• -Kapseln zu 250 mgMetyrapon.
• +Kapseln zu 250 mg Metyrapon.
• -Die Voraussetzung für die Verwertbarkeit des Metopiron-Tests ist hier eine auf ACTH normal ansprechende NNR, d.h. Morgencortisol- und/oder Cortisol-Werte nach Synacthen®-Test innerhalb oder zumindest an der Grenze der Norm.
• +Die Voraussetzung für die Verwertbarkeit des Metopiron-Tests ist hier eine auf ACTH normal ansprechende NNR, d.h. Morgencortisol- und/oder Cortisol-Werte nach Synacthen-Test innerhalb oder zumindest an der Grenze der Norm.
• -Metyrapon kann bei Patienten mit mittelschwerem Cushing-Syndrom in einer Anfangsdosierung von 750 mg/Tag verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom können die Anfangsdosen höher sein, bis zu 1500 mg/Tag. Bei leichteren Fällen von Cushing-Syndrom, Nebennierenadenom oder -hyperplasie können niedrigere Anfangsdosen verabreicht werden. Die Dosierung von Metyrapon muss in Abhängigkeit von der Verträglichkeit individuell an den Patientenbedarf angepasst werden.Die übliche Erhaltungsdosis variiert zwischen 500 und 6000 mg/Tag. Die Dosis ist auf drei oder vier Einzelgaben aufzuteilen.
• +Metyrapon kann bei Patienten mit mittelschwerem Cushing-Syndrom in einer Anfangsdosierung von 750 mg/Tag verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom können die Anfangsdosen höher sein, bis zu 1500 mg/Tag. Bei leichteren Fällen von Cushing-Syndrom, Nebennierenadenom oder -hyperplasie können niedrigere Anfangsdosen verabreicht werden. Die Dosierung von Metyrapon muss in Abhängigkeit von der Verträglichkeit individuell an den Patientenbedarf angepasst werden. Die übliche Erhaltungsdosis variiert zwischen 500 und 6000 mg/Tag. Die Dosis ist auf drei oder vier Einzelgaben aufzuteilen.
• -Jede Kapsel enthält Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 215) und Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 217).Diese Hilfsstoffekönnen Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +Jede Kapsel enthält Ethyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 215) und Propyl-4-hydroxybenzoat-Natrium (E 217). Diese Hilfsstoffe können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt.Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, wurden nicht durchgeführt (s. "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von Metopiron als Diagnostikum oder zur Therapie des endogenen Cushing-Syndroms wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken (in diesem Fall ist der Blutdruck zu überwachen und die Hypertonie zu kontrollieren um Komplikationen wie Präeklampsie zu vermeiden). Bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird Metopiron ebenfalls nicht empfohlen.
• +Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, wurden nicht durchgeführt (s. "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von Metopiron als Diagnostikum oder zur Therapie des endogenen Cushing-Syndroms wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken (in diesem Fall ist der Blutdruck zu überwachen und die Hypertonie zu kontrollieren um Komplikationen wie Präeklampsie zu vermeiden). Bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird Metopiron ebenfalls nicht empfohlen.
• -Die Daten zur Sicherheit beruhen auf Spontanberichten, Publikationen und der PROMPT-Studie (prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit" ). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 1) sind nach Organsystemklassen geordnet und mit der bevorzugten Bezeichnung nachMedDRA nach der folgenden Konvention aufgeführt:
• -"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10’000, <1/1’000), "sehr selten" (<1/10'000), "unbekannt" (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• +Die Daten zur Sicherheit beruhen auf Spontanberichten, Publikationen und der PROMPT-Studie (prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit" ). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 1) sind nach Organsystemklassen geordnet und mit der bevorzugten Bezeichnung nach MedDRA nach der folgenden Konvention aufgeführt:
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10’000, <1/1’000), "sehr selten" (<1/10'000), "unbekannt" (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Überdosis von Metyrapon unbedingt notwendig. Die Patienten müssen dringend ins Krankenhaus überwiesen werden, um sofort medizinische Hilfe zu erhalten. Eine Behandlung mit Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden, wenn die Überdosis innerhalb von 1 Stunde eingenommen wurde.Zusätzlich zu allgemeinen Massnahmen, um die Ausscheidung des Arzneimittels zu fördern und die Resorption zu vermindern, ist sofort eine hohe Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu verabreichen.Je nach klinischem Zustand des Patienten sind diese Massnahmen bei Bedarf zu wiederholen.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Überdosis von Metyrapon unbedingt notwendig. Die Patienten müssen dringend ins Krankenhaus überwiesen werden, um sofort medizinische Hilfe zu erhalten. Eine Behandlung mit Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden, wenn die Überdosis innerhalb von 1 Stunde eingenommen wurde. Zusätzlich zu allgemeinen Massnahmen, um die Ausscheidung des Arzneimittels zu fördern und die Resorption zu vermindern, ist sofort eine hohe Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu verabreichen. Je nach klinischem Zustand des Patienten sind diese Massnahmen bei Bedarf zu wiederholen.
• -Die klinische Wirksamkeit von Metyrapon wurde in einer prospektiven, einarmigen, internationalen Open-Label-Studie (PROMPT) untersucht, an der 50 Erwachsene mit Cushing-Syndrom nicht-maligner Ursache teilnahmen, die sich keiner Operation unterziehen konnten. Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn drei Urin-Cortisol-Werte (UFC) mindestens 50 % über der oberen Normgrenze (ULN) lagen. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 750 mg oder 1500 mg orales Metyrapon auf der Grundlage der UFC, aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen täglich, und die Dosis konnte je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit während des 12-Wochen-Zeitraums angepasst werden.Der primäre Endpunkt war die Normalisierung der mUFC (Mittelwert von 3 UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 23 von 49 (46,9 %) Patienten erreicht [95%CI: 33.7%-60.6%].Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der "Responder" (Normalisierung der mUFCoder mindestens 50% Abnahme des UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 39 von 49 (79,6%) Patienten erreicht. Die Reduktion der mUFC war sehr schnell, beginnend in Woche 1: Die mediane Reduktion der mUFC betrug -49 % und erreichte -74 % in Woche 12. Ein Teil der Patienten wurde in einer 24-wöchigen Verlängerungsstudie weiterbehandelt und der Anteil an Respondern lag ähnlich hoch wie während der 12-wöchigen ersten Studienphase. Die Sicherheit wurde bei 50 Patienten untersucht, die während des Zwölf-Wochen-Zeitraums behandelt wurden, sowie bei 41 Patienten, die mit dem Verlängerungszeitraum fortfuhren.
• +Die klinische Wirksamkeit von Metyrapon wurde in einer prospektiven, einarmigen, internationalen Open-Label-Studie (PROMPT) untersucht, an der 50 Erwachsene mit Cushing-Syndrom nicht-maligner Ursache teilnahmen, die sich keiner Operation unterziehen konnten. Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn drei Urin-Cortisol-Werte (UFC) mindestens 50 % über der oberen Normgrenze (ULN) lagen. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 750 mg oder 1500 mg orales Metyrapon auf der Grundlage der UFC, aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen täglich, und die Dosis konnte je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit während des 12-Wochen-Zeitraums angepasst werden. Der primäre Endpunkt war die Normalisierung der mUFC (Mittelwert von 3 UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 23 von 49 (46,9 %) Patienten erreicht [95%CI: 33.7%-60.6%]. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der "Responder" (Normalisierung der mUFC oder mindestens 50% Abnahme des UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 39 von 49 (79,6%) Patienten erreicht. Die Reduktion der mUFC war sehr schnell, beginnend in Woche 1: Die mediane Reduktion der mUFC betrug -49 % und erreichte -74 % in Woche 12. Ein Teil der Patienten wurde in einer 24-wöchigen Verlängerungsstudie weiterbehandelt und der Anteil an Respondern lag ähnlich hoch wie während der 12-wöchigen ersten Studienphase. Die Sicherheit wurde bei 50 Patienten untersucht, die während des Zwölf-Wochen-Zeitraums behandelt wurden, sowie bei 41 Patienten, die mit dem Verlängerungszeitraum fortfuhren.
• -Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyraponnach oraler Verabreichung etwa 2 Stunden. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 Stunden) wurden innerhalb von 72 Stundennach der ersten Gabe 5.3% der Gesamtosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% als Metyrapol, dem aktiven Hauptmetaboliten (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.
• +Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon nach oraler Verabreichung etwa 2 Stunden. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 Stunden) wurden innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Gabe 5.3% der Gesamtosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% als Metyrapol, dem aktiven Hauptmetaboliten (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.
• -In präklinischen Studien wurden Effekte nur beiExpositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden.
• +In präklinischen Studien wurden Effekte nur bei Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden.