• -Wirkstoffe der Filmtabletten und Brausetabletten: Paracetamol, Codeinphosphat-Hemihydrat.
• +Wirkstoffe der Filmtabletten und Brausetabletten: Paracetamol, Codeinphosphat-Hemihydrat.
• -Tablettenkern: Povidon, mikrokristalline Cellulose (E 460), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Propylenglycol (E 1520).
• +Tablettenkern: Povidon, mikrokristalline Cellulose (E 460), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Propylenglycol (E 1520).
• -Natriumhydrogencarbonat, Nartriumcarbonat, wasserfrei (E 500), Citronensäure, wasserfrei (E 330), 300,00 mg Sorbitol (E 420), Docusat-Natrium, 58,50 mg Natriumbenzoat (E 211), Povidon, 30,0 mg Aspartam (E 951), Grapefruitaroma.
• +Natriumhydrogencarbonat, Nartriumcarbonat, wasserfrei (E 500), Citronensäure, wasserfrei (E 330), 300,00 mg Sorbitol (E 420), Docusat-Natrium, 58,50 mg Natriumbenzoat (E 211), Povidon, 30,0 mg Aspartam (E 951), Grapefruitaroma.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 500 mg Paracetamol und 30 mg Codeinphosphat.
• +Brausetabletten (mit Bruchrille) zu 500 mg Paracetamol und 30 mg Codeinphosphat.
• -Jugendliche >50 kg (ab 12 Jahren) und Erwachsene:
• -Körpergewicht (Alter) Einzeldosis Paracetamol/Codein Maximale Tagesdosis Paracetamol/Codein Dosierungsschema pro Tag
• ->50 kg (>12 Jahre und Erwachsene) 500 mg/30 mg bis 1 g/60 mg 4 g/240 mg bis zu 4× 1-2 Tabletten
• +Jugendliche >50 kg (ab 12 Jahren) und Erwachsene:
• +Körpergewicht (Alter) EinzeldosisParacetamo Maximale Tagesdosis Dosierungsschema
• + l/Codein Paracetamol/Codein pro Tag
• +>50 kg (>12 Jahre und 500 mg/30 mg bis 1 4 g/240 mg bis zu 4× 1-2
• +Erwachsene) g/60 mg Tabletten
• + 
• +
• -Körpergewicht (Alter) Einzeldosis Paracetamol/Codein Maximale Tagesdosis Paracetamol/Codein Dosierungsschema pro Tag
• -≥33-≤50 kg (>12 bis ≤18 Jahre) 250 mg/15 mg bis 500 mg/30 mg 2 g/120 mg bis zu 4× ½-1 Brausetablette
• ->50 kg (>12 Jahre und Erwachsene) 500 mg/30 mg bis 1 g/60 mg 4 g/240 mg bis zu 4× 1-2 Brausetabletten
• +Körpergewicht (Alter) EinzeldosisParacetamo Maximale Tagesdosis Dosierungsschema pro
• + l/Codein Paracetamol/Codein Tag
• +≥33-≤50 kg (>12 bis ≤18 250 mg/15 mg bis 500 2 g/120 mg bis zu 4× ½-1
• +Jahre) mg/30 mg Brausetablette
• +>50 kg (>12 Jahre und 500 mg/30 mg bis 1 4 g/240 mg bis zu 4× 1-2
• +Erwachsene) g/60 mg Brausetabletten
• + 
• +
• -Niereninsuffizienz erhöht das Risiko einer Paracetamol- und Codein-Akkumulation. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (≤50 ml/Min) sollte die Codeindosis abhängig vom Schweregrad auf 75% oder 50% der empfohlenen Tagesdosis gesenkt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Niereninsuffizienz erhöht das Risiko einer Paracetamol- und Codein-Akkumulation. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (≤50 ml/Min) sollte die Codeindosis abhängig vom Schweregrad auf 75% oder 50% der empfohlenen Tagesdosis gesenkt werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit chronischer oder kompensierter, aktiver Lebererkrankung insbesondere mit einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (geringen Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydrierung, sowie bei erwachsenen, kachektischen Patienten, muss die Einzeldosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden. Die tägliche Paracetamol-Dosis darf 2 g nicht überschreiten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit chronischer oder kompensierter, aktiver Lebererkrankung insbesondere mit einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (geringen Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydrierung, sowie bei erwachsenen, kachektischen Patienten, muss die Einzeldosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden. Die tägliche Paracetamol-Dosis darf 2 g nicht überschreiten (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Dafalgan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Dafalgan kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -·Überempfindlichkeit auf Codein, Paracetamol oder Propacetamol und verwandte Substanzen sowie einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte aktive Lebererkrankung.
• -·Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
• -·Beeinträchtigung der Atmung, ungeachtet des Schweregrades (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Koma.
• -·Anwendung bei Jugendlichen unter 33 kg Körpergewicht (unter 12 Jahren) wegen des Risikos einer Opioidvergiftung, aufgrund der variablen und nicht vorhersehbaren Verstoffwechselung des Codeins zu Morphin.
• -·Bei allen Jugendlichen unter 50 kg Körpergewicht mit einer Tonsillektomie und/oder einer Adenotomie wegen obstruktiver Schlafapnoe, da hier das Risiko eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkung zu entwickeln erhöht ist.
• -·Stillzeit.
• -·Bei Patienten bei denen bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind.
• +-Überempfindlichkeit auf Codein, Paracetamol oder Propacetamol und verwandte Substanzen sowie einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +-Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte aktive Lebererkrankung.
• +-Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
• +-Beeinträchtigung der Atmung, ungeachtet des Schweregrades (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Koma.
• +-Anwendung bei Jugendlichen unter 33 kg Körpergewicht (unter 12 Jahren) wegen des Risikos einer Opioidvergiftung, aufgrund der variablen und nicht vorhersehbaren Verstoffwechselung des Codeins zu Morphin.
• +-Bei allen Jugendlichen unter 50 kg Körpergewicht mit einer Tonsillektomie und/oder einer Adenotomie wegen obstruktiver Schlafapnoe, da hier das Risiko eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkung zu entwickeln erhöht ist.
• +-Stillzeit.
• +-Bei Patienten bei denen bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind.
• -Im Zusammenhang mit Opioiden ist Folgendes zu beachten:
• +Im Zusammenhang mit Opioiden ist Folgendes zu beachten:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Co-Dafalgan begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Co-Dafalgan begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Codein wird in seinen aktiven Metaboliten Morphin durch die hepatischen Isoenzyme CYP2D6 umgewandelt, von denen einige genetische Polymorphismen existieren. Patienten mit einem «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer»-Phänotyp haben eine hohe CYP2D6-Aktivität, so dass toxische Serum-Level des Morphins auch bei geringen Dosen entstehen können. Diese «ultraschnellen Metabolisierer» können Symptome der Überdosierung zeigen, wie Schwindel, tiefe Sedierung, Kurzatmigkeit, Übelkeit und Erbrechen, bis hin zu einem Atem- und Herzstillstand.
• -Bei stillenden Müttern, die «ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer» sind und eine Codein-Therapie erhalten, ist die Gefahr von Überdosierung und Tod des Neugeborenen durch eine hohe Morphin-Serum-Konzentration gross. Idealerweise ist eine CYP2D6-Genotypisierung vor einer Analgetika-Therapie durchzuführen. Bei Anzeichen einer Opioid-Toxizität ist eine engmaschige Überwachung der Patienten von enormer Bedeutung. Bei «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern» wird eine alternative Analgetika-Therapie empfohlen.
• +Codein wird in seinen aktiven Metaboliten Morphin durch die hepatischen Isoenzyme CYP2D6 umgewandelt, von denen einige genetische Polymorphismen existieren. Patienten mit einem "ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer" -Phänotyp haben eine hohe CYP2D6-Aktivität, so dass toxische Serum-Level des Morphins auch bei geringen Dosen entstehen können. Diese "ultraschnellen Metabolisierer" können Symptome der Überdosierung zeigen, wie Schwindel, tiefe Sedierung, Kurzatmigkeit, Übelkeit und Erbrechen, bis hin zu einem Atem- und Herzstillstand.
• +Bei stillenden Müttern, die "ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer" sind und eine Codein-Therapie erhalten, ist die Gefahr von Überdosierung und Tod des Neugeborenen durch eine hohe Morphin-Serum-Konzentration gross. Idealerweise ist eine CYP2D6-Genotypisierung vor einer Analgetika-Therapie durchzuführen. Bei Anzeichen einer Opioid-Toxizität ist eine engmaschige Überwachung der Patienten von enormer Bedeutung. Bei "ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern" wird eine alternative Analgetika-Therapie empfohlen.
• -Im Zusammenhang mit Paracetamol ist Folgendes zu beachten:
• +Im Zusammenhang mit Paracetamol ist Folgendes zu beachten:
• -Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewendet wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke vorliegen, da die Möglichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufrechterhält (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewendet wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke vorliegen, da die Möglichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufrechterhält (siehe Kapitel "Interaktionen" ).
• -·Leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung»),
• -·Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min, siehe «Dosierung/Anwendung»)
• -·Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD-Mangel) (kann zu hämolytischer Anämie führen),
• -·gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln,
• -·Anorexie, Bulimie oder Kachexie; chronischer Mangelernährung, Sepsis (geringe Reserven an hepatischem Glutathion) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Dehydrierung, Hypovolämie.
• -·Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
• -Wenn Analgetika über einen längeren Zeitraum (>3 Monate) bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen angewendet werden und die Anwendung alle zwei Tage oder häufiger erfolgt, können Kopfschmerzen auftreten oder bereits bestehende Kopfschmerzen sich verschlimmern. Kopfschmerzen, die durch übermässigen Gebrauch von Analgetika hervorgerufen werden, sollten nicht durch eine Dosiserhöhung behandelt werden. In solchen Fällen sollte die Einnahme von Analgetika in Absprache mit dem Arzt abgebrochen werden.
• +-Leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (siehe "Dosierung/Anwendung" ),
• +-Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min, siehe "Dosierung/Anwendung" )
• +-Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD-Mangel) (kann zu hämolytischer Anämie führen),
• +gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln,
• +-Anorexie, Bulimie oder Kachexie; chronischer Mangelernährung, Sepsis (geringe Reserven an hepatischem Glutathion) (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +-Dehydrierung, Hypovolämie.
• +-Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
• +Wenn Analgetika über einen längeren Zeitraum (>3 Monate) bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen angewendet werden und die Anwendung alle zwei Tage oder häufiger erfolgt, können Kopfschmerzen auftreten oder bereits bestehende Kopfschmerzen sich verschlimmern. Kopfschmerzen, die durch übermässigen Gebrauch von Analgetika hervorgerufen werden, sollten nicht durch eine Dosiserhöhung behandelt werden. In solchen Fällen sollte die Einnahme von Analgetika in Absprache mit dem Arzt abgebrochen werden.
• -Brausetabletten: Dieses Arzneimittel enthält 384,7 mg Natrium pro Brausetablette, entsprechend 19% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 154% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Co-Dafalgan Brausetabletten gelten als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Filmtabletten: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Brausetabletten: Dieses Arzneimittel enthält 384,7 mg Natrium pro Brausetablette, entsprechend 19% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 154% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Co-Dafalgan Brausetabletten gelten als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +Filmtabletten: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -·Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.
• -·Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zur verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten, die eine Phenytoin-Therapie erhalten, sollten eine übermässige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizität überwacht werden.
• -·Alkohol (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
• -·Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
• -·Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
• -·Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
• -·Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
• -·Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
• -·Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer etwa um die Hälfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
• -·Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
• -·Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Einnahme wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Therapie vermehrt überwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neuen oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.
• -·Flucloxacillin: Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufgrund einer Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-) Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.
• +-Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zur verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten, die eine Phenytoin-Therapie erhalten, sollten eine übermässige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizität überwacht werden.
• +-Alkohol (siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
• +-Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
• +-Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
• +-Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
• +-Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
• +-Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
• +-Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer etwa um die Hälfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
• +-Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
• +-Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Einnahme wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Therapie vermehrt überwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neuen oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.
• +-Flucloxacillin: Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufgrund einer Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-) Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Andere Opioide: Gleichzeitiger Gebrauch von Codein mit anderen opioidhaltigen Medikamenten (Alfentanil, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Remifentanil, Sufentanil, Oxycodon, Pethidin, Methadon, Tramadol) oder morphinähnlichen Hustensäften (Dextromethorphan, Noscapin, Pholcodin, Codein, Ethylmorphin) kann die Atemdepression und Sedierung durch die ZNS-dämpfende Wirkung intensivieren und das Risiko einer tödlichen Überdosierung erhöhen. Opioid-Agonisten/Antagonisten und partielle Opioid-Agonisten wie Buprenorphin und Nalbuphin können zu einer verminderten analgetischen Wirkung und Entzugserscheinungen führen.
• -·Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin- Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TZA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.
• -·Arzneimittel, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden oder das Enzym hemmen wie SSRI (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion und Sertralin), Neuroleptika (Chlorpromazin, Haloperidol, Levomepromazin, Thioridazin) und TZA (Imipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), Celecoxib, Quinidin, Dexamethason und Rifampicin reduzieren möglicherweise die analgetische Wirkung des Codeins.
• -·Simultane Einnahme von Anticholinergika mit Codein kann zur Hemmung der Darmtätigkeit mit Gefahr eines paralytischen Ileus führen.
• -·Codein kann den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glukuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus verändern.
• -·Naltrexon und Nalmefen sind Opioid-Antagonisten und hemmen die analgetische Wirkung des Codeins.
• +-Andere Opioide: Gleichzeitiger Gebrauch von Codein mit anderen opioidhaltigen Medikamenten (Alfentanil, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Remifentanil, Sufentanil, Oxycodon, Pethidin, Methadon, Tramadol) oder morphinähnlichen Hustensäften (Dextromethorphan, Noscapin, Pholcodin, Codein, Ethylmorphin) kann die Atemdepression und Sedierung durch die ZNS-dämpfende Wirkung intensivieren und das Risiko einer tödlichen Überdosierung erhöhen. Opioid-Agonisten/Antagonisten und partielle Opioid-Agonisten wie Buprenorphin und Nalbuphin können zu einer verminderten analgetischen Wirkung und Entzugserscheinungen führen.
• +-Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin- Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TZA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.
• +-Arzneimittel, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden oder das Enzym hemmen wie SSRI (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion und Sertralin), Neuroleptika (Chlorpromazin, Haloperidol, Levomepromazin, Thioridazin) und TZA (Imipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), Celecoxib, Quinidin, Dexamethason und Rifampicin reduzieren möglicherweise die analgetische Wirkung des Codeins.
• +-Simultane Einnahme von Anticholinergika mit Codein kann zur Hemmung der Darmtätigkeit mit Gefahr eines paralytischen Ileus führen.
• +-Codein kann den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glukuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus verändern.
• +-Naltrexon und Nalmefen sind Opioid-Antagonisten und hemmen die analgetische Wirkung des Codeins.
• -Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Das Risiko von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen bei einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Reproduktionstoxizität siehe «Präklinische Daten».
• +Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Das Risiko von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen bei einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Reproduktionstoxizität siehe "Präklinische Daten" .
• -Die längere Anwendung von Co-Dafalgan in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die längere Anwendung von Co-Dafalgan in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Klinische Daten zur Fertilität sind nicht verfügbar. In tierexperimentellen Studien mit Paracetamol wurde eine Auswirkung auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten». Konventionelle Studien unter Verwendung der derzeit anerkannten Standards zur Bewertung der Toxizität von Codein für Reproduktion und Entwicklung liegen nicht vor (siehe auch «Reproduktionstoxizität»).
• +Klinische Daten zur Fertilität sind nicht verfügbar. In tierexperimentellen Studien mit Paracetamol wurde eine Auswirkung auf die Fertilität festgestellt (siehe "Präklinische Daten" . Konventionelle Studien unter Verwendung der derzeit anerkannten Standards zur Bewertung der Toxizität von Codein für Reproduktion und Entwicklung liegen nicht vor (siehe auch "Reproduktionstoxizität" ).
• -Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).
• +Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).
• -Selten: anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Hypotonie), anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeitsreaktion; Angioödem. Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).
• +Selten: anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Hypotonie), anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeitsreaktion; Angioödem. Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit, Arzneimittelentzugssymptom.
• -Bei plötzlichem Absetzen der Behandlung besteht die Gefahr eines Entzugssyndroms, das bei Patientinnen und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Codein vergiftet wurden, beobachtet werden kann (siehe unter «Schwangerschaft» in Verbindung mit Codein).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit, Arzneimittelentzugssymptom.
• +Bei plötzlichem Absetzen der Behandlung besteht die Gefahr eines Entzugssyndroms, das bei Patientinnen und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Codein vergiftet wurden, beobachtet werden kann (siehe unter "Schwangerschaft" in Verbindung mit Codein).
• -Häufig: leichte Kopfschmerzen und leichte Somnolenz, Sedation.
• +Häufig: leichte Kopfschmerzen und leichte Somnolenz, Sedation.
• -Gelegentlich: Verwirrtheit, Schwindel.
• -Selten: Schlafstörungen, Ohrgeräusche.
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Schwindel.
• +Selten: Schlafstörungen, Ohrgeräusche.
• -Selten: Atemdepression.
• +Selten: Atemdepression.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren, die Paracetamol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Pyroglutaminsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge eines niedrigen Glutathionspiegels auftreten.
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren, die Paracetamol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Pyroglutaminsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge eines niedrigen Glutathionspiegels auftreten.
• -Häufig: Übelkeit und Erbrechen vor allem zu Beginn der Behandlung, Obstipation.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Durchfall, Bauchschmerzen, Pankreatitis
• +Häufig: Übelkeit und Erbrechen vor allem zu Beginn der Behandlung, Obstipation.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Durchfall, Bauchschmerzen, Pankreatitis
• -Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anstieg der Leberenzyme, Cholestase, Gelbsucht, Spasmus des Sphincter Oddi
• +Siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Überdosierung" .
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anstieg der Leberenzyme, Cholestase, Gelbsucht, Spasmus des Sphincter Oddi
• -Gelegentlich: Urtikaria, Erythem, Ausschlag.
• -Sehr selten: Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Purpura, Flushing.
• +Gelegentlich: Urtikaria, Erythem, Ausschlag.
• +Sehr selten: Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Purpura, Flushing.
• -Selten: Mundtrockenheit.
• -Wie bei allen codeinhaltigen Präparaten kann es zu einer Abhängigkeit kommen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Mundtrockenheit.
• +Wie bei allen codeinhaltigen Präparaten kann es zu einer Abhängigkeit kommen (siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).
• -2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.
• -3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht (AST, ALT), Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.
• +1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).
• +2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.
• +3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht (AST, ALT), Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.
• -·Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 bis 2 Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
• -·Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.
• -·Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Stunden nach Einnahme).
• +-Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 bis 2 Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
• +-Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.
• +-Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Stunden nach Einnahme).
• -·Parenterale Verabreichung eines Opioid-Antagonisten, insbesondere Naloxon. Naloxon hat im Vergleich zu aktiven Codein-Metaboliten eine kurze Plasmahalbwertszeit. Um eine vollständige Aufhebung der opioidinduzierten Atemdepression zu erzielen, muss die Verabreichung von Naloxon in der Regel per Bolus oder Infusion wiederholt werden, abhängig vom Ausmass der Überdosis und von der Morphin-Konzentration im Serum.
• -·Unterstützte Beatmung und sonstige symptomatische Behandlung.
• +-Parenterale Verabreichung eines Opioid-Antagonisten, insbesondere Naloxon. Naloxon hat im Vergleich zu aktiven Codein-Metaboliten eine kurze Plasmahalbwertszeit. Um eine vollständige Aufhebung der opioidinduzierten Atemdepression zu erzielen, muss die Verabreichung von Naloxon in der Regel per Bolus oder Infusion wiederholt werden, abhängig vom Ausmass der Überdosis und von der Morphin-Konzentration im Serum.
• +-Unterstützte Beatmung und sonstige symptomatische Behandlung.
• -Co-Dafalgan Filmtabletten: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6,2 µg/ml (Cmax) in 50 Minuten (tmax) und für Codein von 73 ng/ml (Cmax) in 71 Minuten (tmax) erreicht.
• -Co-Dafalgan Brausetabletten mit Bruchrille: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 7,5 µg/ml (Cmax) in 22 Minuten (tmax) und für Codein von 84 ng/ml (Cmax) in 48 Minuten (tmax) erreicht.
• +Co-Dafalgan Filmtabletten: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6,2 µg/ml (Cmax) in 50 Minuten (tmax) und für Codein von 73 ng/ml (Cmax) in 71 Minuten (tmax) erreicht.
• +Co-Dafalgan Brausetabletten mit Bruchrille: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 7,5 µg/ml (Cmax) in 22 Minuten (tmax) und für Codein von 84 ng/ml (Cmax) in 48 Minuten (tmax) erreicht.
• -Schätzungsweise liegt das Verteilungsvolumen von Paracetamol bei 1,5 l/kg, dasjenige von Codein bei 3,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist schwach und beläuft sich auf 5-13% für Paracetamol und auf etwa 10% für Codein. Die Affinität zwischen Codeinphosphat und Opioid-Rezeptoren ist gering.
• +Schätzungsweise liegt das Verteilungsvolumen von Paracetamol bei 1,5 l/kg, dasjenige von Codein bei 3,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist schwach und beläuft sich auf 5-13% für Paracetamol und auf etwa 10% für Codein. Die Affinität zwischen Codeinphosphat und Opioid-Rezeptoren ist gering.
• -In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzhirrose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
• +In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzhirrose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
• -Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <10 ml/Min) wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 8 Stunden zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Codein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit auf 9-18 Stunden beschrieben. Nach Anwendung von Codein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein Dosis auf 75%, bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) auf 50% der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenkt werden und das minimale Einnahmeintervall sollte auf 8 Stunden erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <10 ml/Min) wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 8 Stunden zu verlängern (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Für Codein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit auf 9-18 Stunden beschrieben. Nach Anwendung von Codein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein Dosis auf 75%, bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) auf 50% der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenkt werden und das minimale Einnahmeintervall sollte auf 8 Stunden erhöht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.