Zusammensetzung

Wirkstoffe
Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.
Hilfsstoffe
Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
Eine Tablette enthält bis zu 0,12 mg Natrium und insgesamt 222 mg Lactose (als Monohydrat).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die therapienaiv sind, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind, und
die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene
Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu verabreichen. Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Erwachsenen besteht in einer 100-mg-Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik "Interaktionen" .
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Doravirin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Jugendlichen ab 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer 100 mg Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Pharmakokinetik" und "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.

Kontraindikationen

Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe "Interaktionen" ). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
-Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
-Rifampicin, Rifapentin
-Johanniskraut (Hypericum perforatum)
-Mitotan
-Enzalutamid
-Lumacaftor
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Pifeltro.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Ergebnisse von Beobachtungstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung wurden schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), für Doravirin-haltige Regime berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Pifeltro und andere Arzneimittel, die bekanntermassen schwerwiegende Hautreaktionen hervorrufen, sind sofort abzusetzen, wenn sich ein schmerzhafter Ausschlag mit Schleimhautbeteiligung oder ein fortschreitender schwerer Ausschlag entwickelt. Der klinische Zustand sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Interaktionen

Im Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Immunreaktivierungssyndrom
Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion
Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
Sonstige Interaktionen
Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen

Arzneimittel nach therapeutischem     Auswirkungen auf die             Empfehlungen zur gleichzeit
Anwendungsgebiet                      Arzneimittelkonzentrationen      igen Verabreichung mit
                                      Verhältnis des geometrischen     Pifeltro
                                      Mittels (90%-KI) *               
Säurereduzierende Arzneimittel
Antazidum (Aluminium- und             ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92;      Keine Dosisanpassung
Magnesiumhydroxid als Suspension      1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01)     erforderlich.
zum Einnehmen) (20 ml SD, Doravirin   C24 1,03 (0,94; 1,12)            
100 mg SD)                                                             
Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin      ↓ Doravirin AUC 0,83 (0,76;      Keine Dosisanpassung
100 mg SD)                            0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01)     erforderlich.
                                      C24 0,84 (0,77; 0,92)            
Antiandrogene
Enzalutamid                           Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Enzalutamid-Beha
                                                                       ndlung zu verabreichen.
Antikonvulsiva
Carbamazepin Oxcarbazepin             Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
Phenobarbital Phenytoin               Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       diesen Wirkstoffen zu
                                                                       verabreichen.
Antidiabetika
Metformin (1000 mg SD, Doravirin      ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88;      Keine Dosisanpassung
100 mg QD)                            1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)     erforderlich.
Antidiarrhoika
Telotristatethyl                      Interaktion nicht untersucht.    Eine gleichzeitige
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            Verabreichung sollte
                                      (Induktion von CYP3A)            vermieden werden. Falls
                                                                       eine gleichzeitige
                                                                       Verabreichung nicht
                                                                       vermieden werden kann,
                                                                       sollte eine Tablette
                                                                       Pifeltro zweimal täglich
                                                                       eingenommen werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Arzneimittel gegen Gicht und
Urikosurika
Lesinurad                             Interaktion nicht untersucht.    Eine gleichzeitige
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            Verabreichung sollte
                                      (Induktion von CYP3A)            vermieden werden. Falls
                                                                       eine gleichzeitige
                                                                       Verabreichung nicht
                                                                       vermieden werden kann,
                                                                       sollte eine Tablette
                                                                       Pifeltro zweimal täglich
                                                                       eingenommen werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Antimykobakterielle Arzneimittel
Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD,     ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78;      Gleichzeitige Gabe
Doravirin 100 mg SD)                  1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63)     kontraindiziert. Es wird
                                      C24 0,90 (0,80; 1,01)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       Rifampicin zu verabreichen.
Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD,   ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10;
Doravirin 100 mg SD)                  0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
                                      C24 0,03 (0,02; 0,04)
                                      (Induktion von CYP3A)
Rifapentin                            Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       Rifapentin zu verabreichen.
Rifabutin (300 mg QD, Doravirin 100   ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45;      Wenn Pifeltro gleichzeitig
mg SD)                                0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15)     mit Rifabutin verabreicht
                                      C24 0,32 (0,28; 0,35)            wird, sollte die Pifeltro-D
                                      (Induktion von CYP3A)            osis auf 100 mg zweimal
                                                                       täglich erhöht werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Antineoplastika
Mitotan                               Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       Mitotan zu verabreichen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin     ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85;      Keine Dosisanpassung.
100 mg SD)                            3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49)     
                                      C24 2,75 (2,54; 2,98)            
                                      (Inhibition von CYP3A)           
Fluconazol Itraconazol Posaconazol    Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
Voriconazol                           Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A)           
Kalziumkanalblocker
Diltiazem Verapamil                   Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A)           
Behandlung der zystischen Fibrose
Lumacaftor                            Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       Lumacaftor zu verabreichen.
Endothelin-Rezeptorantagonisten
Bosentan                              Interaktion nicht untersucht.    Eine gleichzeitige
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            Verabreichung sollte
                                      (Induktion von CYP3A)            vermieden werden. Falls
                                                                       eine gleichzeitige
                                                                       Verabreichung nicht
                                                                       vermieden werden kann,
                                                                       sollte eine Tablette
                                                                       Pifeltro zweimal täglich
                                                                       eingenommen werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Antivirale Arzneimittel gegen
Hepatitis C
Elbasvir + Grazoprevir (50 mg         ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45;      Keine Dosisanpassung
Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir      1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58)     erforderlich.
QD, Doravirin 100 mg QD)              C24 1,61 (1,45; 1,79)            
                                      (Inhibition von CYP3A) ↔         
                                      Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02)   
                                      Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24       
                                      0,96 (0,89; 1,04) ↔              
                                      Grazoprevir AUC 1,07 (0,94;      
                                      1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47)     
                                      C24 0,90 (0,83; 0,96)            
Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg        ↑ Doravirin AUC 1,15 (1,07;      Keine Dosisanpassung
Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir     1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27)     erforderlich.
SD, Doravirin 100 mg SD)              C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔          
                                      Ledipasvir AUC 0,92 (0,80;       
                                      1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔   
                                      Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91;       
                                      1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔   
                                      GS-331007 AUC 1,03 (0,98;        
                                      1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09)     
Pflanzliche Präparate
Johanniskraut (Hypericum perforatum)  Interaktion nicht untersucht.    Gleichzeitige Gabe
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            kontraindiziert. Es wird
                                      (Induktion von CYP3A)            empfohlen Pifeltro
                                                                       frühestens 4 Wochen nach
                                                                       Ende einer Behandlung mit
                                                                       Johanniskraut zu verabreich
                                                                       en.
Antivirale Arzneimittel gegen HIV
Fusions- und Entry-Inhibitoren
Enfuvirtid                            Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Enfuvirtid                       
Maraviroc                             Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Maraviroc                        
Protease-Inhibitoren
Ritonavir†-geboostete PI              Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
(Atazanavir, Darunavir,               Erwartet: ↑ Doravirin            
Fosamprenavir, Indinavir,             (Inhibition von CYP3A) ↔         
Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir)    geboostete PI                    
Cobicistat-geboostete PI              Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
(Darunavir, Atazanavir)               Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A) ↔         
                                      geboostete PI                    
ungeboostete PI (Atazanavir,          Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
Fosamprenavir, Indinavir,             Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
Nelfinavir)                           ungeboostete PI                  
Integrase-Strang-Transfer-Inhibitore
n
Dolutegravir (50 mg QD, Doravirin     ↔ Doravirin AUC 1,00 (0,89;      Keine Dosisanpassung
200 mg QD)                            1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28)     erforderlich.
                                      C24 0,98 (0,88; 1,09) ↑          
                                      Dolutegravir AUC 1,36 (1,15;     
                                      1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71)     
                                      C24 1,27 (1,06; 1,53)            
                                      (Inhibition von BCRP)            
Raltegravir                           Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Raltegravir                      
Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir  Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A) ↔         
                                      Elvitegravir                     
Cobicistat-geboostetes Elvitegravir   Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A) ↔         
                                      Elvitegravir                     
Nukleosidische Reverse-Transkriptase
-Inhibitoren
Tenofovirdisoproxil (als Fumarat)     ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80;      Keine Dosisanpassung
(245 mg QD, Doravirin 100 mg SD)      1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01)     erforderlich.
                                      C24 0,94 (0,78; 1,12)            
Lamivudin + Tenofovirdisoproxil       ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87;      Keine Dosisanpassung
(300 mg Lamivudin SD + 245 mg         1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07)     erforderlich.
Tenofovirdisoproxil SD, Doravirin     C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔          
100 mg SD)                            Lamivudin AUC 0,94 (0,88;        
                                      1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔   
                                      Tenofovir AUC 1,11 (0,97;        
                                      1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42)     
Abacavir                              Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Abacavir                         
Emtricitabin                          Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Emtricitabin                     
Tenofoviralafenamid                   Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↔          
                                      Tenofoviralafenamid              
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkr
iptase-Inhibitoren
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin      ↓ Doravirin (Einmalgabe) AUC     Die gleichzeitige
100 mg QD Tag 1)                      0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65      Anwendung von Pifeltro mit
                                      (0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10;     Efavirenz, Etravirin und
                                      0,23)                            Nevirapin kann zu einer
                                                                       Reduktion der Doravirin-Kon
                                                                       zentrationen im Plasma
                                                                       führen (CYP3A-Induktion)
                                                                       und wird nicht empfohlen.
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin      ↓ Doravirin (Mehrfachgabe) AUC
100 mg QD Steady State)               0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86
                                      (0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39;
                                      0,64)
Etravirin                             Interaktion nicht untersucht.
                                      Erwartet: ↓ Doravirin
Nevirapin                             Interaktion nicht untersucht.
                                      Erwartet: ↓ Doravirin
Immunosuppressiva
Tacrolimus Sirolimus                  Interaktion nicht untersucht.    Die Blutkonzentrationen
                                      Erwartet: ↔ Doravirin ↓          von Tacrolimus und
                                      Tacrolimus, Sirolimus            Sirolimus sollten
                                      (Induktion von CYP3A)            überwacht werden, da für
                                                                       diese Arzneimittel eine
                                                                       Dosisanpassung erforderlich
                                                                        sein kann.
Kinase-Inhibitoren
Dabrafenib                            Interaktion nicht untersucht.    Eine gleichzeitige
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            Verabreichung sollte
                                      (Induktion von CYP3A)            vermieden werden. Falls
                                                                       eine gleichzeitige
                                                                       Verabreichung nicht
                                                                       vermieden werden kann,
                                                                       sollte eine Tablette
                                                                       Pifeltro zweimal täglich
                                                                       eingenommen werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Opioidanalgetika
Methadon (individuell eingestellte    ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61;      Keine Dosisanpassung
Dosis 20-200 mg QD, Doravirin 100     0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91)     erforderlich.
mg QD)                                C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔          
                                      R-Methadon AUC 0,95 (0,90;       
                                      1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03)     
                                      C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔          
                                      S-Methadon AUC 0,98 (0,90;       
                                      1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04)     
                                      C24 0,97 (0,86; 1,10)            
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol + Levonorgestrel     ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98      Keine Dosisanpassung
(0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg   (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80;    erforderlich.
Levonorgestrel SD, Doravirin 100 mg   0,87) ↑ Levonorgestrel AUC       
QD)                                   1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96      
                                      (0,88; 1,05)                     
Psychostimulanzien
Modafinil                             Interaktion nicht untersucht.    Eine gleichzeitige
                                      Erwartet: ↓ Doravirin            Verabreichung sollte
                                      (Induktion von CYP3A)            vermieden werden. Falls
                                                                       eine gleichzeitige
                                                                       Verabreichung nicht
                                                                       vermieden werden kann,
                                                                       sollte eine Tablette
                                                                       Pifeltro zweimal täglich
                                                                       eingenommen werden (im
                                                                       Abstand von etwa 12
                                                                       Stunden).
Pharmakokinetische Booster
Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50   ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04;      Keine Dosisanpassung.
mg SD)                                4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46)     
                                      C24 2,91 (2,33; 3,62)            
                                      (Inhibition von CYP3A)           
Cobicistat                            Interaktion nicht untersucht.    Keine Dosisanpassung.
                                      Erwartet: ↑ Doravirin            
                                      (Inhibition von CYP3A)           
Sedativa/Hypnotika
Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120     ↓ Midazolam AUC 0,82 (0,70;      Keine Dosisanpassung
mg QD)                                0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)     erforderlich.
Statine
Atorvastatin (20 mg SD, Doravirin     ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90;   Keine Dosisanpassung
100 mg QD)                            1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85)     erforderlich.
KI = Konfidenzintervall; SD =
Einmalgabe (single dose); QD =
einmal täglich; BID = zweimal
täglich * AUC0-∞ für Einmalgabe,
AUC0-24 für einmal täglich. † Die
Interaktionsbeurteilung wurde nur
mit Ritonavir durchgeführt. ‡ Die
Interaktion wurde nach Beendigung
der Behandlung mit Efavirenz
beurteilt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Pifeltro wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Pifeltro ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.
Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe "Präklinische Daten" ).
Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe "Präklinische Daten" ).
Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Pifeltro erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Pifeltro Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir, oder einem NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravirin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin

Häufigkeit                       Unerwünschte Wirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Selten                           Ausschlag pustulös
Stoffwechsel- und Ernährungsstö
rungen
Gelegentlich                     Hypophosphatämie
Selten                           Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig                           Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
Gelegentlich                     Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand,
                                 Suizidgedanken
Selten                           Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung,
                                 Schlafwandeln
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig                           Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
Gelegentlich                     Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt,
                                 Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität
Gefässerkrankungen
Gelegentlich                     Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Selten                           Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
Erkrankungen des Gastrointestin
altrakts
Häufig                           Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
Gelegentlich                     Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch,
                                 Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
Selten                           Tenesmus ani
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig                           Ausschlag8
Gelegentlich                     Pruritus
Selten                           Allergische Dermatitis, Rosazea
Nicht bekannt                    Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)†
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrank
ungen
Gelegentlich                     Myalgie, Arthralgie
Selten                           Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Erkrankungen der Nieren und
der Harnwege
Selten                           Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein,
                                 Nephrolithiasis
Allgemeine Erkrankungen
Häufig                           Ermüdung
Gelegentlich                     Asthenie, Malaise
Selten                           Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
Untersuchungen
Häufig                           Alaninaminotransferase erhöht9
Gelegentlich                     Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht,
                                 Hämoglobin erniedrigt
Selten                           Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

 
† Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Erfahrung nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis
Untersuchungen: Leberenzyme erhöht
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)

                      DRIVE-FORWARD         DRIVE-AHEAD
Laborparameter        Pifeltro +2 NRTI      DRV+r +2 NRTI         DOR/3TC/TDF Einmal    EFV/FTC/TDF Einmal
bevorzugter Begriff   Einmal täglich N=383  Einmal täglich N=383  täglich N=364         täglich N=364
(Einheit)/Limit                                                                         
Blutchemie
Gesamt-Bilirubin
(mg/dl)
1,1 - <1,6 x ULN      6%                    2%                    5%                    0%
1,6 - <2,6 x ULN      2%                    <1%                   2%                    0%
≥2,6 x ULN            <1%                   0%                    1%                    <1%
Kreatinin (mg/dl)
>1,3 - 1,8 x ULN      4%                    6%                    3%                    2%
oder Anstieg von                                                                        
>0,3 mg/dl über den                                                                     
Ausgangswert                                                                            
>1,8 x ULN oder       4%                    4%                    3%                    2%
Anstieg von ≥1,5 x                                                                      
über den Ausgangswer                                                                    
t                                                                                       
Aspartataminotransfe
rase (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      5%                    4%                    3%                    3%
≥5,0 x ULN            2%                    2%                    1%                    4%
Alaninaminotransfera
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      4%                    2%                    4%                    4%
≥5,0 x ULN            2%                    3%                    1%                    3%
Alkalische Phosphata
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      <1%                   1%                    <1%                   1%
≥5,0 x ULN            0%                    <1%                   0%                    <1%
Lipase
1,5 - <3,0 x ULN      7%                    6%                    6%                    4%
≥3,0 x ULN            3%                    4%                    2%                    3%
Kreatinkinase (IU/l)
6,0 - <10,0 x ULN     3%                    3%                    3%                    3%
≥10,0 x ULN           5%                    6%                    4%                    6%
Cholesterin, nüchter
n (mg/dl)
≥300 mg/dl            0%                    1%                    1%                    <1%
LDL Cholesterol,
nüchtern (mg/dl)
≥190 mg/dl            <1%                   4%                    <1%                   2%
Triglyzeride,
nüchtern (mg/dl)
>500 mg/dl            1%                    2%                    1%                    3%
Jeder Teilnehmer
wird nur einmal pro
Parameter mit dem
höchsten Toxizitätsg
rad gezählt. Es
werden nur Teilnehme
r mit einem Ausgangs
wert und mindestens
einem Behandlungswer
t für einen bestimmt
en Laborparameter
einbezogen. ULN =
Upper limit of
normal range.
Anmerkung: NRTI =
FTC/TDF oder ABC/3TC
.

 
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Pifeltro. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG06
Wirkungsmechanismus
Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV
Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.
Resistenz
In Zellkulturen
Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu einer 3,4- bis 70-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F führte in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C zu grösseren Abnahmen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welche zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte.
In klinischen Studien
In erwachsenen Studienteilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Teilnehmern durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset (Teilnehmer mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
In virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Teilnehmer während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Teilnehmer entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Teilnehmer (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
In jugendlichen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027; siehe Klinische Wirksamkeit), erfüllte keiner der Teilnehmer, die bei Studienbeginn virologisch supprimiert waren, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein behandlungsnaiver Teilnehmer, der das protokolldefinierte Kriterium für virologisches Versagen erfüllte (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥200 Kopien/ml in oder nach Woche 24), wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde kein Auftreten einer genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegen Doravirin festgestellt.
Kreuzresistenz
HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Studienteilnehmern, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Studienteilnehmer ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Teilnehmern (n = 1494).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Teilnehmer mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 224 bzw. 207 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm3 in Woche 48 und um 238 bzw. 223 Zellen/mm3 in Woche 96 an.
Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

                      DRIVE-FORWARD         DRIVE-AHEAD
Ergebnis              Pifeltro + 2 NRTI     DRV+r + 2 NRTI        DOR/3TC/TDF Einmal    EFV/FTC/TDF Einmal
                      Einmal täglich        Einmal täglich        täglich               täglich
Woche 48              84% (N=383)           80% (N=383)           84% (N=364)           81% (N=364)
Unterschied (95%      3,9% (-1,6%; 9,4%)    3,5% (-2,0%; 9,0%)
KI)*                                        
Woche 96#             73% (N=379)           66% (N=376)           77% (N=364)           74%(N=364)
Unterschied (95%-KI)  7,1% (0,5%; 13,7%)    3,8% (2,4%; 10,0%)
*                                           
Anteil (%) der
Studienteilnehmer
mit HIV-1-RNA <50
Kopien/ml in Woche
96 nach Baseline-
und demographischer
Kategorie
Geschlecht
Männlich              73% (N = 315)         68% (N = 319)         78% (N = 305)         73% (N = 311)
Weiblich              73% (N = 64)          54% (N = 57)          75% (N = 59)          75% (N = 53)
Hautfarbe
Weiss                 78% (N = 227)         69% (N = 276)         80% (N = 176)         74% (N = 170)
Nicht weiss           59% (N = 102)         59% (N = 99)          76% (N = 188)         74% (N = 194)
Ethnische Zugehörigk
eit
Hispanisch oder       78% (N = 91)          64% (N = 85)          81% (N = 126)         77% (N = 119)
lateinamerikanisch                                                                      
Nicht-hispanisch      72% (N = 283)         67% (N = 285)         76% (N = 238)         72% (N = 239)
oder lateinamerikani                                                                    
sch                                                                                     
NRTI-Hintergrundther
apie
FTC/TDF               72% (N = 329)         66% (N = 328)         -                     -
ABC/3TC               80% (N = 50)          67% (N = 48)          -                     -
HIV-1-RNA zu Studien
beginn (Kopien/ml)
≤100