameter                           Zulassungsrelevante
                                    Studie - Studie 209
                                    (Kernphase; ITT)
TIS300 mg 2× tgl.N = 93             Quinsair240 mg 2×     Behandlungsunterschi
                                    tgl.N = 189           ed a
≥18 Jahre, n (%)                    84 (90,3)             170 (89,9)            
Primärer Endpunkt:
Relative Änderung des FEV1-Werts    N = 93 0,38 (1,262)b  N = 189 2,24 (1,019)  Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28                         b                     kleinsten Quadrate
von Zyklus 1                                                                    [95%-KI]: 1,86
                                                                                [-0,66; 4,39] c
Sekundäre Endpunkte:
Relative Änderung des FEV1-Werts    N = 84 -0,62 (1,352)  N = 170 2,35 (1,025)  Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28   b                     b                     kleinsten Quadrate
von Zyklus 2                                                                    [95%-KI]: 2,96
                                                                                [-0,03; 5,95]
Relative Änderung des FEV1-Werts    N = 83 -0,09 (1,385)  N = 166 1,98 (1,049)  Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28   b                     b                     kleinsten Quadrate
von Zyklus 3                                                                    [95%-KI]: 2,07
                                                                                [-1,01; 5,15]
KI = Konfidenzintervall; FEV1 =
forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde; ITT =
Intent-to-Treat (alle
randomisierten Patienten); SE =
Standard Error (Standardfehler);
TIS = Tobramycin-Inhalationslösung
 (tobramycin inhalation
solution). a Behandlungsunterschie
d für Quinsair minus TIS oder
Hazard Ratio für Quinsair/TIS. b
Mittelwert der kleinsten Quadrate
(SE) c Die Nicht-Unterlegenheit
wurde als Überschreiten der vorab
definierten, unteren Grenze des
Konfidenzintervalls im
Behandlungsunterschieds des
primären Endpunkts von 4%
definiert.

Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Levofloxacin nach Inhalation trat etwa 0,5-1 Stunde nach der Anwendung auf.
Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50% geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heisst, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
Tabelle 3: Vergleich der Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Levofloxacin nach Mehrfachgabe von Levofloxacin durch inhalative Anwendung von Quinsair bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) sowie nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Pharmakokinetische Parameter        Quinsair              Systemisches Levoflo
                                                          xacin
240 mg Inhalation2× tgl.            500 mg oral1× tgl.*   500 mg i.v.1× tgl.*
Cmax (μg/ml)                        2,4 (1,0)             5,7 (1,4)             6,4 (0,8)
AUC(0-24) (µg•h/ml)                 20,9 (12,5)           47,5 (6,7)            54,6 (11,1)
i.v. = intravenös; tgl. =
täglich; SD = Standardabweichung
* Vorhergesagter Wert auf
Grundlage pharmakokinetischer
Populationsanalysen von
CF-Patienten ** Gesunde Männer im
Alter von 18–53 Jahren

 
Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700-fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.
Es ist unbekannt, ob diese Konzentrationen auch an allen Infektionsorten erreicht werden und ob sie ausreichen, Pseudomonas aeruginosa, z.B. auch aus mukoiden Plaques, effektiv zu eradizieren.
Distribution
Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40% an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.
Metabolismus
Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5% der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
Elimination
Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden (t1/2 nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin 6 bis 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85% der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.
Linearität
Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1'000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min gemäss Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und ≥20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten <18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance <50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.
Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Leberfunktionstörungen
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Quinsair bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Levofloxacin in der Leber nur in begrenztem Ausmass metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben ( "sparse sampling" ) erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin bei älteren Patienten durchgeführt. Nach systemischer Verabreichung bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älteren Patienten, ausser denen, die mit einer altersbedingt veränderten Kreatininclearance verbunden sind.
Geschlechtsunterschiede
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten keine Unterschiede in der systemischen Levofloxacin-Exposition aufgrund des Geschlechts nach Verabreichung von Quinsair.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine Studien zum Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin durchgeführt. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach systemischer Verabreichung wurden mittels Kovarianzanalyse der Daten von 72 Probanden untersucht: 48 Weisse und 24 Nicht-Weisse. Die scheinbare Gesamtkörperclearance und das scheinbare Verteilungsvolumen wurden durch die ethnische Zugehörigkeit der Probanden nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität mit oraler Verabreichung nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurde gezeigt, dass Fluorchinolone in nicht vollständig entwickelten Tieren eine Arthropathie der gewichttragenden Gelenke verursachen. Wie andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin in adulten Ratten und Hunden Auswirkungen auf den Knorpel (Bläschenbildung und Hohlräume). Diese Effekte waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.
Levofloxacin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugetierzellen. Allerdings kam es in vitro zu Chromosomenaberrationen in Lungenzellen von chinesischen Hamstern. Diese Effekte sind auf eine Hemmung der Topoisomerase II zurückzuführen. In vivo-Tests (Mikronukleus-, Schwesterchromatidaustausch-, UDS [unplanmässige DNA-Synthese]-, Dominant-letal-Tests) ergaben kein genotoxisches Potenzial. Levofloxacin zeigte bei Mäusen nur in sehr hohen Dosen ein phototoxisches Potenzial. Eine Untersuchung zur Photomutagenität ergab kein genotoxisches Potenzial von Levofloxacin. In einer Studie zur Photokarzinogenität reduzierte es die Tumorentwicklung.
Levofloxacin verursachte keine Störungen der Fertilität oder der Fortpflanzungsleistung bei Ratten, und als einziger Effekt auf die Feten zeigte sich eine verzögerte Reifung infolge mütterlicher Toxizität.
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (Atmungssystem), Toxizität nach Einmalgabe und Toxizität bei wiederholter Gabe liessen die präklinischen Studien, die mit Levofloxacin bei inhalativer Anwendung durchgeführt wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "verwendbar bis" oder "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Nur zur einmaligen Anwendung. Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen. Nicht verwendetes Arzneimittel muss verworfen werden.
Quinsair wird durch Inhalation über einen Zeitraum von 5 Minuten angewendet und darf nur mit dem in der Packung enthaltenen speziell für Quinsair vorgesehenen Zirela-Vernebler einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück, angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Quinsair darf nicht mit einem anderen Vernebler oder Aerosol-Kopfstück verwendet werden.
Grundlegende Hinweise für die Anwendung sind im Folgenden aufgeführt. Ausführlichere Anweisungen sind in der Packungsbeilage und in der Gebrauchsanweisung des Herstellers angegeben.
Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschliessen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen "Piep" -Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschliessen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei "Piep" -Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela-Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinandernehmen.
Keine anderen Arzneimittel in den Zirela-Vernebler geben.

Zulassungsnummer

66555 (Swissmedic).

Packungen

1 Packung für 28 Tage mit 56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen à 240 mg und einem Zirela-Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist. (A)

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
Auslieferung
OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Mai 2025