• -Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K 30, carboxymethylamylum natricum A, lactosum monohydricum 7.5 mg, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), ethylcellulosum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrii laurilsulfas.
• -1 Filmtablette enthält 0.43 mg Natrium.
• +Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K 30, carboxymethylamylum natricum A, lactosum monohydricum 7.5 mg, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), ethylcellulosum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrii laurilsulfas.
• +1 Filmtablette enthält 0.43 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Sechseckige, bikonvexe, blass-gelbe bis hellgelbe Filmtablette.
• +1 Filmtablette enthält 100 mg Tolcapon.
• -Die Patienten sind über die regelmässige Messung der Leberenzyme sowie über Vorsichtsmassnahmen beim Auftreten von Symptomen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (Symptomenkomplex des MNS: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu instruieren.
• +Die Patienten sind über die regelmässige Messung der Leberenzyme sowie über Vorsichtsmassnahmen beim Auftreten von Symptomen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (Symptomenkomplex des MNS: siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) zu instruieren.
• -Die empfohlene Dosierung von Tasmar beträgt dreimal täglich 100 mg. Das Präparat wird immer als Zusatz zur Therapie mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa verabreicht. Die Dosis sollte nur in Ausnahmefällen, wenn der zusätzlich erwartete klinische Nutzen das erhöhte Risiko hepatischer unerwünschter Wirkungen rechtfertigt, auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die empfohlene Dosierung von Tasmar beträgt dreimal täglich 100 mg. Das Präparat wird immer als Zusatz zur Therapie mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa verabreicht. Die Dosis sollte nur in Ausnahmefällen, wenn der zusätzlich erwartete klinische Nutzen das erhöhte Risiko hepatischer unerwünschter Wirkungen rechtfertigt, auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Behandlung mit Tasmar soll abgebrochen werden, wenn die ALT und/oder die AST den oberen Grenzwert des Normalbereichs überschreiten bzw. wenn Symptome oder Anzeichen den Beginn einer Leberinsuffizienz nahelegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung mit Tasmar soll abgebrochen werden, wenn die ALT und/oder die AST den oberen Grenzwert des Normalbereichs überschreiten bzw. wenn Symptome oder Anzeichen den Beginn einer Leberinsuffizienz nahelegen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da Tasmar den Abbau von Levodopa im Organismus herabsetzt, kann es zu Beginn einer Behandlung mit Tasmar zu unerwünschten Wirkungen aufgrund erhöhter Levodopa-Konzentrationen kommen (siehe «Interaktionen»).
• +Da Tasmar den Abbau von Levodopa im Organismus herabsetzt, kann es zu Beginn einer Behandlung mit Tasmar zu unerwünschten Wirkungen aufgrund erhöhter Levodopa-Konzentrationen kommen (siehe "Interaktionen" ).
• -Wird die Dosis von Tasmar auf dreimal täglich 200 mg erhöht, ist unter Umständen auch eine zusätzliche Anpassung der Dosis von Levodopa erforderlich. In seltenen Fällen führte eine übermässige Reduktion von Levodopa zu Symptomen aus dem Komplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wird die Dosis von Tasmar auf dreimal täglich 200 mg erhöht, ist unter Umständen auch eine zusätzliche Anpassung der Dosis von Levodopa erforderlich. In seltenen Fällen führte eine übermässige Reduktion von Levodopa zu Symptomen aus dem Komplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit Lebererkrankung oder erhöhten Leberenzymwerten ist Tasmar kontraindiziert. Die Behandlung mit Tasmar darf nicht begonnen werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer Lebererkrankung aufweist oder wenn entweder die ALT- oder AST-Aktivität die obere Grenze des Normalbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Lebererkrankung oder erhöhten Leberenzymwerten ist Tasmar kontraindiziert. Die Behandlung mit Tasmar darf nicht begonnen werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer Lebererkrankung aufweist oder wenn entweder die ALT- oder AST-Aktivität die obere Grenze des Normalbereichs überschreitet (siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tasmar kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tasmar kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Lebererkrankung oder erhöhte Leberenzymwerte. Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit vorbestehender Leberschädigung, mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über der oberen Normgrenze liegen.
• -·Schwere Dyskinesie.
• -·Anamnese von Erkrankungen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) und/oder Ereignisse von nicht-traumatischer Rhabdomyolyse oder Hyperthermie.
• -·Phaeochromozytom.
• -·Behandlung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +-Lebererkrankung oder erhöhte Leberenzymwerte. Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit vorbestehender Leberschädigung, mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über der oberen Normgrenze liegen.
• +-Schwere Dyskinesie.
• +-Anamnese von Erkrankungen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) und/oder Ereignisse von nicht-traumatischer Rhabdomyolyse oder Hyperthermie.
• +-Phaeochromozytom.
• +-Behandlung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern.
• -Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über dem oberen Normalwert liegen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über dem oberen Normalwert liegen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Vor Beginn einer Behandlung muss eine Lebererkrankung durch Bestimmung der ALT- und AST-Werte als Baseline ausgeschlossen werden. Kontrollen dieser Leberwerte sind während dem ersten Behandlungsjahr alle 2 Wochen, in den anschliessenden 6 Monaten alle 4 Wochen und für die restliche Behandlungsdauer alle 8 Wochen durchzuführen. Vor einer eventuellen Erhöhung der Dosierung auf 200 mg dreimal täglich müssen die Leberwerte erneut kontrolliert und im gleichen Rhythmus wie zu Behandlungsbeginn durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor Beginn einer Behandlung muss eine Lebererkrankung durch Bestimmung der ALT- und AST-Werte als Baseline ausgeschlossen werden. Kontrollen dieser Leberwerte sind während dem ersten Behandlungsjahr alle 2 Wochen, in den anschliessenden 6 Monaten alle 4 Wochen und für die restliche Behandlungsdauer alle 8 Wochen durchzuführen. Vor einer eventuellen Erhöhung der Dosierung auf 200 mg dreimal täglich müssen die Leberwerte erneut kontrolliert und im gleichen Rhythmus wie zu Behandlungsbeginn durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Rezepte für Tasmar müssen vom Arzt mit dem Vermerk «TK sic» (TK=Transaminase-Kontrolle) versehen werden.
• +Die Rezepte für Tasmar müssen vom Arzt mit dem Vermerk "TK sic" (TK=Transaminase-Kontrolle) versehen werden.
• -Siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• +Siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• -Vor Behandlungsbeginn: Um das Risiko eines MNS zu reduzieren, darf Tasmar nicht Patienten mit schwerer Dyskinesie oder MNS in der Vorgeschichte, einschliesslich Rhabdomyolyse oder Hyperthermie, verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, die mehrere Arzneimittel mit Wirkung auf unterschiedliche Vorgänge im Zentralnervensystem (ZNS) erhalten (z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Anticholinergika), können ein höheres Risiko haben, ein MNS zu entwickeln.
• +Vor Behandlungsbeginn: Um das Risiko eines MNS zu reduzieren, darf Tasmar nicht Patienten mit schwerer Dyskinesie oder MNS in der Vorgeschichte, einschliesslich Rhabdomyolyse oder Hyperthermie, verschrieben werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patienten, die mehrere Arzneimittel mit Wirkung auf unterschiedliche Vorgänge im Zentralnervensystem (ZNS) erhalten (z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Anticholinergika), können ein höheres Risiko haben, ein MNS zu entwickeln.
• -Es kann zu einer Zunahme der durch Levodopa bedingten Nebenwirkungen kommen. Diese Nebenwirkungen können oft durch Reduktion der Dosis von Levodopa abgeschwächt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es kann zu einer Zunahme der durch Levodopa bedingten Nebenwirkungen kommen. Diese Nebenwirkungen können oft durch Reduktion der Dosis von Levodopa abgeschwächt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Tasmar darf nicht zusammen mit nicht-selektiven MAO-Hemmern (wie z.B. Phenelzin, Tranylcypromin) gegebenen werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht einer nicht-selektiven MAO-Hemmung, weshalb diese nicht zusammen mit Tasmar und Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Levodopa gegeben werden darf. Es gibt keine Daten zur Kombination von Tasmar mit MAO-A-Hemmern und deshalb sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»). Selektive MAO-B-Hemmer dürfen bei gleichzeitiger Anwendung von Tasmar nicht in höheren als den empfohlenen Dosierungen angewendet werden (z.B. Selegilin 10 mg/Tag), weil bei höheren Dosen von Selegilin ebenfalls eine nicht-selektive MAO-Hemmung auftreten kann.
• +Tasmar darf nicht zusammen mit nicht-selektiven MAO-Hemmern (wie z.B. Phenelzin, Tranylcypromin) gegebenen werden (siehe "Kontraindikationen" ). Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht einer nicht-selektiven MAO-Hemmung, weshalb diese nicht zusammen mit Tasmar und Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Levodopa gegeben werden darf. Es gibt keine Daten zur Kombination von Tasmar mit MAO-A-Hemmern und deshalb sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewandt werden (siehe "Interaktionen" ). Selektive MAO-B-Hemmer dürfen bei gleichzeitiger Anwendung von Tasmar nicht in höheren als den empfohlenen Dosierungen angewendet werden (z.B. Selegilin 10 mg/Tag), weil bei höheren Dosen von Selegilin ebenfalls eine nicht-selektive MAO-Hemmung auftreten kann.
• -Aufgrund der Wechselwirkungen zwischen hohen Dosen von Benserazid und Tolcapon (welches zu erhöhten Benserazid-Werten führt) soll der behandelnde Arzt, bis weitere Erfahrungen vorliegen, Dosis-bezogene Nebenwirkungen beobachten (siehe «Interaktionen»).
• +Aufgrund der Wechselwirkungen zwischen hohen Dosen von Benserazid und Tolcapon (welches zu erhöhten Benserazid-Werten führt) soll der behandelnde Arzt, bis weitere Erfahrungen vorliegen, Dosis-bezogene Nebenwirkungen beobachten (siehe "Interaktionen" ).
• -Parkinson-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Gruppe von Patienten vor.
• +Parkinson-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Gruppe von Patienten vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Als COMT-Inhibitor ist Tasmar dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen unerwünschten Wirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Die häufigsten dieser unerwünschten Wirkungen sind: erhöhte Dyskinesie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Synkopen, orthostatische Beschwerden, Verstopfung, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Halluzinationen (siehe auch «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Als COMT-Inhibitor ist Tasmar dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen unerwünschten Wirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Die häufigsten dieser unerwünschten Wirkungen sind: erhöhte Dyskinesie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Synkopen, orthostatische Beschwerden, Verstopfung, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Halluzinationen (siehe auch "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
• -Arzneimittel, die durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden: Es ist möglich, dass Tasmar die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die durch COMT metabolisiert werden. Es wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des COMT-Substrats Carbidopa beobachtet. Mit Benserazid wurde eine Interaktion beobachtet, die zu erhöhten Werten von Benserazid und seinem aktiven Metaboliten führte. Das Ausmass dieser Wirkung ist von der Benserazid-Dosis abhängig. Die Plasmakonzentration von Benserazid, die nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-25 mg/Levodopa gemessen wurde, befand sich immer noch im Bereich der Normalwerte, die auch mit Levodopa/Benserazid alleine beobachtet werden konnten. Nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-50 mg/Levodopa, konnte eine Erhöhung der Benserazid-Plasmakonzentration beobachtet werden, die gewöhnlich über den Werten von Levodopa/Benserazid alleine lag. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollten Patienten bezüglich Dosis-bezogener unerwünschter Wirkungen beobachtet werden.
• +Arzneimittel, die durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden: Es ist möglich, dass Tasmar die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die durch COMT metabolisiert werden. Es wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des COMT-Substrats Carbidopa beobachtet. Mit Benserazid wurde eine Interaktion beobachtet, die zu erhöhten Werten von Benserazid und seinem aktiven Metaboliten führte. Das Ausmass dieser Wirkung ist von der Benserazid-Dosis abhängig. Die Plasmakonzentration von Benserazid, die nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-25 mg/Levodopa gemessen wurde, befand sich immer noch im Bereich der Normalwerte, die auch mit Levodopa/Benserazid alleine beobachtet werden konnten. Nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-50 mg/Levodopa, konnte eine Erhöhung der Benserazid-Plasmakonzentration beobachtet werden, die gewöhnlich über den Werten von Levodopa/Benserazid alleine lag. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollten Patienten bezüglich Dosis-bezogener unerwünschter Wirkungen beobachtet werden.
• -In klinischen Prüfungen verzeichneten Patienten, die Tasmar und ein Levodopa-Präparat erhielten, ähnliche unerwünschte Wirkungen, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Selegilin (einen MAO-B-Hemmer) einnahmen oder nicht, jedoch schienen Schlafstörungen und Dyskinesien häufiger vorzukommen. Es liegen keine Angaben über die Kombination von Tasmar und MAO-A-Hemmern vor, weshalb solche Kombinationen mit Vorsicht zu verabreichen sind (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Prüfungen verzeichneten Patienten, die Tasmar und ein Levodopa-Präparat erhielten, ähnliche unerwünschte Wirkungen, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Selegilin (einen MAO-B-Hemmer) einnahmen oder nicht, jedoch schienen Schlafstörungen und Dyskinesien häufiger vorzukommen. Es liegen keine Angaben über die Kombination von Tasmar und MAO-A-Hemmern vor, weshalb solche Kombinationen mit Vorsicht zu verabreichen sind (siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da schwangere Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen waren, liegt keine Erfahrung mit der Anwendung von Tasmar während der Schwangerschaft vor. Tasmar sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Bei Ratten und Kaninchen wurde nach Gabe von Tolcapon eine Embryo- und Fötotoxizität, sowie Entwicklungsstörungen beim Nachwuchs behandelter Muttertiere beobachtet (siehe auch «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko ist für den Menschen nicht bekannt.
• +Da schwangere Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen waren, liegt keine Erfahrung mit der Anwendung von Tasmar während der Schwangerschaft vor. Tasmar sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Bei Ratten und Kaninchen wurde nach Gabe von Tolcapon eine Embryo- und Fötotoxizität, sowie Entwicklungsstörungen beim Nachwuchs behandelter Muttertiere beobachtet (siehe auch "Präklinische Daten" ). Das potentielle Risiko ist für den Menschen nicht bekannt.
• -Als COMT-Inhibitor ist Tasmar allerdings dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen Nebenwirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Levodopa zu Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes (z.B. durch das Bedienen von Maschinen) für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe auch «Interaktionen»).
• +Als COMT-Inhibitor ist Tasmar allerdings dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen Nebenwirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Levodopa zu Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes (z.B. durch das Bedienen von Maschinen) für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe auch "Interaktionen" ).
• -Selten: Störungen der Impulskontrolle (gesteigerte Libido, Hypersexualität, Spielsucht/pathologisches Spielen, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Störungen der Impulskontrolle (gesteigerte Libido, Hypersexualität, Spielsucht/pathologisches Spielen, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gelegentlich: Leberinsuffizienz, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Leberinsuffizienz, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die unerwünschte Wirkung, die häufig den Abbruch der Behandlung mit Tasmar bedingte, war Diarrhöe, die bei 5% bzw. 6% der behandelten Patienten (dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg) im Vergleich zu 1% in der Placebogruppe ein Absetzen des Medikaments erforderlich machte.
• -In klinischen Prüfungen litten 16% bzw. 18% der Patienten, die dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg Tasmar erhielten, an Diarrhöe. Unter Tasmar setzte die Diarrhöe im Allgemeinen 2-4 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Bei einigen Patienten war die Diarrhöe persistierend und schwer, und bei ungefähr der Hälfte dieser Patienten musste die Behandlung mit Tasmar beendet werden.
• +Die unerwünschte Wirkung, die häufig den Abbruch der Behandlung mit Tasmar bedingte, war Diarrhöe, die bei 5% bzw. 6% der behandelten Patienten (dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg) im Vergleich zu 1% in der Placebogruppe ein Absetzen des Medikaments erforderlich machte.
• +In klinischen Prüfungen litten 16% bzw. 18% der Patienten, die dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg Tasmar erhielten, an Diarrhöe. Unter Tasmar setzte die Diarrhöe im Allgemeinen 2-4 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Bei einigen Patienten war die Diarrhöe persistierend und schwer, und bei ungefähr der Hälfte dieser Patienten musste die Behandlung mit Tasmar beendet werden.
• -Eine Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs für die Alaninaminotransferase (ALT) trat in Studien bei 1% der Patienten auf, die Dosen von dreimal täglich 100 mg Tasmar erhielten, beziehungsweise bei 3% der Patienten, die Dosen von dreimal täglich 200 mg Tasmar erhielten. Die Zunahme trat bei Frauen etwa doppelt so häufig auf. Dieser Anstieg erfolgte im Allgemeinen 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn und zog keine klinische Symptomatik nach sich. Bei ungefähr der Hälfte der Fälle kam es, während die Patienten die Therapie mit Tasmar fortsetzten, zu einer spontanen Abnahme der Werte auf das Niveau vor Behandlungsbeginn. Bei den übrigen Patienten gingen die Transaminasespiegel nach Absetzen der Behandlung wieder auf die ursprünglichen Werte zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs für die Alaninaminotransferase (ALT) trat in Studien bei 1% der Patienten auf, die Dosen von dreimal täglich 100 mg Tasmar erhielten, beziehungsweise bei 3% der Patienten, die Dosen von dreimal täglich 200 mg Tasmar erhielten. Die Zunahme trat bei Frauen etwa doppelt so häufig auf. Dieser Anstieg erfolgte im Allgemeinen 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn und zog keine klinische Symptomatik nach sich. Bei ungefähr der Hälfte der Fälle kam es, während die Patienten die Therapie mit Tasmar fortsetzten, zu einer spontanen Abnahme der Werte auf das Niveau vor Behandlungsbeginn. Bei den übrigen Patienten gingen die Transaminasespiegel nach Absetzen der Behandlung wieder auf die ursprünglichen Werte zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Marktanwendung wurde in seltenen Fällen eine hepatozelluläre Schädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Marktanwendung wurde in seltenen Fällen eine hepatozelluläre Schädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach Dosis-Reduktion oder Absetzen von Tasmar sowie nach Beginn einer Behandlung mit Tasmar – wenn diese mit einer deutlichen Dosis-Verringerung einer dopaminergen Begleitmedikation verbunden war – wurde in Einzelfällen von Patienten mit Symptomen berichtet, die auf einen MNS-Symptomenkomplex hindeuteten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus wurde Rhabdomyolyse infolge eines MNS oder einer schweren Dyskinesie beobachtet.
• +Nach Dosis-Reduktion oder Absetzen von Tasmar sowie nach Beginn einer Behandlung mit Tasmar – wenn diese mit einer deutlichen Dosis-Verringerung einer dopaminergen Begleitmedikation verbunden war – wurde in Einzelfällen von Patienten mit Symptomen berichtet, die auf einen MNS-Symptomenkomplex hindeuteten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Darüber hinaus wurde Rhabdomyolyse infolge eines MNS oder einer schweren Dyskinesie beobachtet.
• -Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen, können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Behandlungen, wie Tasmar, in Kombination mit Levodopa behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen, können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Behandlungen, wie Tasmar, in Kombination mit Levodopa behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Höchstdosis von Tolcapon, die Menschen verabreicht wurde, betrug dreimal täglich 800 mg, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Levodopa. Es handelte sich dabei um eine einwöchige Studie mit gesunden älteren Probanden. Die Spitzenkonzentration von Tolcapon im Plasma betrug bei dieser Dosis durchschnittlich 30 µg/ml (verglichen mit 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml bei dreimal täglich 100 mg bzw. dreimal täglich 200 mg Tolcapon). Übelkeit, Erbrechen und Schwindel wurden beobachtet, insbesondere bei der Kombination mit Levodopa.
• +Die Höchstdosis von Tolcapon, die Menschen verabreicht wurde, betrug dreimal täglich 800 mg, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Levodopa. Es handelte sich dabei um eine einwöchige Studie mit gesunden älteren Probanden. Die Spitzenkonzentration von Tolcapon im Plasma betrug bei dieser Dosis durchschnittlich 30 µg/ml (verglichen mit 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml bei dreimal täglich 100 mg bzw. dreimal täglich 200 mg Tolcapon). Übelkeit, Erbrechen und Schwindel wurden beobachtet, insbesondere bei der Kombination mit Levodopa.
• -Tolcapon wird rasch absorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei etwa 65%. Tolcapon kumuliert bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 mg oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen beträgt der Cmax-Wert etwa 3 µg/ml beziehungsweise 6 µg/ml. Nahrung verzögert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis Tolcapon immer noch auf 80 bis 90%.
• +Tolcapon wird rasch absorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei etwa 65%. Tolcapon kumuliert bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 mg oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen beträgt der Cmax-Wert etwa 3 µg/ml beziehungsweise 6 µg/ml. Nahrung verzögert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis Tolcapon immer noch auf 80 bis 90%.
• -Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweissbindung (>99,9%) nicht stark in die Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, dass Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet.
• +Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweissbindung (>99,9%) nicht stark in die Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, dass Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet.
• -Nach oraler Verabreichung werden 60% des präparatebezogenen Materials mit dem Urin und 40% mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit einem niedrigen Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Tolcapon beträgt etwa 2 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung werden 60% des präparatebezogenen Materials mit dem Urin und 40% mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit einem niedrigen Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Tolcapon beträgt etwa 2 Stunden.
• -Wegen des Risikos einer schweren Leberschädigung, welches nach der Markteinführung beobachtet wurde, ist Tasmar bei Patienten mit Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, dass eine mässige, nicht zirrhotische Lebererkrankung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mässigen, zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundenem Präparat um das Doppelte ansteigen lassen.
• +Wegen des Risikos einer schweren Leberschädigung, welches nach der Markteinführung beobachtet wurde, ist Tasmar bei Patienten mit Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, dass eine mässige, nicht zirrhotische Lebererkrankung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mässigen, zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundenem Präparat um das Doppelte ansteigen lassen.
• -Bei abnehmender Kreatinin-Clearance kommt es zu einer leichten Abnahme der Tolcapon-Clearance, die jedoch bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 30 und 130 ml/min nicht klinisch signifikant zu sein scheint. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen keine Daten vor. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, das Glukuronid, wird mit dem Urin, aber auch mit der Galle ausgeschieden. Eine Kumulation dieses stabilen und inaktiven Metaboliten sollte kein Risiko darstellen.
• +Bei abnehmender Kreatinin-Clearance kommt es zu einer leichten Abnahme der Tolcapon-Clearance, die jedoch bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 30 und 130 ml/min nicht klinisch signifikant zu sein scheint. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen keine Daten vor. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, das Glukuronid, wird mit dem Urin, aber auch mit der Galle ausgeschieden. Eine Kumulation dieses stabilen und inaktiven Metaboliten sollte kein Risiko darstellen.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei >100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher oraler Dosen (mittels Sonde) sowie nach intravenöser Verabreichung und bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei >100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher oraler Dosen (mittels Sonde) sowie nach intravenöser Verabreichung und bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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