• -Eine Ampulle Normosang, 10 ml Infusionskonzentrat, enthält:
• -Arginin, Ethanol 96% 1000 mg entsprechend Ethanol 940 mg, Propylenglykol 4000 mg, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 10 ml.
• -
• +Eine Ampulle Normosang, 10 ml Infusionskonzentrat, enthält:
• +Arginin, Ethanol 96% 1000 mg entsprechend Ethanol 940 mg, Propylenglykol 4000 mg, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 10 ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Eine Ampulle Normosang, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 10 ml enthält 250 mg humanes Hämin.
• +Normosang ist ein dunkel gefärbtes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Nach Verdünnen einer 10 ml-Ampulle in 100 ml 0.9%iger NaCl-Lösung enthält die verdünnte Lösung 2273 mg/ml humanes Hämin.
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, zu verabreichen einmal täglich über einen Zeitraum von vier Tagen. Die Lösung wird mit 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid in einer Glasflasche verdünnt und als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder Zentralvene unter Verwendung eines Infusionssets mit Filter verabreicht. Die Dosis darf 250 mg (1 Ampulle) pro Tag nicht überschreiten.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, zu verabreichen einmal täglich über einen Zeitraum von vier Tagen. Die Lösung wird mit 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid in einer Glasflasche verdünnt und als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder Zentralvene unter Verwendung eines Infusionssets mit Filter verabreicht. Die Dosis darf 250 mg (1 Ampulle) pro Tag nicht überschreiten.
• -Porphyrie-Schübe bei Kindern sind zwar selten, aber die begrenzten Erfahrungen bei Tyrosinämie lassen darauf schliessen, dass die Anwendung einer Dosis von maximal 3 mg/kg täglich für 4 Tage unbedenklich ist, wenn sie mit derselben Vorsicht wie bei Erwachsenen verabreicht wird.
• -Normosang wird unmittelbar vor Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (NaCl) verdünnt; die benötigte Menge Infusionskonzentrat (berechnet nach dem Körpergewicht des Patienten, vgl. untenstehende Tabelle) wird mit einer Spritze aus der Ampulle in 100 ml Natriumchloridlösung transferiert. Diese Lösung muss innerhalb einer Stunde verwendet werden. Es muss ein Filter verwendet werden, weil die Flüssigkeit nicht durchsichtig ist (vgl. «sonstige Hinweise»).
• -Körper-Gewicht (kg) Häm (mg) NORMOSANG Infusionskonzentrat (ml) NORMOSANG Infusionskonzentrat +100 ml NaCl-Lösung (0.9%) (ergibt ml)
• -40 120 4,8 104,8
• -45 135 5,4 105,4
• -50 150 6,0 106,0
• -55 165 6,6 106,6
• -60 180 7,2 107,2
• -65 195 7,8 107,8
• -70 210 8,4 108,4
• -75 225 9,0 109,0
• -80 240 9,6 109,6
• +Porphyrie-Schübe bei Kindern sind zwar selten, aber die begrenzten Erfahrungen bei Tyrosinämie lassen darauf schliessen, dass die Anwendung einer Dosis von maximal 3 mg/kg täglich für 4 Tage unbedenklich ist, wenn sie mit derselben Vorsicht wie bei Erwachsenen verabreicht wird.
• +Normosang wird unmittelbar vor Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (NaCl) verdünnt; die benötigte Menge Infusionskonzentrat (berechnet nach dem Körpergewicht des Patienten, vgl. untenstehende Tabelle) wird mit einer Spritze aus der Ampulle in 100 ml Natriumchloridlösung transferiert. Diese Lösung muss innerhalb einer Stunde verwendet werden. Es muss ein Filter verwendet werden, weil die Flüssigkeit nicht durchsichtig ist (vgl. "sonstige Hinweise" ).
• +Körper-Gewicht (kg) Häm(mg) NORMOSANGInfusionskonzen NORMOSANGInfusionskonzentrat+1
• + trat(ml) 00 ml NaCl-Lösung (0.9%)(ergib
• + t ml)
• +40 120 4,8 104,8
• +45 135 5,4 105,4
• +50 150 6,0 106,0
• +55 165 6,6 106,6
• +60 180 7,2 107,2
• +65 195 7,8 107,8
• +70 210 8,4 108,4
• +75 225 9,0 109,0
• +80 240 9,6 109,6
• -Die Infusionen sind über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene zu verabreichen. Anschliessend sollte die Vene mit 100 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung gespült werden. Es wird empfohlen, die Vene zuerst mit 3 bis 4 Bolusinjektionen von je 10 ml 0,9 %igem NaCl zu spülen und danach das restliche Volumen der Kochsalzlösung über 10-15 Minuten zu infundieren. Informationen zur Herstellung der Lösung siehe Abschnitt «sonstige Hinweise».
• +Die Infusionen sind über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene zu verabreichen. Anschliessend sollte die Vene mit 100 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung gespült werden. Es wird empfohlen, die Vene zuerst mit 3 bis 4 Bolusinjektionen von je 10 ml 0,9 %igem NaCl zu spülen und danach das restliche Volumen der Kochsalzlösung über 10-15 Minuten zu infundieren. Informationen zur Herstellung der Lösung siehe Abschnitt "sonstige Hinweise" .
• -·entsprechende Familienanamnese oder persönliche Vorgeschichte,
• -·entsprechende klinische Zeichen,
• -·quantitative Bestimmung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin (anstelle der klassischen WATSON-SCHWARZ oder HOESCH-Tests, die als weniger zuverlässig gelten).
• +entsprechende Familienanamnese oder persönliche Vorgeschichte,
• +entsprechende klinische Zeichen,
• +quantitative Bestimmung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin (anstelle der klassischen WATSON-SCHWARZ oder HOESCH-Tests, die als weniger zuverlässig gelten).
• -Da die verdünnte Lösung hyperton ist, sollte sie nur als sehr langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. Zur Vorbeugung vor Venenreizungen sollte die Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene verabreicht werden. Nach Gabe von Normosang besteht die Möglichkeit, dass eine Venenthrombose in der für die Infusion verwendeten Vene auftritt. Es wurden wenige Fälle von Thrombose im Bereich der Venae cavae und deren Hauptzuflüssen (V. iliaca und V. subclavica) beschrieben. Ein Thromboserisiko im Bereich der Hohlvenen kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es liegen Berichte über Veränderungen der peripheren Venen nach mehrmaligen Infusionen vor, die die Benutzung der betroffenen Venen für weitere Infusionen verhindern können und die Legung eines zentralen Venenzugangs erforderlich machen. Deshalb wird empfohlen, die Vene nach der Infusion mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung zu spülen.
• +Da die verdünnte Lösung hyperton ist, sollte sie nur als sehr langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. Zur Vorbeugung vor Venenreizungen sollte die Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene verabreicht werden. Nach Gabe von Normosang besteht die Möglichkeit, dass eine Venenthrombose in der für die Infusion verwendeten Vene auftritt. Es wurden wenige Fälle von Thrombose im Bereich der Venae cavae und deren Hauptzuflüssen (V. iliaca und V. subclavica) beschrieben. Ein Thromboserisiko im Bereich der Hohlvenen kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es liegen Berichte über Veränderungen der peripheren Venen nach mehrmaligen Infusionen vor, die die Benutzung der betroffenen Venen für weitere Infusionen verhindern können und die Legung eines zentralen Venenzugangs erforderlich machen. Deshalb wird empfohlen, die Vene nach der Infusion mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung zu spülen.
• -Normosang enthält 940 mg Ethanol pro Ampulle zu 10 ml. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
• -Normosang sollte nicht zur präventiven Behandlung verwendet werden, da das verfügbare Datenmaterial zu gering ist und bei Langzeitbehandlung mit regelmässigen Infusionen das Risiko einer Eisenüberladung besteht (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»).
• +Normosang enthält 940 mg Ethanol pro Ampulle zu 10 ml. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
• +Normosang sollte nicht zur präventiven Behandlung verwendet werden, da das verfügbare Datenmaterial zu gering ist und bei Langzeitbehandlung mit regelmässigen Infusionen das Risiko einer Eisenüberladung besteht (siehe Abschnitt "unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Reaktionen an der Infusionsstelle, die vor allem dann auftreten, wenn die Infusion in zu kleine Venen verabreicht wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Reaktionen an der Infusionsstelle, die vor allem dann auftreten, wenn die Infusion in zu kleine Venen verabreicht wird (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum wurde nach mehreren Jahren der Behandlung mit wiederholten Infusionen berichtet, was auf eine Eisenüberladung hindeuten kann (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum wurde nach mehreren Jahren der Behandlung mit wiederholten Infusionen berichtet, was auf eine Eisenüberladung hindeuten kann (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit Normosang richteten sich die akuten toxischen Wirkungen nach hoher Dosierung gegen die Leber. Gesamtdosen, die um das Zehnfache über der empfohlenen Dosierung für den Menschen lagen, führten zu einem Blutdruckabfall bei Ratten. Höhere Dosen können zu Störungen der Hämostase führen. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Propylenglycol kann in hohen Dosen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, Laktatazidose, Nieren- und Lebertoxizität, eine Erhöhung der Plasmaosmolarität sowie hämolytische Reaktionen bewirken.
• -Es wurde von Fällen von Überdosierung mit Normosang berichtet. Ein Patient z. B. zeigte leichtes Erbrechen, Schmerzen und Empfindlichkeit im Bereich des Unterarms (am Infusionsort) und erholte sich ohne Zwischenfall. Ein anderer Patient, der 10 Ampullen Normosang (2.500 mg humanes Hämin) in einer einzigen Infusion erhielt, entwickelte eine fulminante Leberinsuffizienz, und bei einem Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz in der Anamnese, der 4 Ampullen Normosang (1.000 mg humanes Hämin) erhielt, trat eine akute Leberinsuffizienz auf, die eine Lebertransplantation erforderte. Ein Patient erhielt 12 Ampullen Normosang (3.000 mg humanes Hämin) über 2 Tage, was zu Hyperbilirubinämie, Anämie und einer generalisierten Diathese führte. Die Wirkungen hielten nach der Verabreichung mehrere Tage lang an, aber dann besserte sich der Zustand des Patienten ohne Folgeerscheinungen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine hohe Dosis (1000 mg) Hämatin, eine andere Form von Häm, bei einem Patienten zu einer vorübergehenden Niereninsuffizienz führte. Die Blutgerinnungsparameter sowie die Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, bis sie sich wieder normalisiert haben. Ferner sollte auch die Herz-Kreislauffunktion (mögliche Arrhythmien) überwacht werden.
• +In tierexperimentellen Untersuchungen mit Normosang richteten sich die akuten toxischen Wirkungen nach hoher Dosierung gegen die Leber. Gesamtdosen, die um das Zehnfache über der empfohlenen Dosierung für den Menschen lagen, führten zu einem Blutdruckabfall bei Ratten. Höhere Dosen können zu Störungen der Hämostase führen. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Propylenglycol kann in hohen Dosen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, Laktatazidose, Nieren- und Lebertoxizität, eine Erhöhung der Plasmaosmolarität sowie hämolytische Reaktionen bewirken.
• +Es wurde von Fällen von Überdosierung mit Normosang berichtet. Ein Patient z. B. zeigte leichtes Erbrechen, Schmerzen und Empfindlichkeit im Bereich des Unterarms (am Infusionsort) und erholte sich ohne Zwischenfall. Ein anderer Patient, der 10 Ampullen Normosang (2.500 mg humanes Hämin) in einer einzigen Infusion erhielt, entwickelte eine fulminante Leberinsuffizienz, und bei einem Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz in der Anamnese, der 4 Ampullen Normosang (1.000 mg humanes Hämin) erhielt, trat eine akute Leberinsuffizienz auf, die eine Lebertransplantation erforderte. Ein Patient erhielt 12 Ampullen Normosang (3.000 mg humanes Hämin) über 2 Tage, was zu Hyperbilirubinämie, Anämie und einer generalisierten Diathese führte. Die Wirkungen hielten nach der Verabreichung mehrere Tage lang an, aber dann besserte sich der Zustand des Patienten ohne Folgeerscheinungen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine hohe Dosis (1000 mg) Hämatin, eine andere Form von Häm, bei einem Patienten zu einer vorübergehenden Niereninsuffizienz führte. Die Blutgerinnungsparameter sowie die Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, bis sie sich wieder normalisiert haben. Ferner sollte auch die Herz-Kreislauffunktion (mögliche Arrhythmien) überwacht werden.
• -·zum Binden des frei zirkulierenden und potenziell reaktiven Hämins sollten Albumininfusionen verabreicht werden.
• -·die Gabe von Aktivkohle unterbricht die enterohepatische Hämrezirkulation.
• -·zur Eliminierung von Propylenglycol ist eine Hämodialyse erforderlich.
• +zum Binden des frei zirkulierenden und potenziell reaktiven Hämins sollten Albumininfusionen verabreicht werden.
• +die Gabe von Aktivkohle unterbricht die enterohepatische Hämrezirkulation.
• +zur Eliminierung von Propylenglycol ist eine Hämodialyse erforderlich.
• -Nach intravenöser Infusion von Hämin (3 mg/kg) wurden folgende pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit Porphyrie ermittelt:
• -C(0) = 60 ± 17 mg/ml
• -Eliminationshalbwertszeit = 10,8 ± 1,6 h
• -Gesamtplasmaclearance = 3,7 ± 1,2 ml/min
• -Verteilungsvolumen = 3,4 ±- 0,9 l
• -Nach mehreren Infusionen verlängert sich die Halbwertszeit von Häm im Organismus; nach der vierten Infusion erhöht sie sich auf 18,1 Stunden.
• +Nach intravenöser Infusion von Hämin (3 mg/kg) wurden folgende pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit Porphyrie ermittelt:
• + 
• +C(0) = 60 ± 17 mg/ml
• +Eliminationshalbwertszeit = 10,8 ± 1,6 h
• +Gesamtplasmaclearance = 3,7 ± 1,2 ml/min
• +Verteilungsvolumen = 3,4 ±- 0,9 l
• + 
• +Nach mehreren Infusionen verlängert sich die Halbwertszeit von Häm im Organismus; nach der vierten Infusion erhöht sie sich auf 18,1 Stunden.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Normosang wird in Ampullen präsentiert und sollte erst unmittelbar vor der Verabreichung mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung in einer Glasflasche verdünnt werden. Die anhand des Körpergewichts des Patienten berechnete benötigte Menge des Produkts wird von der Ampulle in die Glasflasche transferiert. Die Verdünnung sollte in einer Glasflasche zubereitet werden, weil Hämin in Behältnissen aus PVC etwas rascher abgebaut wird.
• +Normosang wird in Ampullen präsentiert und sollte erst unmittelbar vor der Verabreichung mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung in einer Glasflasche verdünnt werden. Die anhand des Körpergewichts des Patienten berechnete benötigte Menge des Produkts wird von der Ampulle in die Glasflasche transferiert. Die Verdünnung sollte in einer Glasflasche zubereitet werden, weil Hämin in Behältnissen aus PVC etwas rascher abgebaut wird.
• -Da die Normosang-Lösung auch nach der Verdünnung noch eine sehr dunkle Farbe hat, ist es schwierig, die Suspension visuell auf Schwebeteilchen zu untersuchen. Daher empfiehlt sich die Verwendung eines Infusionssets mit Filter (z.B. 15 mm).
• +Da die Normosang-Lösung auch nach der Verdünnung noch eine sehr dunkle Farbe hat, ist es schwierig, die Suspension visuell auf Schwebeteilchen zu untersuchen. Daher empfiehlt sich die Verwendung eines Infusionssets mit Filter (z.B. 15 mm).
• -10 ml Lösung in einer Ampulle (Typ I-Glas) – Packung zu 4 Stück.
• +10 ml Lösung in einer Ampulle (Typ I-Glas) – Packung zu 4 Stück.