Fachinformation SEVRAX LEMAN Leman SKL SA ZusammensetzungWirkstoffe
Vareniclin (als Vareniclintartrat).
Hilfsstoffe
Cellulose, Mikrokristalline, Calciumhydrogenphosphat Wasserfreies, Siliciumdioxid, Hochdisperses, Magnesiumstearat.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Tablette enthält 0,5 mg Vareniclin (als Vareniclintartrat).
1 Tablette enthält 1 mg Vareniclin (als Vareniclintartrat).
Die 0,5mg-Tabletten sind Weisse bis gebrochen weisse, kapselförmig, mit der Prägung „V0,5” auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.
Die 1,0mg-Tabletten sind Weisse bis gebrochen weisse, kapselförmig, mit der Prägung „V1” auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSEVRAX LEMAN wird zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angewendet.
Dosierung/AnwendungBehandlungen zur Raucherentwöhnung sind am erfolgreichsten bei Patienten, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören, und die zusätzliche Beratung und Nachsorge erhalten.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Vareniclin beträgt 1 mg 2-mal täglich nach einer 1-wöchigen Dosiserhöhung nach folgendem Schema:
Tage 1-3: 1x täglich 0,5 mg
Tage 4-7: 2x täglich 0,5 mg
Tag 8 bis zum Ende der Behandlung: 2x täglich 1 mg
Der Patient sollte ein Datum festlegen, an dem er mit dem Rauchen aufhören möchte. Die Behandlung mit SEVRAX LEMAN sollte in der Regel 1-2 Wochen vor diesem Datum beginnen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden.
Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird eine weitere 12-wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen auf eine langfristige Abstinenz zu erhöhen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Eine schrittweise Aufgabe des Rauchens mit SEVRAX LEMAN sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht übergangslos mit dem Rauchen aufhören können oder dies nicht wollen. Diese Patienten sollten das Rauchen in den ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und am Ende dieser Behandlungsphase vollständig aufgeben. Die Patienten sollten SEVRAX LEMAN anschliessend für weitere 12 Wochen einnehmen, was einer gesamten Behandlungsdauer von 24 Wochen entspricht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Patienten, die mit dem Rauchen aufhören möchten und die das Rauchen während einer früheren Therapie mit SEVRAX LEMAN nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit Rauchen begonnen haben, sollen dazu ermutigt werden, zur Raucherentwöhnung eine erneute Behandlung mit SEVRAX LEMAN zu starten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die Dosis kann bei Patienten, die die Nebenwirkungen von SEVRAX LEMAN nicht tolerieren können, vorübergehend oder dauerhaft auf 0,5 mg 2-mal täglich reduziert werden.
Bei der Behandlung der Tabakentwöhnung ist das Risiko eines Rückfalls unmittelbar nach Beendigung der Behandlung hoch. Bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko kann eine schrittweise Entwöhnung in Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mittelschwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, bei denen unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Dosierung auf 1 mg einmal täglich reduziert werden.
Bei Patienten mit schwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 1 mg 1-mal täglich. Die Dosierung sollte während den ersten drei Tagen 0,5 mg 1-mal täglich betragen und dann auf 1 mg 1-mal täglich erhöht werden.
Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit SEVRAX LEMAN bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, sollte der verschreibende Arzt den Zustand der Nierenfunktion bei älteren Patienten berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
SEVRAX LEMAN ist nicht für die Anwendung bei Kindern zugelassen.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. SEVRAX LEMAN kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEffekt der Raucherentwöhnung
Sowohl mit als auch ohne Behandlung mit SEVRAX LEMAN können die physiologischen Veränderungen, die sich aus der Raucherentwöhnung ergeben, die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel beeinflussen, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich sein könnte (z.B. Theophyllin, Warfarin und Insulin).
Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.
Neuropsychiatrische Symptome
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von SEVRAX LEMAN das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, ngstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und versuche berichtet.
In einer gross angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion,
Nikotinersatztherapie (NRT) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination von unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.
Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten, sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen, war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem primären Endpunkt verbunden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.
Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwereneuropsychiatrische Symptome auftreten können. Wenn während der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der die Behandlungsmöglichkeiten neu bewerten sollte.
Psychiatrische Vorerkrankungen
Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z.B. Depressionen) in Verbindung gebracht.
Aus Raucherentwöhnungsstudien mit SEVRAX LEMAN liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.
Krampfanfälle
In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Vareniclin einnahmen, mit oder ohne Vorgeschichte über Krampfanfälle berichtet.
Sollte Vareniclin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder in Situationen, die die Krampfschwelle senken könnten, mit Vorsicht angewendet werden.
Beendigung der Behandlung
Am Ende der Behandlung war das Absetzen von SEVRAX LEMAN bei höchstens 3 % der Patienten mit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen nach Zigaretten, Depressionen und/oder Schlaflosigkeit verbunden. Der verschreibende Arzt muss den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit einer schrittweisen Beendigung der Behandlung mit ihm besprechen oder in Betracht ziehen.
Kardiovaskuläre Ereignisse
In einer Studie zur Raucherentwöhnung bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung und in einer Metaanalyse von 15 klinischen Studien wurden bestimmte kardiovaskuläre Ereignisse (wie ein nicht-tödlicher Herzinfarkt, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen kardiovaskulären Ereignissen und Vareniclin konnte nicht nachgewiesen werden, ein Zusammenhang kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. In einer grossen Raucherentwöhnungsstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, weniger häufig berichtet als bei jenen unter Placebo. In diesen Studien waren schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse allgemein selten. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskulär bedingte Mortalität waren bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, geringer als in der Placebo- Gruppe.
Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Überempfindlichkeitsreaktionen
In Berichten nach der Markteinführung bei Patienten, die mit SEVRAX LEMAN behandelt wurden, wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen berichtet. Zu den klinischen Symptomen gehörten Schwellungen des Gesichts, des Mundes (Zunge, Lippen, Zahnfleisch), des Halses (Rachen, Kehlkopf) und der Extremitäten. In seltenen Fällen wurde über lebensbedrohliche Angioödeme berichtet, die aufgrund von Atembeschwerden eine notärztliche Versorgung erforderten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte der Patient die Behandlung abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen.
Hautreaktionen
In Berichten, die nach der Markteinführung bei Patienten, die SEVRAX LEMAN eingenommen haben, erstellt wurden, wird auch über seltene, aber schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme. Da diese Reaktionen lebensbedrohlich sein können, sollte der Patient bei den ersten Anzeichen eines Ausschlags oder einer Hautreaktion die Behandlung abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.
InteraktionenBasierend auf den Eigenschaften von Vareniclin und den vorliegenden klinischen Erfahrungen sind für SEVRAX LEMAN keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird keine Dosisanpassung für Vareniclin oder eines der nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln empfohlen.
In vitro Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt. Da der Metabolismus weniger als 10 % zur Clearance von Vareniclin beiträgt, ist es zudem unwahrscheinlich, dass Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie eine Wirkung auf Cytochrom P450 haben, die pharmakokinetischen Parameter von Vareniclin verändern. Daher ist eine Dosisanpassung von SEVRAX LEMAN grundsätzlich nicht erforderlich.
In vitro Studien zeigten, dass Vareniclin in therapeutischen Konzentrationen die renalen Transportproteine beim Menschen nicht hemmt. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche durch renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Metformin – siehe unten), durch Vareniclin beeinflusst werden.
Metformin: Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Vareniclin nicht.
Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Vareniclin führte aufgrund einer Erniedrigung der renalen Vareniclin-Clearance zu einer Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition um 29%. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.
Digoxin: Vareniclin führte zu keiner Veränderung der Steady-State Pharmakokinetik von Digoxin.
Warfarin: Vareniclin veränderte die Pharmakokinetik von Warfarin nicht. Die Prothrombinzeit (INR) wurde durch Vareniclin Tartrat nicht beeinflusst. Die Rauchentwöhnung selbst kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Alkohol: Zu möglichen Interaktionen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Nach Markteinführung wurde über Fälle mit gesteigerter Rauschwirkung von Alkohol bei Vareniclin-Patienten berichtet; ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden.
Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung
Bupropion: Vareniclin veränderte die Steady-State Pharmakokinetik von Bupropion nicht.
Nikotinersatztherapie (NRT): Bei Rauchern führte die gleichzeitige Anwendung von Vareniclin mit einer NRT während 12 Tagen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (im Mittel 2,6 mmHg; gemessen am letzten Tag der Studie). In dieser Studie traten Nausea, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit häufiger unter der Kombinationstherapie als unter einer NRT alleine auf.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von SEVRAX LEMAN in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter
Wenn eine Arzneimitteltherapie begonnen wurde, sollte die Behandlung zeitlich so festgelegt werden, dass sie zum Zeitpunkt der Konzeption abgeschlossen ist.
Schwangerschaft
Die bei schwangeren Frauen in beschränktem Umfang vorliegenden Daten deuteten nicht auf Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktive Toxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Einnahme von Vareniclin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin in die Muttermilch übergeht. Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es sollte deshalb entweder abgestillt oder die Behandlung abgebrochen werden, dies unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Vareniclin auf die Fruchtbarkeit vor.
Nichtklinische Daten aus konventionellen Fruchtbarkeitsstudien an männlichen und weiblichen Ratten ergaben keine besonderen Risiken für den Menschen (siehe „Präklinische Daten“).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenSEVRAX LEMAN kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
SEVRAX LEMAN kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachen und dadurch die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Den Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis feststeht, ob dieses Arzneimittel die Durchführung dieser Tätigkeiten beeinträchtigt.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit verschiedenen Symptomen verbunden. Bei Patienten, die versuchten mit Rauchen aufzuhören, wurde zum Beispiel über Dysphorie oder Niedergeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit oder Gewichtszunahme berichtet. Im Protokoll oder in der Analyse der Studien mit SEVRAX LEMAN wurde nicht versucht, zwischen unerwünschten Wirkungen, die mit der Studienmedikation in Verbindung stehen, und Ereignissen, die mit dem Nikotinentzug in Verbindung gebracht werden können, zu unterscheiden. Die Informationen zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2- und Phase-3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, und wurden anhand von gepoolten Daten aus 18 placebokontrollierten Studien aktualisiert, die vor und nach der Markteinführung durchgeführt wurden und an denen etwa 5.000 mit Vareniclin behandelte Patienten teilnahmen.
Bei Patienten, die nach der anfänglichen Titrationsphase mit der empfohlenen Dosis von 1 mg zweimal täglich behandelt wurden, war Übelkeit die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (28,6 %). In den meisten Fällen trat die Übelkeit zu Beginn der Behandlungsphase auf, war leicht bis mäßig ausgeprägt und führte selten zum Abbruch der Behandlung.
Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Begriffe nach Organsystem und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Frequenzen sind wie folgt festgelegt : "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000) ; "sehr selten" (< 1/10 000) und "Nicht bekannt" (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzen).
In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt
Organklassen Nebenwirkungen von Arzneimitteln
Infektionen und parasitär
e Erkrankungen
Sehr häufig Nasopharyngitis
Häufig Sinusitis, Bronchitis
Gelegentlich virale Infektion, Pilzinfektion
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Selten verminderte Thrombozytenzahl
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig Appetitsteigerung, Gewicht erhöht, Appetit vermindert
Gelegentlich Hyperglykämie
Selten Diabetes mellitus, Polydipsie
Psychiatrische Erkrankung
en
Sehr häufig Abnorme Träume, Schlaflosigkeit
Gelegentlich Selbstmordgedanken, Aggressivität, panique, pensées anormales, Unruhe,
Stimmungsschwankungen, Depression *, Angstzustände*, Halluzinationen*,
verstärkte Libido, verminderte Libido
Selten Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie, bradypsychie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerz
Häufig Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Somnolenz
Gelegentlich Lethargie, Hypästhesie, Tremor, Krampfanfall
Selten Schlaganfall, Hypertonus, Dysarthrie, Koordination gestört, Hypogeusia,
Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus
Nicht bekannt Vorübergehende Bewusstlosigkeit
Augenerkrankungen
Gelegentlich Konjunktivitis, Augenschmerzen
Selten Skotom, Verfärbung der Sklera, Mydriasis, Photophobie, Kurzsichtigkeit,
verstärkter Tränenfluss
Erkrankungen des Ohrs
und des Labyrinths
Gelegentlich Tinnitus
Herzerkrankungen
Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen,,
Herzfrequenz erhöht
Selten Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG, erniedrigte
T-Wellen-Amplitude im EKG
Gefässerkrankungen
Gelegentlich Hitzewallung, erhöhter Blutdruck
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums
und des Mediastinums
Häufig Husten, Dyspnoe
Gelegentlich Entzündung der oberen Luftwege, Atemwegkongestion, Dysphonie,
allergische Rhinitis, Rachenreizung, Kongestion der Nasennebenhöhlen,
Hustensyndrom der oberen Atemwege, Rhinorrhoe
Selten Pharyngolaryngeale Schmerzen, Schnarchen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit
Häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe,
Abdominalschmerz, aufgetriebener Bauch, Zahnschmerzen, Dyspepsie,
Flatulenz, Mundtrockenheit
Gelegentlich Gastritis, Aufstossen, Hämatochezie, Stomatitis aphthosa,
Zahnfleischschmerz, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten
Selten Abnormale Faeces, belegte Zunge, Hämatemesis
Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes
Häufig Ausschlag, Pruritus
Gelegentlich Hyperhidrosis, Akne, nächtliches Schwitzen, Erythem
Selten Schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und
Erythema Multiforme, Angioödem.
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.
Gelegentlich Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen
Selten Gelenksteife, Rippenknorpelentzündung
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Gelegentlich Pollakisurie, Nykturie
Selten Polyurie, Glykosurie
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und
der Brustdrüse
Gelegentlich Menorrhagie
Selten vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörung
Allgemeine Erkrankungen
Häufig Ermüdung, Brustkorbschmerz.
Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, Fieber, Asthenie, Unwohlsein, grippeähnliche
Erkrankung
Selten Kältegefüh, Zyste
Untersuchungen
Häufig Abnormer Leberfunktionstest
Selten abnormales Spermiogramm, erhöhtes C-reaktives Protein, verminderter
Kalziumspiegel
* Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer beobachtenden Kohortenstudie geschätzt
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungWährend den klinischen Studien vor Markteinführung wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden. Vareniclin war dialysierbar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe
"Pharmakokinetik" ), Erfahrungen zur Dialyse nach einer Überdosierung liegen jedoch nicht vor.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N07BA03
Wirkungsmechanismus
Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.
Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors (Ki = 0,15 nM) als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) oder an nichtnikotinerge Rezeptoren und Transporter (Ki > 1 μM, excepté pour les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von SEVRAX LEMAN in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α β -Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.
Klinische Wirksamkeit
Entwöhnungsbehandlungen sind bei Patienten, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören, und die zusätzliche Beratung und Unterstützung erhalten, erfolgreicher.
Die Wirksamkeit von Vareniclin bei der Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien mit chronischen Rauchern (≥ 10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen. 2619 Patienten erhielten Vareniclin in einer Dosis von 1 mg zweimal täglich (mit einer Dosissteigerungsphase in der ersten Woche), 669 Patienten erhielten Bupropion in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich (ebenfalls mit einer Dosissteigerungsphase) und 684 Patienten erhielten ein Placebo.
Klinische Vergleichsstudien
Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Vareniclin (2x tgl. 1 mg), Bupropion (2x tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.
Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. Bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für CHAMPIX zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war.
Die TAC-4S (Woche 9 bis 12) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Studie 1 (n = 1022) Studie 2 (n = 1023)
TAC-4S CA Woche. 9-52 TAC-4S AC Woche. 9-52
Varénicline 44,4% 22,1% 44,0% 23,0%
Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0%
Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%
Odds ratio Varenicli 3,91 p < 0,0001 3,13 p < 0,0001 3,85 p < 0,0001 2,66 p < 0,0001
n vs placebo
Odds ratio Varenicli 1,96 p < 0,0001 1,45 p = 0,0640 1,89 p < 0,0001 1,72 p = 0,0062
n vs bupropion
Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)
In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Varemiclin im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Varemiclin zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.
Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Vareniclin in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Vareniclin. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Vareniclin (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppelblinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52.
Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Vareniclin im Vergleich zu Placebo. Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten. Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Varénicline Placebo Differenz Odds ratio
n = 602 n = 604 (95% (95% Konfidenzinterv
Konfidenzintervall) all)
CA* Woche 13-24 70,6 % 49,8 % 20,8% (15,4% – 2,47 (1,95 – 3,15)
26,2%)
CA* Woche 13-52 44,0 % 37,1 % 6,9% (1,4% – 12,5%) 1,35 (1,07 – 1,70)
CA* : dauerhafte Abstinenz
Aufgrund der derzeit begrenzten klinischen Erfahrung mit Vareniclin bei der schwarzen Bevölkerung lässt sich die klinische Wirksamkeit in dieser Bevölkerungsgruppe nicht bestimmen.
Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Vareniclin bzw.
Placebo betrug 53,9% bzw. 19,4% (Differenz = 34,5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27,0%, 42,0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Varenilcin bei 35,2% gegenüber 12,7% unter Placebo (Differenz = 22,5%; 95% KI: 15,8%, 29,1%). Patienten, die sich nicht auf einen
Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin behandelt wurden
Vareniclin wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
Bei den mit Vareniclin behandelten Patienten war die durch CO-Messungen bestätigte Abstinenzrate in den Wochen 9 bis 12 sowie in den Wochen 9 bis 52 höher als bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Die wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Varenicline Placebo Odds ratio (95% Konfidenz
n = 249 n = 245 intervall) p-Wert
CA* Woche 9 bis 12 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34 – 11,55)
p < 0,0001
CA* Woche 9 bis 52 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97 – 20,41)
p < 0,0001
CA* : dauerhafte Abstinenz
Schrittweise Aufgabe des Rauchens
Vareniclin wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
Die mit Vareniclin behandelten Probanden wiesen eine signifikant höhere Rate an anhaltender Abstinenz auf als die Probanden, die das Placebo erhielten; die wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anteil der Patienten, die unter Vareniclin im Vergleich zu Placebo weiterhin abstinent blieben
Vareniclin Placebo Odds ratio (95% Konfidenz
n = 760 n = 750 intervall) p-Wert
CA* Woche 15-24 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09 – 12,53)
p < 0,0001
CA* Woche 21-52 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94 – 5,50)
p < 0,0001
CA* : dauerhafte Abstinenz
Das Sicherheitsprofil von Vareniclin-DALITA in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.
Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Rate der anhaltenden Raucherentwöhnung über einen Zeitraum von vier Wochen betrug bei Vareniclin 47,3 % und bei Placebo 14,3 %, und die anhaltende Abstinenz von Woche 9 bis Woche 52 lag bei 19,8 % (Vareniclin) gegenüber 7,4 % (Placebo).
Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1,1% vs. 0,3% für Vareniclin bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0,6% vs. 1,1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten, waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2,0% vs. 0,6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1,7% vs. 1,1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1,4% vs. 0,6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0,3% der Patienten im Vareniclin Behandlungsarm und bei 0,6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf.
Es wurde eine Metaanalyse durchgeführt, die 15 klinische Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen und insgesamt 7002 Patienten (4190 unter Vareniclin, 2812 unter Placebo) umfasste, um die kardiovaskuläre Verträglichkeit von Vareniclin systematisch zu bewerten. Die oben beschriebene Studie, die sich auf Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung bezog, wurde in die Metaanalyse einbezogen.
Die primäre Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit umfasste das Auftreten und den Zeitpunkt des folgenden kombinierten Endpunkts: schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (MACE: Major Adverse Cardiovascular Events), die per Definition den kardiovaskulären Tod, den nicht tödlichen Herzinfarkt und den nicht tödlichen Schlaganfall umfassen. Diese im Endpunkt enthaltenen Ereignisse wurden von einem unabhängigen Ausschuss verblindeten образом bewertet. Insgesamt trat während der Behandlung in den in der Metaanalyse zusammengefassten Studien eine geringe Anzahl von MACE auf (Vareniclin 7 [0,17 %]; Placebo 2 [0,07 %]). Zudem trat eine geringe Anzahl von MACE innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung auf (Vareniclin 13 [0,31 %]; Placebo 6 [0,21 %]).
Die Metaanalyse zeigte, dass die Exposition gegenüber Vareniclin zu einem MACE-Risikoquotienten von 2,83 (95 %-Konfidenzintervall: 0,76 bis 10,55; p = 0,12) bei Patienten während der Behandlung und von 1,95 (95 %-Konfidenzintervall: 0,79 bis 4,82; p = 0,15) bei Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung. Diese Zahlen entsprechen einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE-Ereignissen und 6,3 MACE-Ereignissen pro 1000 Patientenjahre, je nach Exposition. Das MACE-Risiko war bei Patienten, die zusätzlich zu ihrem Tabakkonsum kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, höher als bei Patienten, die außer ihrem Tabakkonsum keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen. Beim Vergleich der Vareniclin- und Placebo-Gruppen der Metaanalyse wurde eine Ähnlichkeit der Gesamtmortalitätsraten (Vareniclin 6 [0,14 %]; Placebo 7 [0,25 %]) und der kardiovaskulären Todesfälle (Vareniclin 2 [0,05 %]; Placebo 2 [0,07 %]).
Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen
Die kardiovaskuläre Sicherheit von CHAMPIX wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Elternbefragung; siehe Abschnitt 5.1 – Neuropsychiatrische Sicherheit) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Followup-Studie, in der die kardiovaskuläre Sicherheit untersucht wurde, umfasste 4.595 der 6.293 Probanden, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten (N = 8.058), und begleitete diese bis zur 52. Woche. Von allen in der Hauptstudie behandelten Probanden wiesen 1.749 (21,7 %) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8,0 %) ein hohes kardiovaskuläres Risiko auf, wie durch den Framingham-Score definiert.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung.
Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.
Vareniclin Bupropion PSN Placebo
n = 2 N = 2 006 N = 2 022 N = 2 014
016
Während der Behandlu
ng
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20)
Hazard Ratio (95% 0,29 (0,05 ; 1,68) 0,50 (0,10 ; 2,50) 0,29 (0,05 ; 1,70)
CI) vs. Placebo
Während der Behandlu
ng plus 30 Tage
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)
Hazard Ratio (95% 0,29 (0,05 ; 1,70) 0,51 (0,10 ; 2,51) 0,50 (0,10 ; 2,48)
CI) vs. Placebo
Bis zum Studienende
MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40)
Hazard Ratio (95% 0,39 (0,12 ; 1,27) 1,09 (0,42 ; 2,83) 0,75 (0,26 ; 2,13)
CI) vs. Placebo
Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und einem Placebo-Kontrollpräparat war bei Rauchern, die bis zu 12 Wochen lang behandelt und bis zu einem Jahr lang nachbeobachtet wurden, im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden, obwohl dieser Zusammenhang aufgrund der insgesamt relativ geringen Anzahl von Ereignissen nicht vollständig ausgeschlossen werden kann.
Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin (1 mg zweimal täglich) bei der Raucherentwöhnung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen. In dieser 52-wöchigen Studie erhielten die Patienten die Behandlung über einen Zeitraum von 12 Wochen, gefolgt von einer 40-wöchigen Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie war die 4-Wochen-Durchbruchrate (TAC-4S) von Woche 9 bis Woche 12, bestätigt durch die Messung von Kohlenmonoxid (CO), und ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die kontinuierliche Abstinenz (AC) von Woche 9 bis Woche 52. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin war vergleichbar mit dem in klinischen Studien an der Allgemeinbevölkerung beobachteten, einschließlich der pulmonalen Sicherheit.
Die Ergebnisse der TAC-4S (Wochen 9 bis 12) und die AC-Rate (Wochen 9 bis 52) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
TAC-4S AC S 9-52
Vareniclin, (n = 42,3% 18,5%
248)
Placebo, (n = 251) 8,8% 5,6%
Odds ratio (varenicl 8,40 4,04
in vs placebo) p < 0,0001 p < 0,0001
Studie an Probanden mit einer Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die in den letzten zwei Jahren eine schwere Depression durchgemacht hatten oder sich derzeit in einer stabilen Behandlung befanden. Die Entwöhnungsraten in dieser Population entsprachen denen, die für die Allgemeinbevölkerung berichtet wurden. Die Rate der anhaltenden Abstinenz zwischen Woche 9 und 12 betrug in der Vareniclin-Behandlungsgruppe 35,9 % gegenüber 15,6 % in der Placebo-Gruppe (OR 3,35 (95 % KI 2,16–5,21)) und zwischen den Wochen 9 und 52 bei 20,3 % gegenüber 10,4 % (OR 2,36 (95 % KI 1,40–3,98)). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 10 %) bei den Probanden, die Vareniclin einnahmen, waren Übelkeit (27,0 % gegenüber 10,4 % unter Placebo), Kopfschmerzen (16,8 % gegenüber 11,2 %), abnormale Träume (11,3 % gegenüber 8,2 %), Schlaflosigkeit (10,9 % gegenüber 4,8 %) und Reizbarkeit (10,9 % gegenüber 8,2 %). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Vareniclin- und der Placebo-Gruppe und keine allgemeine Verschlimmerung der Depression oder anderer psychiatrischer Symptome während der Studie in beiden Behandlungsgruppen.
Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23,8% vs. 14,0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10,7% vs. 18,6% bei Placebo) und Erbrechen (10,7% vs. 9,3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war
Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9,5% vs. 4,7%).
Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.
Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten.
Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9,3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können,
weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.
Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984).
Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung
dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression,
Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid.
Die folgende Tabelle zeigt die Raten der kombinierten NPS-Unerwünschten Ereignisse, die im primären Endpunkt enthalten sind, nach Behandlungsgruppe sowie die Risikodifferenz (RD) (95 %-KI) im Vergleich zu Placebo in der nicht-psychiatrischen Kohorte.
Darüber hinaus zeigt die Tabelle die kombinierten NPS-Unerwünschten Ereignisse des Endpunkts schwerer Schweregrad.
Nicht-psychiatrische
Kohorte
N=3984
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
Anzahl behandelter 990 989 1006 999
Patienten
Zusammengesetzter 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
primärer Endpunkt
NPS UE, n (%)
RD (95% KI) vs. -1,28 -0,08 -0,21
Placebo (-2,40 ; (-1.37 ; (-1,54
-0,15) 1.21) ; 1,12)
Zusammengesetzter 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
Endpunkt NPS UE
schwerer Ausprägung,
n (%)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
Nicht-psychiatrische
Kohorte N = 3984
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
N = 990 N = 989 N = 1006 N = 999
n (%) n (%) n (%) n (%)
Während der Behandlu
ng
Anzahl ausgewerteter 988 983 996 995
Patienten
Suizidales Verhalten 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)
Während der Nachbeob
achtung
Anzahl ausgewerteter 807 816 800 805
Patienten
Suizidales Verhalten 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 0
Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrischen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung
Psychiatrische
Kohorte N = 4074
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
Anzahl behandelter 1026 1017 1016 1015
Patienten
Zusammengesetzter 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
primärer Endpunkt
NPS UE, n (%)
RD (95% KI) vs. 1,59 (-0,42 ; 3,59) 1,78 (-0,24 ; 3,81) 0,37 (-1,53 ; 2,26)
Placebo
Komponenten des 5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 4 (0,4) 4 (0,4) 1 6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 2 (0,2) 6 (0,6) 0 0
primären Endpunkts 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 21 (2,1) 7 (0,7) 1 22 (2,2) 8 (0,8) 0
NPS UE, n (%): (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,1) 2 (0,2) 0 3 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7
Angstzuständea (0,7) 7 (0,7) 1 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,7) 2 (0,2) 1
Depressiona Gefühl (0,1) 4 (0,4) 1 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,3) 0 3 (0,3) 0 (0,1) 1 (0,1) 2
der Abnormalitäta (0,1) 5 (0,5) 0 (0,1) 2 (0,2) 0 (0,2) 0
Feindseligkeita
Agitationb Aggressio
nb Wahnvorstellungen
b Halluzinationenb
Mordgedankenb
Manienb Panikb
Paranoiab Psychosenb
Suizidales Verhalte
nb Suizidgedankenb
Vollzogener Suizidb
Evénements indésirab 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
les NPS combinés du
critère d’intensité
n (%)
aSchweregrad = UE schwerer Intensität; bSchweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet.
Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
Psychiatrische
Kohorte N = 4074
Vareniclin Bupropion NRT Placebo
N = 1026 N = 1017 N = 1016 N = 1015
n (%) n (%) n (%) n (%)
Während der Behandlu
ng
Anzahl behandelter 1017 1012 1006 1006
Patienten
Suizidales Verhalten 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 2 (0,2)
Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
Während der Nachbeob
achtung
Anzahl behandelter 833 836 824 791
Patienten
Suizidales Verhalten 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
und/oder Suizidgeda
nken
Suizidales Verhalten 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)
Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle unten).
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte
CA Woche 9-12 n/N (%)
Vareniclin Bupropion 382/1005 (38,0 %) 261/1001 (26,1 301/1032 (29,2 %) 199/1033 (19,3
NRT Placebo %) 267/1013 (26,4 %) 138/1009 %) 209/1025 (20,4 %) 117/1026
(13,7 %) (11,4 %)
Vergleich der Behandlung
en: Odds Ratio (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin vs placebo 4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001 2,26 3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo (1,80; 2,85), P<0,0001 1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
NRT vs placebo 2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001 1,77 2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001 1,74
Vareniclin vs bupropion (1,46; 2,14), P<0,0001 1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001 1,62
Vareniclin vs NRT (1,43; 2,10), P<0,0001 (1,32; 1,99), P<0,0001
CA Woche 9-24 n/N (%)
Vareniclin Bupropion 256/1005 (25,5 %) 188/1001 (18,8 189/1032 (18,3 %) 142/1033 (13,7
NRT Placebo %) 187/1013 (18,5 %) 106/1009 %) 133/1025 (13,0 %) 85/1026
(10,5 %) (8,3 %)
Vergleich der Behandlung
en: Odds Ratio (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin vs placebo 2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001 2,00 2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001 1,77
Bupropion vs placebo (1,54 ; 2,59), P<0,0001 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
NRT vs placebo 1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001 1,49 1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007 1,41
Vareniclin vs bupropion (1,20 ; 1,85), P=0,0003 1,52 (1,11 ; 1,79), P=0,0047 1,51 (1,19
Vareniclin vs NRT (1,23 ; 1,89), P=0,0001 ; 1,93), P=0,0008
CA = dauerhafte Abstinenz ; KI = Konfidenzintervall ; NRT = Nikotinersatztherapie-Pflaster
Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
Behandlungsabbruch
Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug bei Vareniclin 11,4 % gegenüber 9,7 % bei Placebo. In dieser Gruppe waren die Abbruchraten aufgrund der häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Vareniclin behandelten Patienten wie folgt: Übelkeit (2,7 % gegenüber 0,6 % bei Placebo), Kopfschmerzen (0,6 % gegenüber 1,0 % bei Placebo), Schlaflosigkeit (1,3 % gegenüber 1,2 % bei Placebo) und abnormale Träume (0,2 % gegenüber 0,2 % bei Placebo).
Analyse klinischer Studien
Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder
Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche
Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C-SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:
Vareniclin (N = Placebo (N = 777)
1130)
Patienten mit suizidalen Gedanken und/oder 28 (2,5) 27 (3,5)
Verhaltensweisen* [n (%)]**
Entsprechende Patientenjahre Exposition 325 217
Entsprechende Patientenjahre Exposition 0,79 (0,46 ; 1,36)
* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.
** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.
#RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz
unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1,01 (95% KI: 0,88, 1,15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:
Vareniclin (N = 5072) Placebo (N = 3449)
Angststörungen und Symptome 253 (5,0) 206 (6,0)
Depressive Stimmungsschwankungen und Störungen 179 (3,5) 108 (3,1)
Stimmungsschwankungen und Störungen o.n.A.* 116 (2,3) 53 (1,5)
* o.n.A. = ohne nähere Angabe
Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.
Beobachtungsstudien
Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive
Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.
Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95% (KI): 0,56, 2,34 in der ersten Studie und 0,76; 95% KI: 0,40, 1,46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0,85; 95% KI: 0,55, 1,30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0,88; 95% KI: 0,52, 1,49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine
Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
Schwangerschafts-Kohortenstudie
Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie wiesen Säuglinge, die im Mutterleib Vareniclin ausgesetzt waren, im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter das Medikament nicht eingenommen hatten, geringere Raten an angeborenen Fehlbildungen (3,6 % gegenüber 4,3 %), Totgeburten (0,3 % gegenüber 0,5 %), Frühgeburten (7,5 % gegenüber 7,9 %), für das Gestationsalter zu kleine Größe (12,5 % gegenüber 17,1 %) sowie vorzeitigen Blasensprung (3,6 % gegenüber 5,4 %) im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft geraucht hatten.
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0,5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.
Die folgende Tabelle, die aus der oben genannten pädiatrischen Studie stammt, enthält einen Vergleich der Raten der anhaltenden Abstinenz (AA) in den Wochen 9 bis 12, die durch den Urin-Cotinin-Test bestätigt wurden, für die Gesamtpopulation der vollständigen Analyse und die Population der 12- bis 17-Jährigen.
CA 9–12 (%) Gesamtbevölkerung n/N (%) Bevölkerung im Alter von
12 bis 17 Jahren n/N (%)
Vareniclin in hoher Dosierung 22/109 (20,2 %) 28/103 15/80 (18,8 %) 25/78 (32,1
Vareniclin in niedriger Dosierung (27,2 %) 18/100 (18,0 %) %) 13/76 (17,1 %)
Placebo
Comparaisons des traitements Odds Ratio CA 9-12 (95 %
KI), p-Wert
Vareniclin in hoher Dosierung vs Placebo 1,18 (0,59 ; 2,37) 1,13 (0,50 ; 2,56)
Vareniclin in niedriger Dosierung vs [0,6337] 1,73 (0,88 ; [0,7753] 2,28 (1,06 ;
Placebo 3,39) [0,1114] 4,89) [0,0347]*
* Dieser p-Wert wird als statistisch nicht signifikant angesehen. Die vorab festgelegten statistischen Testverfahren wurden eingestellt, nachdem sich der Vergleich zwischen hochdosiertem Vareniclin und Placebo in der Gesamtstudie als statistisch nicht signifikant erwiesen hatte.
IK = Konfidenzintervall ; N = Anzahl der randomisierten Probanden Anzahl der randomisierten Probanden ; n = die Anzahl der Probanden, die bei jedem Besuch in den Wochen 9 bis 12 (einschließlich) angaben, seit dem letzten Studienbesuch/dem letzten Kontakt (im Nikotinkonsumfragebogen) weder zu rauchen noch andere nikotinhaltige Produkte zu konsumieren, und bei denen die Raucherentwöhnung bei jedem dieser Besuche durch den Urin-Cotinin-Test bestätigt wurde.
PharmakokinetikAbsorption
Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise innert 3-4 Stunden nach oraler Administration erreicht. Bei gesunden Probanden wurde der Steady-State nach oraler Mehrfachgabe innert 4 Tagen erreicht. Die Absorption ist nahezu vollständig nach oraler Administration und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Tageszeit der Einnahme haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin.
Distribution
Vareniclin verteilt sich im Gewebe, darunter auch im Gehirn. Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV=50) im Steady-State. Bei Nagetieren passiert Vareniclin die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Vareniclin wird kaum metabolisiert. 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden und weniger als 10 % werden in Form von Metaboliten ausgeschieden. Zu den Nebenmetaboliten im Urin gehören Vareniclin-N-Carbamoylglucuronid und Hydroxyvareniclin. Im Blutkreislauf liegt Vareniclin zu 91 % in unveränderter Form vor. Zu den zirkulierenden Nebenmetaboliten gehören Vareniclin-N-Carbamoylglucuronid und N-Glucosyl-Vareniclin.
In-vitro-Studien zeigen, dass Vareniclin die Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt (CI50 > 6.400 ng/ml). Die auf Hemmung getesteten P450-Enzyme waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Darüber hinaus zeigte Vareniclin in vitro an menschlichen Hepatozyten keine Induktion der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme 1A2 und 3A4. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin die pharmakokinetischen Parameter von Wirkstoffen verändert, die hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin Tartrat beträgt circa 24 Stunden. Die renale Elimination von Vareniclin erfolgt primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über den Transporter für organische Kationen (OCT2) (siehe "Interaktionen" ).
Linearität/Nicht Linearität
Vareniclin Tartrat zeigt lineare Kinetik, wenn es als Einmal (0,1 bis 3 mg)- oder Mehrfachdosis gegeben wird von 1 bis 3 mg pro Tag.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Spezifische Pharmakokinetikstudien und Analysen der Populationspharmakokinetik haben gezeigt, dass das Alter, die Herkunft, das Geschlecht, der
Raucherstatus oder die Anwendung einer Co-Medikation keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin haben.
Leberfunktionsstörungen
Aufgrund der Abwesenheit einer signifikanten hepatischen Metabolisierung, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Vareniclin bei Patienten mit
eingeschränkter Leberfunktion beeinflusst wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz unverändert (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min aber ≤80 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aber ≤50 ml/min) war die Vareniclin-
Exposition 1,5-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Vareniclin-Exposition um 2,1-mal höher. Bei Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Vareniclin durch Hämodialyse effizient entfernt.
Ältere Patienten
Die pharmakokinetischen Parameter von Vareniclin bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion (im Alter von 65 bis 75 Jahren) entsprechen denen, die bei jüngeren Erwachsenen beobachtet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“). Für ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beachten Sie bitte den Abschnitt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis und mit 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht >55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0-24) , bei gleicher Dosierung vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg war die tägliche systemische Exposition im Steady State bei Dosierung von 0,5 mg 2-mal täglich im Vergleich zu Erwachsenen durchschnittlich um ca. 40% höher.
Die Anwendung von SEVRAX LEMAN wird für Kinder nicht empfohlen, da die Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurde (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Präklinische DatenDie nichtklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität sowie zur Fertilität und zur embryofetalen Entwicklung ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko für den Menschen. Bei männlichen Ratten, die zwei Jahre lang mit Vareniclin behandelt wurden, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Hibernomen (Braunfetttumoren) festgestellt. Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die mit Vareniclin behandelt wurden, wurden eine verminderte Fruchtbarkeit und eine verstärkte akustische Startreaktion beobachtet. Diese Wirkungen traten bei Tieren erst bei Expositionen auf, die weit über der maximalen beim Menschen beobachteten Exposition lagen, und sind von geringer klinischer Bedeutung. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass Vareniclin suchterzeugende Eigenschaften besitzt, wenn auch in geringerem Maße als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes Missbrauchspotenzial.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach dem Öffnen
Sevrax Leman 0,5 mg, Tabletten in der Flasche: Nach dem Öffnen innerhalb von 90 Tagen aufbrauchen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer69759 (Swissmedic)
Packungen- Sevrax Leman Erstpackung für 4 Wochen, Tabletten im Blister: 11 × 0,5 mg und 42 × 1 mg. [B]
- Sevrax Leman 0,5 mg, Tabletten in der Flasche: 56. [B]
- Sevrax Leman 1 mg, Tabletten im Blister: 56, 112. [B]
ZulassungsinhaberinLeman SKL SA, Lancy
Stand der InformationAusländisches Vergleichsarzneimittel: Oktober 2023
Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Februar 2025
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