• -Infusionslösungskonzentrat:
• -Infusionslösungskonzentrat
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Infusionslösungskonzentrat 6 mg/6 ml
• -Hypercalcämie
• -Vor der Behandlung mit Bondronat sollte bei Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Die Dosierung richtet sich nach dem Schweregrad der Hypercalcämie und nach der Art des Tumors. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel* ≥3 mmol/l oder ≥12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mässiggradiger Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel <3 mmol/l oder <12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam.
• -* Hinweis zur Berechnung albuminkorrigierter Serumcalciumspiegel:
• -Korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l) = Serumcalcium (mmol/l) - [0,02 × Albumin (g/l)] + 0,8 oder
• -Korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl) = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 - Albumin (g/dl)].
• -(Umrechnung des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegelwertes von mmol/l in mg/dl: mmol/l
• -- Wert mit Faktor 4 multiplizieren.)
• -In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel durch eine einmalige Infusion von Bondronat innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mittlere Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage. Bei Wiederauftreten der Hypercalcämie bzw. bei nicht ausreichender Wirkung kann die Behandlung wiederholt werden, wobei jedoch eine Gesamtdosis von 6 mg Bondronat pro hypercalcämische Episode - bis zum Vorliegen weitergehender klinischer Erfahrung - nicht überschritten werden darf.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Da keine klinischen Daten vorliegen, können keine Dosisempfehlungen für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden. Bei diesen Patienten ist der potentielle Nutzen einer Verabreichung von Bondronat gegen die potentiellen Risiken abzuwägen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion nach Ermessen des Arztes kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Anweisungen für Applikationsart
• -Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.
• -Hierzu sollte der Inhalt der Durchstechflaschen mit 500 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 500 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden.
• -Da die intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Bondronat gewährleistet sein muss.
• -Knochenmetastasen bei Mammakarzinom
• -Intravenöse Anwendung
• -Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 15 Minuten.
• +Bondronat Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionsdauer soll mindestens 15 Minuten betragen.
• -Bondronat darf nur intravenös verabreicht werden, da eine intraarterielle oder eine paravenöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann.
• +Bondronat darf nur intravenös verabreicht werden, da eine intraarterielle oder paravenöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Infusionslösungskonzentrat
• -Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (CLCr ≥50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLCr ≥30 und <50 ml/min) oder mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min), die zur Prävention skelettaler Ereignisse im Falle von Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten die nachfolgenden Dosisempfehlungen befolgt werden.
• -Creatinin- Clearance (ml/min) Dosierung/Infusionsdauer1 Infusionsvolumen2
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (CLCr ≥50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit moderater Niereninsuffizienz (CLCr ≥30 und <50 ml/min) oder mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min) sollten die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen befolgt werden.
• + Creatinin- Clearance (ml/min) Dosierung/Infusionsdauer1 Infusionsvolumen2
• - 
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Ältere Patientinnen
• +Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung notwendig. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit ist bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• -•Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Ibandronsäure) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -•Hypocalcämie.
• -•Während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -•Bei Kindern und Jugendlichen.
• +-Hypocalcämie.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit.
• +bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Ibandronsäure) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Bei Patienten, die intravenös mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet. Insbesondere wurde bei Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma über bronchospastische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Bisphosphonaten berichtet.
• +Bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure sollten geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Bei Patienten, die mit intravenös verabreichter Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.
• -Bei Verabreichung einer intravenösen Injektion von Bondronat sollten geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei Patientinnen mit Brustkrebs bedingten metastatischen Knochenerkrankungen wurden unter Behandlung mit Bondronat keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei der Langzeittherapie beobachtet. Dennoch wird aufgrund der klinischen Beurteilung der jeweiligen Patientin empfohlen, während der Behandlung mit Bondronat die Nierenfunktion, Calcium-, Phosphat- und Magnesium- Serumspiegel zu überwachen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Bondronat sollten eine Hypocalcämie und andere Störungen des Mineralstoffwechsels wirksam behandelt werden. Bei allen Patientinnen ist eine ausreichende Aufnahme von Calcium und Vitamin D wichtig. Bei unzureichender Zufuhr mit der Nahrung sollte eine Calcium- und/oder Vitamin-D-Substitution stattfinden.
• -Beim Flüssigkeitsausgleich (Rehydrierung) ist bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko einer Herzinsuffizienz wegen der Gefahr kardialer Dekompensation besondere Vorsicht geboten.
• -Es wurde nicht untersucht, ob Bondronat einen Einfluss auf Reaktionsvermögen, Urteilskraft und kognitive Fähigkeiten hat.
• -Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) berichtet. Die meisten Fälle betrafen Krebspatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers umfassen Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese- Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden, doch einige kamen bei oral behandelten Patienten vor.
• -Bei Patienten, die während Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch Zahnchirurgie verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, sind keine Daten verfügbar, die andeuten, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte als Leitlinie des Behandlungsplans für den einzelnen Patienten dienen, unter individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung.
• -Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle von Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome einschliesslich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.
• +Osteonekrosen des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)
• +Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrosen des Kiefers berichtet. Die meisten Fälle betrafen Malignompatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kiefers umfassen Malignome, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Bei Patientinnen, die während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch zahnchirurgische Eingriffe verschlimmern. Es ist nicht bekannt, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung vor einem zahnärztlichen Eingriff das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen wird vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patientinnen mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) empfohlen. Der Behandlungsplan für die einzelne Patientin sollte in enger Zusammenarbeit zwischen behandelndem Arzt und Zahnarzt bzw. Kieferchirurgen und unter individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erstellt werden.
• +Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle einer Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome wie z.B. eine chronische Otitis aufweisen.
• -Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko- Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
• -Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• -Bondronat 6mg/6ml Infusionslösungskonzentrat enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Unter Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit wegen einer Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf, und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit radiologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Therapie, die eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patientinnen mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• +Solche Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen
• +Bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten wurde auch über atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, wie der Ulna und der Tibia, berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen traten diese Frakturen ohne Trauma oder nach einem minimalen Trauma auf, und bei einigen Patienten traten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu einer vollständigen Fraktur kam. Bei Ulnafrakturen kann dies mit einer wiederholten Stressbelastung in Verbindung mit der langfristigen Verwendung von Gehhilfen zusammenhängen.
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +Vor Beginn der Behandlung mit Bondronat sollten eine Hypocalcämie und andere Störungen des Mineralstoffwechsels wirksam behandelt werden. Bei allen Patientinnen ist eine ausreichende Aufnahme von Calcium und Vitamin D wichtig. Bei unzureichender Zufuhr mit der Nahrung sollte eine Calcium- und/oder Vitamin-D-Substitution erfolgen.
• +In klinischen Studien wurde bei ca. 3% der Patienten ein Abfall des Serumcalciums auf hypocalcämische Werte beobachtet. Die verminderte Calcium-Ausscheidung im Urin geht ausserdem häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serum-Phosphat-Spiegels einher.
• +In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patientinnen mit Brustkrebs-bedingten Knochenmetastasen wurden unter einer Langzeittherapie mit Ibandronat keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet. Dennoch wird empfohlen, während der Behandlung mit Bondronat die Nierenfunktion sowie Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel zu überwachen.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Bondronat 6mg/6ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibandronsäure mit Melphalan/Prednisolon an Patientinnen mit multiplem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
• -Interaktionsstudien bei Frauen in der Postmenopause haben gezeigt, dass kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) besteht.
• -Die intravenöse Gabe von Ranitidin bewirkt eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure von etwa 20% (liegt innerhalb des Normalbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Bondronat zusammen mit H2- Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts erhöhen, verabreicht wird.
• -In klinischen Studien ist Bondronat gleichzeitig mit üblichen Krebsmedikamenten, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht worden, ohne dass klinisch manifeste Wechselwirkungen aufgetreten wären.
• -Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich. Ibandronsäure wird nur renal ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Klinisch relevante Interaktionen sind unwahrscheinlich, da Ibandronsäure nur renal eliminiert wird und keiner Biotransformation unterliegt.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibandronsäure mit Melphalan/Prednisolon an Patientinnen mit multiplem Myelom wurden keine Interaktionen beobachtet.
• +Interaktionsstudien bei postmenopausalen Frauen ergaben kein Interaktionspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen).
• +In klinischen Studien wurde Bondronat gleichzeitig mit üblichen Onkologika, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch manifeste Interaktionen aufgetreten wären.
• -In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und /oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten und /oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Es wurde nicht untersucht, ob Bondronat einen Einfluss auf Reaktionsvermögen, Urteilskraft und kognitive Fähigkeiten hat. Unter der Anwendung von Ibandronat wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen an den Augen (siehe "unerwünschte Wirkungen" ) sowie über Benommenheit berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet:
• -Organklasse intravenöse Anwendun
• - g
• -Infektionen und parasitaere Erkrankungen
• -Infektion häufig
• -Orale Candidiasis selten
• -Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
• -Anämie selten
• -Lymphödem selten
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in zwei Phase-III-Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Ibandronat beobachtet wurden, geordnet nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit. Dabei werden folgende Definitionen zugrundegelegt:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Infektion
• +Selten: orale Candidiasis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Anämie, Lymphödem
• -Überempfindlichkeit sehr selten
• -Bei Patienten, die mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von sehr selten
• -anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich
• -verlaufenden Ereignissen, gemeldet (siehe "Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Asthma Exazerbationen, sehr selten
• -berichtet.
• -Es wurden schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich sehr selten
• -Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose, berichtet.
• +Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen (einschliesslich Asthma-Exazerbationen), anaphylaktische Reaktionen / anaphylaktischer Schock (einschliesslich letal verlaufenden Ereignissen; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Angioödem
• -Parathormon erhöht häufig
• -Gewichtsverlust selten
• -Anstieg der alkalischen Phosphatase selten
• +Häufig: Parathormon erhöht
• +Selten: Gewichtsverlust
• -Hypocalcämie häufig
• -Hypophosphatämie selten
• +Häufig: Hypocalcämie
• +Selten: Hypophosphatämie
• -Angst selten
• -Amnesie selten
• -Erkrankungen des Nervensystem
• -Kopfschmerzen häufig
• -Benommenheit häufig
• -Dysgeusia häufig
• -Schlafstörungen selten
• -Zirkumorale Parästhesie selten
• -Hyperästhesie selten
• -Läsion der Nervenwurzel selten
• -Neuralgie selten
• -Migräne selten
• -Parosmie selten
• +Selten: Angst, Amnesie
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Dysgeusie
• +Selten: Schlafstörungen, zirkumorale Parästhesien, Hyperästhesien, Läsion einer Nervenwurzel, Neuralgie, Migräne, Parosmie
• -Katarakt häufig
• -Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis sehr selten
• -Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden
• -entzündliche okulare Ereignisse wie zum Beispiel Uveitis, Iridoskleritis und
• -Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse nicht ab,
• -bevor das Bisphosphonat abgesetzt wurde.
• +Häufig: Katarakt
• +Sehr selten: Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis
• +Unter Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okuläre Ereignisse wie z.B. Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse erst ab, nachdem das Bisphosphonat abgesetzt wurde.
• -Taubheit selten
• +Selten: Taubheit
• -Schenkelblock häufig
• -Herzklopfen selten
• -Myocardischämie selten
• +Häufig: Schenkelblock
• +Selten: Palpitationen, Myokardischämie
• -Hypertonie Selten
• +Selten: Hypertonie
• -Lungenödem selten
• -Stridor selten
• -Bronchospasmen sehr selten
• +Selten: Lungenödem, Stridor
• +Sehr selten: Bronchospasmen
• -Diarrhöe häufig
• -Dyspepsie häufig
• -Erbrechen häufig
• -Bauchschmerzen häufig
• -Pharyngitis häufig
• -Zahnerkrankung häufig
• -Dysphagie selten
• -Gastroenteritis selten
• -Stomatitis selten
• +Häufig: Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchschmerzen, Pharyngitis, Zahnerkrankung
• +Selten: Dysphagie, Gastroenteritis, Stomatitis
• -Erhöhte Gamma-GT häufig
• -Cholelithiasis selten
• +Häufig: erhöhte Gamma-GT
• +Selten: Cholelithiasis
• -Bläschen häufig
• -Ekchymose häufig
• -Cheilitis selten
• -Rash selten
• -Haarausfall selten
• -Angioneurotisches Ödem sehr selten
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie häufig
• -Arthralgie häufig
• -Knochenschmerzen häufig
• -Rigor gelegentlich
• -Beckenschmerzen selten
• -Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der selten
• -Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe "Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des sehr selten
• -äusseren Gehörgangs (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Erhöhtes Kreatinin häufig
• -Blasenentzündung selten
• -Harnstauung selten
• +Häufig: Bläschen, Ekchymosen
• +Selten: Cheilitis, Rash, Alopezie
• +Sehr selten: schwere Hautreaktionen (wie Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose)
• +Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Myalgien, Arthralgien, Knochenschmerzen
• +Gelegentlich: muskuloskelettale Steifigkeit
• +Selten: Beckenschmerzen, atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Anstieg der alkalischen Phosphatase
• +Sehr selten: Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des äusseren Gehörgangs (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Unbekannt: atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturen an anderen langen Röhrenknochen als dem Femur (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
• +Häufig: erhöhtes Kreatinin
• +Selten: Blasenentzündung, Harnstauung
• -Vaginitis selten
• +Selten: Vaginitis
• -Fieber sehr häufig (11,1%)
• -Asthenie häufig
• -Peripheres Ödem häufig
• -Übermässiger Durst häufig
• -"Flu-like" Syndrom häufig
• -Schmerzen an der Injektionsstelle selten
• -Hypothermie selten
• -
• - 
• -Die verminderte Calcium-Ausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serum-Phosphat-Spiegels einher. Der Serum-Calcium- Spiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen (berichtet bei ca. 3% der Patienten in klinischen Studien).
• -Bei Bisphosphonaten wurden bronchospastische Reaktionen bei Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma in Zusammenhang berichtet.
• +Sehr häufig: Fieber (11%)
• +Häufig: Asthenie, periphere Ödeme, übermässiger Durst, Grippe-ähnliche Erkrankung
• +Selten: Schmerzen an der Injektionsstelle, Hypothermie
• -Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Bondronat vor.
• -Standard Hämodialyseverfahren resultieren in einer signifikanten Clearance der Ibandronsäure.
• -In präklinischen Untersuchungen wurden nach Gabe hoher Dosen von Bondronat toxische Schädigungen an Nieren und Leber beobachtet. Deshalb sollte bei Überdosierung die Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.
• -Tritt eine klinisch bedeutsame Hypocalcämie auf, kann sie durch Infusion von Calciumgluconat behoben werden.
• +Symptome
• +Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der in der Rubri "unerwünschte Wirkungen" genannten unerwünschten Wirkungen zu rechnen, insbesondere mit dem Auftreten einer Hypocalciämie.
• +Behandlung
• +Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Ibandronsäure vor. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Nieren- und Leberfunktion sollten überwacht werden.
• +Tritt eine klinisch relevante Hypocalcämie auf, kann sie durch Infusion von Calciumgluconat behoben werden.
• +Standard-Hämodialyseverfahren resultieren in einer signifikanten Clearance der Ibandronsäure.
• +
• -Bondronat gehört zu der Stoffklasse der Bisphosphonatverbindungen, welche gezielt am Knochen ansetzen. Ihre selektive Beeinflussung des Knochengewebes beruht auf der hohen Affinität gegenüber dem mineralischen Knochenanteil. Bisphosphonate bewirken eine Hemmung der Osteoklastenaktivität; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt.
• -In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Bei Ratten wurde die endogene Knochenresorption ebenfalls gehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu einer erhöhten Knochenmasse führte.
• -Dadurch wird ein übersteigerter Knochenabbau verhindert und erhöhte Calciumspiegel werden normalisiert. Dosierungen, die wesentlich höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen zeigten keine Wirkung auf die Mineralisation des Knochens. In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass der Hemmeffekt von Bondronat auf die tumorbedingte Osteolyse und insbesondere auf die tumorbedingte Hypercalcämie durch eine Verminderung des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. Je nach Ausgangswerten des Serumcalciums, Dosierung und Tumortyp, wurde ein Absinken des Serumcalciumspiegels in den Normalbereich bei bis zu 100% der Patientinnen und Patienten erreicht.
• +Ibandronsäure gehört zur Stoffklasse der Bisphosphonatverbindungen, welche gezielt am Knochen ansetzen. Ihre selektive Beeinflussung des Knochengewebes beruht auf der hohen Affinität gegenüber dem mineralischen Knochenanteil. Bisphosphonate bewirken eine Hemmung der Osteoklastenaktivität; der genaue Mechanismus ist nicht bekannt.
• +In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird.
• +Dadurch wird ein übersteigerter Knochenabbau verhindert, und erhöhte Calciumspiegel werden normalisiert. Dosierungen, die wesentlich höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen zeigten keine Wirkung auf die Mineralisation des Knochens. In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass der Hemmeffekt von Ibandronsäure auf die tumorbedingte Osteolyse und insbesondere auf die tumorbedingte Hypercalcämie durch eine Verminderung des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.
• -Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
• -Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.
• -Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalciumwerten ≥3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden mittleren Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen (KI) erhalten:
• -Dosis 2 mg 4 mg 6 mg
• -Ansprechrate (obere - untere Grenze des 90% KI) 54 (44-63) 76 (62-86) 78 (64-88)
• -
• - 
• -Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.
• -Behandlung von Knochenmetastasen bei Mammakarzinom
• -Die Befunde konnten durch zwei ähnliche Studien mit oraler Gabe von Ibandronat (50mg/Tag) bestätigt werden.
• +Die Befunde konnten durch zwei ähnliche Studien mit oraler Gabe von Ibandronat (50 mg/Tag) bestätigt werden.
• -Die Infusionsdauer von 15 Minuten ist bei Krebspatientinnen mit einer Creatinin-Clearance von <50 ml/min nicht untersucht worden.
• +Bei Krebspatientinnen mit einer Creatinin-Clearance von <50 ml/min wurde die Infusionsdauer von 15 Minuten nicht untersucht.
• -Beim Menschen beträgt das terminale Verteilungsvolumen offenbar mindestens 90 l. Nach erstmaliger systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an das Knochengewebe. Die Menge, die das Knochengewebe erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im Humanplasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87%, so dass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung unwahrscheinlich sind.
• +Das apparente terminale Verteilungsvolumen beträgt mindestens 90 Liter. Nach einer anfänglichen systemischen Exposition bindet Ibandronsäure rasch an das Knochengewebe. Der Anteil, der das Knochengewebe erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im Humanplasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87%, so dass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung unwahrscheinlich sind.
• -Die Gesamt-Clearance von Ibandronsäure ist mit durchschnittlichen Werten im Bereich von 84-160 ml/min gering. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden Frauen in der Postmenopause) macht 50-60% der Gesamt-Clearance aus und korreliert mit der Creatinin- Clearance. Es wird angenommen, dass der Unterschied zwischen der offensichtlichen Gesamt- Clearance und der renalen Clearance auf den Anteil zurückzuführen ist, der vom Knochengewebe aufgenommen wird.
• +Die Gesamt-Clearance von Ibandronsäure ist mit durchschnittlichen Werten im Bereich von 84-160 ml/min gering. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden Frauen in der Postmenopause) macht 50-60% der Gesamt-Clearance aus und korreliert mit der Creatinin- Clearance. Es wird angenommen, dass der Unterschied zwischen der apparenten Gesamt- Clearance und der renalen Clearance auf den Anteil zurückzuführen ist, der vom Knochengewebe aufgenommen wird.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance CLcr >50-<80 ml/min) bzw. bei Patientinnen mit mässig gradiger Niereninsuffizienz (CLcr >30-<50 ml/min), die eine Einzeldosis von 6 mg intravenös (Infusionsdauer von 15 Minuten) erhielten, ist die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden um 14% bzw. um 86% erhöht.
• -Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr ≤30 ml/min) wiesen 2–3 Mal höhere Plasmakonzentrationen auf als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >90 ml/min) (s.
• -"Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch einerseits intakt über die Niere ausgeschieden wird und andererseits in den Knochen aufgenommen wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Es sollte berücksichtigt werden, dass die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt.
• +Ältere Patientinnen
• +In einer multivariaten Analyse erwies sich das Alter nicht als unabhängiger Faktor für die untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dies der einzige zu berücksichtigende Faktor (siehe Abschnitt "Nierenfunktionsstörung" ).
• -Geschlecht/Rasse
• -Es gibt bisher keinen Hinweis, dass Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit die pharmakokinetischen Parameter beeinflussen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance CLcr >50-<80 ml/min) bzw. bei Patientinnen mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr >30-<50 ml/min), die eine Einzeldosis von 6 mg intravenös (Infusionsdauer von 15 Minuten) erhielten, war die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden um 14% bzw. um 86% erhöht.
• +Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr ≤30 ml/min) wiesen 2–3 Mal höhere Plasmakonzentrationen auf als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >90 ml/min) (s. "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine relevante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern einerseits intakt über die Niere ausgeschieden und andererseits in den Knochen aufgenommen wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.
• +Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit
• +Es gibt bisher keinen Hinweis, dass Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit die pharmakokinetischen Parameter beeinflussen.
• -Bei oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen für eine unmittelbare toxische oder teratogene Wirkung auf den Foetus beobachtet, und bei Ratten zeigten sich in einer extrapolierten Dosis, die weit über der beim Menschen zu erwartenden Exposition liegt, keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden die für die Wirkstoffklasse der Bisphosphonate zu erwartenden unerwünschten Wirkungen festgestellt. Hierzu gehören eine geringere Anzahl an Einnistungsstellen für die befruchteten Eizellen in der Gebärmutterschleimhaut, eine Beeinträchtigung des natürlichen Geburtsverlaufs (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Veränderungen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom).
• +Bei oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen für eine unmittelbare toxische oder teratogene Wirkung auf den Foetus beobachtet, und bei Ratten zeigten sich in einer extrapolierten Dosis, die weit über der beim Menschen zu erwartenden Exposition liegt, keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden die für die Wirkstoffklasse der Bisphosphonate zu erwartenden unerwünschten Wirkungen festgestellt. Hierzu gehören eine verringerte Anzahl an Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung des natürlichen Geburtsverlaufs (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Veränderungen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom) und Zahnanomalien bei der ersten Filialgeneration (F1).
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten entsprachen den Effekten, die man für diese Substanzklasse (Bisphosphonate) erwarten würde. Dazu gehören eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken- Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei der ersten Filialgeneration (F1) von Ratten.
• -Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschliessen, sollte Bondronat Infusionslösungskonzentrat nur mit isotonischer Kochsalzlösung oder mit 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden. Bondronat darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.
• +Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschliessen, sollte Bondronat Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit isotonischer Kochsalzlösung oder mit 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden. Bondronat darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.
• -Infusionslösungskonzentrat
• -Die verdünnten Infusionszubereitungen sind nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C für 24 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden.
• +Die verdünnten Infusionszubereitungen sind nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8°C für 24 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden.
• -Infusionslösungskonzentrat
• -Das Infusionslösungskonzentrat ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.
• +Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.
• -Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Das Arzneimittel sollte nicht ins Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wählen Sie möglichst die anerkannten Sammelstellen Ihres Ortes.
• +Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Das Arzneimittel sollte nicht ins Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nicht verwendete Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug.
• +Atnahs Pharma Switzerland AG, 6300 Zug.
• -Juli 2020
• - 
• +Oktober 2025