• -Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2.3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.
• +Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2.3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten mit 20 mg Artemetherum und 120 mg Lumefantrinum.
• -Riamet ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen, Kleinkindern und Kindern (Körpergewicht ≥5 kg) mit akuten, unkomplizierten Infektionen mit Plasmodium falciparum oder von Mischinfektionen, die P. falciparum enthalten. Riamet kann als Notfallmedikament («stand-by-emergency» treatment) zur Selbstbehandlung eingesetzt werden für den Fall, dass bei einer vermuteten Malariainfektion innerhalb von 24 Stunden kein Arzt erreichbar oder das Arzneimittel an Ort und Stelle nicht verfügbar ist.
• +Riamet ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen, Kleinkindern und Kindern (Körpergewicht ≥5 kg) mit akuten, unkomplizierten Infektionen mit Plasmodium falciparum oder von Mischinfektionen, die P. falciparum enthalten. Riamet kann als Notfallmedikament ( "stand-by-emergency" treatment) zur Selbstbehandlung eingesetzt werden für den Fall, dass bei einer vermuteten Malariainfektion innerhalb von 24 Stunden kein Arzt erreichbar oder das Arzneimittel an Ort und Stelle nicht verfügbar ist.
• -Offizielle Richtlinien sowie lokale Empfehlungen der Prävalenz von Resistenz gegenüber Malariamitteln sollten berücksichtigt werden. Offizielle Richtlinien sind diejenigen der WHO und der Gesundheitsbehörden.
• +Offizielle Richtlinien sowie lokale Empfehlungen der Prävalenz von Resistenz gegenüber Malariamitteln sollten berücksichtigt werden. Offizielle Richtlinien sind diejenigen der WHO und der Gesundheitsbehörden.
• -Obwohl Patienten mit akuter Malaria häufig eine Abneigung gegen Nahrung zeigen, sollten sie jede Riamet-Dosis mit fetthaltiger Nahrung oder Getränken wie Milch einnehmen. Zufuhr von 30-60 g Fett pro Tag oder Muttermilch ist dafür adäquat.
• +Obwohl Patienten mit akuter Malaria häufig eine Abneigung gegen Nahrung zeigen, sollten sie jede Riamet-Dosis mit fetthaltiger Nahrung oder Getränken wie Milch einnehmen. Zufuhr von 30-60 g Fett pro Tag oder Muttermilch ist dafür adäquat.
• -Dosierung bei Kleinkindern und Kindern von 5 bis <35 kg Körpergewicht bis zum Alter von 12 Jahren:
• -5-<15 kg Körpergewicht: 1 Tablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 1 Tablette und dann 1 Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 6 Tabletten).
• -15-<25 kg Körpergewicht: 2 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 2 Tabletten und dann 2 Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 Tabletten).
• -25-<35 kg Körpergewicht: 3 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 3 Tabletten und dann 3 Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 18 Tabletten).
• +Dosierung bei Kleinkindern und Kindern von 5 bis <35 kg Körpergewicht bis zum Alter von 12 Jahren:
• +5-<15 kg Körpergewicht: 1 Tablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 1 Tablette und dann 1 Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 6 Tabletten).
• +15-<25 kg Körpergewicht: 2 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 2 Tabletten und dann 2 Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 Tabletten).
• +25-<35 kg Körpergewicht: 3 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8h nochmals 3 Tabletten und dann 3 Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 18 Tabletten).
• -Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ≥35 kg Körpergewicht oder ab 12 Jahren:
• +Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ≥35 kg Körpergewicht oder ab 12 Jahren:
• -Kleinkinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riamet bei Kleinkindern mit einem Körpergewicht unter 5 kg wurden nicht nachgewiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden (s. «Eigenschaften/Wirkungen» – «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).
• +Kleinkinder mit einem Körpergewicht unter 5 kg
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riamet bei Kleinkindern mit einem Körpergewicht unter 5 kg wurden nicht nachgewiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden (s. "Eigenschaften/Wirkungen" – "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" ).
• -Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. In Studien beim Menschen wurde jedoch keine bedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether oder ihrer Metaboliten (z.B. Dihydroartemisinin (DHA)) festgestellt; deshalb wird bei der Anwendung von Riamet bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. In Studien beim Menschen wurde jedoch keine bedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether oder ihrer Metaboliten (z.B. Dihydroartemisinin (DHA)) festgestellt; deshalb wird bei der Anwendung von Riamet bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz s. "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. Es können auch keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen werden (für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die meisten Patienten mit akuter Malaria haben eine gewisse Funktionseinschränkung der Leber. Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich in den klinischen Studien nicht zwischen Patienten mit Leberfunktionsstörung und solchen ohne (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. Es können auch keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen werden (für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz s. "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die meisten Patienten mit akuter Malaria haben eine gewisse Funktionseinschränkung der Leber. Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich in den klinischen Studien nicht zwischen Patienten mit Leberfunktionsstörung und solchen ohne (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit schwerer Malaria, in Anlehnung an die WHO-Definition.
• -·Patienten mit familiärbedingter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder plötzlichem Tod in der Familienanamnese oder mit einer anderen klinischen Ursache, die das QTc-Intervall verlängert wie Patienten mit symptomatischer Herzrhythmusstörung, mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese.
• -·Patienten, die Medikamente einnehmen, welche das QTc-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika, Antidepressiva, gewisse Antibiotika einschliesslich einige Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol, Wirkstoffe gegen Pilze, gewisse nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid.
• -·Patienten mit bekannten Störungen des Elektrolytgleichgewichts wie z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
• -·Patienten, die Medikamente einnehmen, welche durch Cytochrom CYP2D6 metabolisiert werden (z.B Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin).
• -·Patienten, die Medikamente, wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, die CYP3A4 stark induzieren.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit schwerer Malaria, in Anlehnung an die WHO-Definition.
• +-Patienten mit familiärbedingter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder plötzlichem Tod in der Familienanamnese oder mit einer anderen klinischen Ursache, die das QTc-Intervall verlängert wie Patienten mit symptomatischer Herzrhythmusstörung, mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese.
• +-Patienten, die Medikamente einnehmen, welche das QTc-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika, Antidepressiva, gewisse Antibiotika einschliesslich einige Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol, Wirkstoffe gegen Pilze, gewisse nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid.
• +-Patienten mit bekannten Störungen des Elektrolytgleichgewichts wie z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
• +-Patienten, die Medikamente einnehmen, welche durch Cytochrom CYP2D6 metabolisiert werden (z.B Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin).
• +-Patienten, die Medikamente, wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, die CYP3A4 stark induzieren.
• -Riamet sollte im 1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verwendet werden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken (s. «Klinische Pharmakologie» und «QT/QTc Verlängerung»).
• -Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Riamet bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungsdaten vor, weshalb für diese Patientengruppen keine Empfehlungen abgegeben werden können. (s. «Kontraindikationen»).
• +Riamet sollte im 1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verwendet werden (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken (s. "Klinische Pharmakologie" und "QT/QTc Verlängerung" ).
• +Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Riamet bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungsdaten vor, weshalb für diese Patientengruppen keine Empfehlungen abgegeben werden können. (s. "Kontraindikationen" ).
• -Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschliche Fertilität vor: Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. «Präklinische Daten»)
• +Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschliche Fertilität vor: Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. "Präklinische Daten" )
• -Bei Patienten, die vorgängig mit Halofantrin behandelt worden sind, sollte Riamet frühestens 1 Monat nach der letzten Halofantrindosis verabreicht werden (s. «Interaktionen/Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten»).
• -Mit anderen Arzneimitteln: Riamet sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verwendet werden, die von CYP2D6 metabolisiert werden (s. «Kontraindikationen»); ferner ist bei Verwendung von Riamet in Kombination mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 Vorsicht geboten, da der therapeutische Effekt einiger Arzneimittel verändert werden könnte (s. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die vorgängig mit Halofantrin behandelt worden sind, sollte Riamet frühestens 1 Monat nach der letzten Halofantrindosis verabreicht werden (s. "Interaktionen/Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten" ).
• +Mit anderen Arzneimitteln: Riamet sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verwendet werden, die von CYP2D6 metabolisiert werden (s. "Kontraindikationen" ); ferner ist bei Verwendung von Riamet in Kombination mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 Vorsicht geboten, da der therapeutische Effekt einiger Arzneimittel verändert werden könnte (s. "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Riamet kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte daher empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Riamet kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte daher empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. "Interaktionen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Klinische Pharmakologie»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. "Klinische Pharmakologie" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Riamet ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln kontraindiziert, die Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika einschliesslich einiger Wirkstoffe der Klassen der Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol-Antimykotika, bestimmter nicht sedierender Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) sowie Cisaprid (s. «Kontraindikationen»).
• +Riamet ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln kontraindiziert, die Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika einschliesslich einiger Wirkstoffe der Klassen der Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol-Antimykotika, bestimmter nicht sedierender Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) sowie Cisaprid (s. "Kontraindikationen" ).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Riamet mit Arzneimitteln, welche bekannterweise durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (wie z.B. Neuroleptika und Trizyklische Antidepressiva) ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Riamet mit Arzneimitteln, welche bekannterweise durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (wie z.B. Neuroleptika und Trizyklische Antidepressiva) ist kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Bei Gabe von Riamet nach Verabreichung von Mefloquin oder Chinin wird eine engmaschige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) bzw. des EKGs (bei Chinin) empfohlen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss dies bei der Verabreichung von Chinin beachtet werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte Riamet nicht vor Ablauf eines Monats nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Gabe von Riamet nach Verabreichung von Mefloquin oder Chinin wird eine engmaschige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) bzw. des EKGs (bei Chinin) empfohlen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss dies bei der Verabreichung von Chinin beachtet werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte Riamet nicht vor Ablauf eines Monats nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der möglichen Erhöhung der Konzentration von Lumefantrin, wodurch QT-Verlängerungen verursacht werden können, sollte Riamet jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von Artemether zusammen mit doppelt konzentriertem Grapefruitsaft an gesunde erwachsene Probanden resultierte in einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz auf etwa das Zweifache. Während der Behandlung mit Riamet sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund der möglichen Erhöhung der Konzentration von Lumefantrin, wodurch QT-Verlängerungen verursacht werden können, sollte Riamet jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von Artemether zusammen mit doppelt konzentriertem Grapefruitsaft an gesunde erwachsene Probanden resultierte in einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz auf etwa das Zweifache. Während der Behandlung mit Riamet sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von Rifampicin (600 mg täglich), einem starken Induktor von CYP3A4, und Riamet-Tabletten (Behandlungsplan mit 6 Dosen in drei Tagen) bei sechs HIV-1- und Tuberkulose-koinfizierten Erwachsenen ohne Malaria hatte starke Verminderungen der Exposition gegenüber Artemether (-89%), DHA (-85%) und Lumefantrin (-68%) im Vergleich zu den Expositionswerten nach alleiniger Gabe von Riamet zur Folge. Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut und Riamet ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von Rifampicin (600 mg täglich), einem starken Induktor von CYP3A4, und Riamet-Tabletten (Behandlungsplan mit 6 Dosen in drei Tagen) bei sechs HIV-1- und Tuberkulose-koinfizierten Erwachsenen ohne Malaria hatte starke Verminderungen der Exposition gegenüber Artemether (-89%), DHA (-85%) und Lumefantrin (-68%) im Vergleich zu den Expositionswerten nach alleiniger Gabe von Riamet zur Folge. Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut und Riamet ist kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Siehe auch die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Siehe auch die Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Der Metabolismus von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde durch Artemether, DHA oder Lumefantrin in vitro nicht induziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Artemether bei Menschen ein schwacher Induktor der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A ist. Aus diesem Grund kann Riamet möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Der Metabolismus von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde durch Artemether, DHA oder Lumefantrin in vitro nicht induziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Artemether bei Menschen ein schwacher Induktor der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A ist. Aus diesem Grund kann Riamet möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Daten aus Tierstudien lassen vermuten, dass Riamet bei Verabreichung während des 1. Trimenons der Schwangerschaft schwere Geburtsschäden verursachen kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Daten aus Tierstudien lassen vermuten, dass Riamet bei Verabreichung während des 1. Trimenons der Schwangerschaft schwere Geburtsschäden verursachen kann (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Andere Artemisinin-Derivate haben zusätzlich ein teratogenes Potential mit zunehmendem Risiko während der frühen Phase der Trächtigkeit aufgezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Andere Artemisinin-Derivate haben zusätzlich ein teratogenes Potential mit zunehmendem Risiko während der frühen Phase der Trächtigkeit aufgezeigt (s. "Präklinische Daten" ).
• -Sicherheitsdaten aus Beobachtungsstudien und unverblindeten Studien während des zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimesters bei über 1'200 Frauen, die Artemether/Lumefantrin erhielten, zeigten keine Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten im Vergleich zu anderen Antimalaria-Präparaten.
• -Riamet sollte während des 1. Trimenons der Schwangerschaft, falls andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verabreicht werden. In lebensbedrohlichen Situationen, in denen kein anderes wirksames Arzneimittel gegen Malaria verfügbar ist, sollte Riamet jedoch nicht vorenthalten werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sicherheitsdaten aus Beobachtungsstudien und unverblindeten Studien während des zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimesters bei über 1'200 Frauen,  die Artemether/Lumefantrin erhielten, zeigten keine Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten im Vergleich zu anderen Antimalaria-Präparaten.
• +Riamet sollte während des 1. Trimenons der Schwangerschaft, falls andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verabreicht werden. In lebensbedrohlichen Situationen, in denen kein anderes wirksames Arzneimittel gegen Malaria verfügbar ist, sollte Riamet jedoch nicht vorenthalten werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva (orale, transdermale oder andere systemische) anwenden, sollten angewiesen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva (orale, transdermale oder andere systemische) anwenden, sollten angewiesen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In Spalte 1 wird eine gepoolte Sicherheitsanalyse der unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen von >12 Jahren oder ≥35 kg Körpergewicht dargestellt, denen 6 Dosen verabreicht wurde. In Spalte 2 sind die Ergebnisse einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 4 Studien an Kleinkindern und Kindern von ≤12 Jahren und ≥5 bis <35 kg Körpergewicht zusammengefasst, denen 6 Dosen Riamet verabreicht wurde.
• -Spalte 1 Spalte 2
• +In Spalte 1 wird eine gepoolte Sicherheitsanalyse der unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen von >12 Jahren oder ≥35 kg Körpergewicht dargestellt, denen 6 Dosen verabreicht wurde. In Spalte 2 sind die Ergebnisse einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 4 Studien an Kleinkindern und Kindern von ≤12 Jahren und ≥5 bis <35 kg Körpergewicht zusammengefasst, denen 6 Dosen Riamet verabreicht wurde.
• +Spalte 1 Spalte 2
• - Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
• + Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit Sehr häufig: Verminderter Appetit
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit Sehr häufig: Verminderter Appetit
• -Sehr häufig: Schlafstörungen (30.08%) Gelegentlich: Schlaflosigkeit Gelegentlich: Schlafstörungen
• +Sehr häufig: Schlafstörungen Gelegentlich: Schlafstörungen
• +(30.08%)Gelegentlich: Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (79.38%), Schwindel (55.97%) Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypoästhesie, Ataxie, Klonus Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel Gelegentlich: Schläfrigkeit, Klonus
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (79.38%), Häufig: Kopfschmerzen, SchwindelGelegentlich:
• +Schwindel (55.97%)Gelegentlich: Schläfrigkeit, Klonus
• +Schläfrigkeit, Hypoästhesie, Ataxie, Klonus
• -Sehr häufig: Herzklopfen (22.48%) Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (inkl. QTc Verlängerungen >60 msec und/oder QTc absoluter Wert >500 msec) Gelegentlich: Herzklopfen
• +Sehr häufig: Herzklopfen (22.48%)Häufig: Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (inkl. QTc
• +Elektrokardiogramm QT verlängert Verlängerungen >60 msec und/oder QTc absoluter Wert
• + >500 msec)Gelegentlich: Herzklopfen
• -Häufig: Husten Sehr häufig: Husten (23.5%)
• +Häufig: Husten Sehr häufig: Husten (23.5%)
• -Sehr häufig: Erbrechen (30.08%), Bauchschmerzen (27.13%), Übelkeit (45.27%) Häufig: Durchfall Sehr häufig: Erbrechen (17.5%) Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit
• +Sehr häufig: Erbrechen (30.08%), Sehr häufig: Erbrechen (17.5%)Häufig: Bauchschmerzen,
• +Bauchschmerzen (27.13%), Übelkeit Durchfall, Übelkeit
• +(45.27%)Häufig: Durchfall
• +
• -Gelegentlich: Leberfunktionswerte erhöht (ALT) Häufig: Leberfunktionswerte erhöht
• +Gelegentlich: Leberfunktionswerte erhöht Häufig: Leberfunktionswerte erhöht
• +(ALT)
• +
• -Häufig: Ausschlag, Pruritus Gelegentlich: Nesselfieber Häufig: Ausschlag Gelegentlich: Pruritus, Nesselfieber
• +Häufig: Ausschlag, PruritusGelegentlich: Häufig: AusschlagGelegentlich: Pruritus, Nesselfieber
• +Nesselfieber
• +
• -Sehr häufig: Gelenkschmerzen (49.92%), Muskelschmerzen (51.32%) Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen
• +Sehr häufig: Gelenkschmerzen (49.92%), Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen
• +Muskelschmerzen (51.32%)
• +
• -Sehr häufig: Schwäche (63.10%), Müdigkeit (35.35%) Gelegentlich: Gangstörungen Häufig: Schwäche, Müdigkeit
• +Sehr häufig: Schwäche (63.10%), Müdigkeit Häufig: Schwäche, Müdigkeit
• +(35.35%)Gelegentlich: Gangstörungen
• + 
• -Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und 200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren- oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und 200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren- oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.
• -Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).
• +Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).
• -Studiennummer Studiendesign Anzahl der Patienten Population Jahr/ Studienort
• -Riamet Vergleich
• -A025 Doppelblinde, randomisierte (1:1:1), vergleichende Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von zwei 6-Dosis-Schemata vs. 4-Dosis-Schema 6 Dosen über 60 Stunden: 118 6 Dosen über 96 Stunden: 121 4 Dosen über 48 Stunden: 120 - Erwachsene/Kinder (≤12 Jahre, n = 43) 1996-97 Thailand
• -A026 Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS) 150 Mefloquin-Artesunat: 50 Erwachsene/Kinder (2-12 Jahre, n = 34) 1997-98 Thailand
• -A028 Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS) 164 Mefloquin-Artesunat: 55 Erwachsene 1998-99 Thailand
• -A2401 Offene, randomisierte (3:1), nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas bei nicht immunen Patienten 165 - Erwachsene 2001-05 Europa, Kolumbien
• -A2403 Offene, nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas 310 - Kleinkinder/Kinder (5-25 kg) 2002-03 3 Länder in Afrika
• -B2303 Prüferverblindete, randomisierte (1:1) Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas. Riamet zerstossene Tablette: 452 Riamet dispergierbare Tablette: 447 - Kleinkinder/Kinder (5-35 kg) 2006-07 5 Länder in Afrika
• +Studiennummer Studiendesign Anzahl der Patienten Population Jahr/Studienort
• +Riamet Vergleich
• +A025 Doppelblinde, 6 Dosen über 60 - Erwachsene/Kinder(≤1 1996-97 Thailand
• + randomisierte Stunden: 118 6 2 Jahre,n = 43)
• + (1:1:1), vergleichen Dosen über 96
• + de Parallelgruppenst Stunden: 1214 Dosen
• + udie zur Wirksamkeit über 48 Stunden: 120
• + und Sicherheit von
• + zwei 6-Dosis-Schemat
• + a vs. 4-Dosis-Schema
• +A026 Offene, randomisiert 150 Mefloquin-Artesunat: Erwachsene/Kinder(2- 1997-98Thailand
• + e (3:1), konfirmator 50 12 Jahre,n = 34)
• + ische Parallelgruppe
• + nstudie zur Wirksamk
• + eit und Sicherheit
• + des 6-Dosis-Schemas
• + im Vergleich zu
• + Mefloquin-Artesunat
• + (MAS)
• +A028 Offene, randomisiert 164 Mefloquin-Artesunat: Erwachsene 1998-99Thailand
• + e (3:1), konfirmator 55
• + ische Parallelgruppe
• + nstudie zur Wirksamk
• + eit und Sicherheit
• + des 6-Dosis-Schemas
• + im Vergleich zu
• + Mefloquin-Artesunat
• + (MAS)
• +A2401 Offene, randomisiert 165 - Erwachsene 2001-05Europa,Kolumb
• + e (3:1), nicht ien
• + vergleichende
• + Studie zur Wirksamke
• + it und Sicherheit
• + des 6-Dosis-Schemas
• + bei nicht immunen
• + Patienten
• +A2403 Offene, nicht 310 - Kleinkinder/Kinder 2002-03 3 Länder in
• + vergleichende (5-25 kg) Afrika
• + Studie zur Wirksamke
• + it und Sicherheit
• + des 6-Dosis-Schemas
• +B2303 Prüferverblindete, Riamet zerstossene - Kleinkinder/Kinder(5 2006-075 Länder in
• + randomisierte (1:1) Tablette: 452Riamet -35 kg) Afrika
• + Parallelgruppenstudi dispergierbare
• + e zur Wirksamkeit Tablette: 447
• + und Sicherheit des
• + 6-Dosis-Schemas.
• + 
• -Studiennummer Alter Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-korrigierte 28-Tage Heilungsrate1 n/N (%) in auswertbaren Patienten Medianwert FCT2 [25., 75. Perzentil] Median PCT2 [25., 75. Perzentil]
• -A0254 3-62 Jahre 93/96 (96.9) n3=59 35 Stunden [20, 46] n=118 44 Stunden [22, 47]
• -A026 2-63 Jahre 130/133 (97.7) n3=87 22 Stunden [19, 44] NA
• -A028 12-71 Jahre 148/154 (96.1) n3=76 29 Stunden [8, 51] n=164 29 Stunden [18, 40]
• -A2401 16-66 Jahre 119/124 (96.0) n3=100 37 Stunden [18, 44] n=162 42 Stunden [34, 63]
• -A2403 2 Monate-9 Jahre 289/299 (96.7) n3=309 8 Stunden [8, 24] n=310 24 Stunden [24, 36]
• -B2303CT 3 Monate-12 Jahre 403/419 (96.2) n3=323 8 Stunden [8, 23] n=452 35 Stunden [24, 36]
• -B2303DT 3 Monate-12 Jahre 394/416 (94.7) n3=311 8 Stunden [8, 24] n=446 34 Stunden [24, 36]
• +Studiennummer Alter Polymerase-Kettenrea Medianwert FCT2[25., Median PCT2[25.,
• + ktion (PCR)-korrigie 75. Perzentil] 75. Perzentil]
• + rte 28-Tage Heilungs
• + rate1 n/N (%) in
• + auswertbaren Patient
• + en
• +A0254 3-62 Jahre 93/96 (96.9) n3=5935 Stunden n=11844 Stunden
• + [20, 46] [22, 47]
• +A026 2-63 Jahre 130/133 (97.7) n3=8722 Stunden NA
• + [19, 44]
• +A028 12-71 Jahre 148/154 (96.1) n3=7629 Stunden [8, n=16429 Stunden
• + 51] [18, 40]
• +A2401 16-66 Jahre 119/124 (96.0) n3=10037 Stunden n=16242 Stunden
• + [18, 44] [34, 63]
• +A2403 2 Monate-9 Jahre 289/299 (96.7) n3=3098 Stunden [8, n=31024 Stunden
• + 24] [24, 36]
• +B2303CT 3 Monate-12 Jahre 403/419 (96.2) n3=3238 Stunden [8, n=45235 Stunden
• + 23] [24, 36]
• +B2303DT 3 Monate-12 Jahre 394/416 (94.7) n3=3118 Stunden [8, n=44634 Stunden
• + 24] [24, 36]
• + 
• +
• -3 Für Patienten, die nur bei Baseline eine Körpertemperatur von >37,5 °C aufwiesen
• +3 Für Patienten, die nur bei Baseline eine Körpertemperatur von >37,5 °C aufwiesen
• -Studiennummer Gewichtskategorie Medianwert PCT1 [25., 75. Perzentil] PCR-korrigierte 28-Tage Heilungsrate2 n/N (%) in auswertbaren Patienten
• +StudiennummerGewichts Medianwert PCT1[25., PCR-korrigierte 28-Tage Heilungsrate2 n/N (%) in
• +kategorie 75. Perzentil] auswertbaren Patienten
• -5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• -15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• +5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• +15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• -5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• -15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• -25-35 kg 26 [24, 36] 30/31 (96.8)
• +5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• +15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• +25-35 kg 26 [24, 36] 30/31 (96.8)
• -5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• -10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• -15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• -25-35 kg 26 [24, 36] 27/28 (96.4)
• +5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• +15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• +25-35 kg 26 [24, 36] 27/28 (96.4)
• + 
• +
• -Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C durchgeführt.
• -Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den (zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-Heilungsrate.
• +Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C durchgeführt.
• +Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den (zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-Heilungsrate.
• -In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n=42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
• +In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n=42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
• -Artemether wird recht schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h nach Gabe erreicht wird. Die Absorption von Lumefantrin, einem hoch lipophilen Bestandteil, beginnt nach einer Latenzzeit von bis zu 2 h, die Plasmaspitzenkonzentration wird erst etwa 6-8 h nach Gabe erreicht. Nahrung erhöht die Absorption sowohl von Artemether als auch von Lumefantrin. In gesunden Freiwilligen wurde nach einer fetthaltigen Mahlzeit die relative Bioverfügbarkeit von Artemether um mehr als das 2-fache und von Lumefantrin um das 16-fache erhöht im Vergleich mit Nahrungskarenz. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Nahrung die Absorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch zu einem geringeren Grad (etwa 2-fach). Dies lässt sich am ehesten mit einer geringeren Fettkonzentration in der Nahrung akut kranker Patienten erklären. Daten über Interaktionen mit Nahrungsmitteln deuten darauf hin, dass die Absorption von Lumefantrin während des Fastens sehr gering ist, wahrscheinlich weniger als 10% der Dosis. Patienten sollten daher dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.
• +Artemether wird recht schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h nach Gabe erreicht wird. Die Absorption von Lumefantrin, einem hoch lipophilen Bestandteil, beginnt nach einer Latenzzeit von bis zu 2 h, die Plasmaspitzenkonzentration wird erst etwa 6-8 h nach Gabe erreicht. Nahrung erhöht die Absorption sowohl von Artemether als auch von Lumefantrin. In gesunden Freiwilligen wurde nach einer fetthaltigen Mahlzeit die relative Bioverfügbarkeit von Artemether um mehr als das 2-fache und von Lumefantrin um das 16-fache erhöht im Vergleich mit Nahrungskarenz. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Nahrung die Absorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch zu einem geringeren Grad (etwa 2-fach). Dies lässt sich am ehesten mit einer geringeren Fettkonzentration in der Nahrung akut kranker Patienten erklären. Daten über Interaktionen mit Nahrungsmitteln deuten darauf hin, dass die Absorption von Lumefantrin während des Fastens sehr gering ist, wahrscheinlich weniger als 10% der Dosis. Patienten sollten daher dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als intakte oder zerstossene Tabletten.
• - Intakte Tabletten (n=48) Zerstossene Tabletten (n=48)
• +Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als intakte oder zerstossene Tabletten.
• + Intakte Tabletten(n= Zerstossene Tablette
• + 48) n(n=48)
• -Cmax (ng/mL) 83.8 ± 59.7 48.0 ± 22.2
• -tmax (h) 2.00 [0.75-6.00] 2.00 [0.50-6.00]
• -AUClast (ng·h/mL) 259 ± 150 195 ± 93.0
• +Cmax (ng/mL) 83.8 ± 59.7 48.0 ± 22.2
• +tmax (h) 2.00 [0.75-6.00] 2.00 [0.50-6.00]
• +AUClast (ng·h/mL) 259 ± 150 195 ± 93.0
• -Cmax (ng/mL) 90.4 ± 48.9 50.0 ± 18.9
• -tmax (h) 2.00 [0.75-6.00] 2.50 [1.00-8.00]
• -AUClast (ng·h/mL) 285 ± 98.0 199 ± 84.0
• +Cmax (ng/mL) 90.4 ± 48.9 50.0 ± 18.9
• +tmax (h) 2.00 [0.75-6.00] 2.50 [1.00-8.00]
• +AUClast (ng·h/mL) 285 ± 98.0 199 ± 84.0
• -Cmax (µg/mL) 9.8 ± 4.2 10.8 ± 2.8
• -tmax (h) 8.00 [5.00-12.00] 8.00 [6.00-12.02]
• -AUClast (µg·h/mL) 243 ± 117 291 ± 106
• -Dargestellt sind Mittelwerte ± Standardabweichung für Cmax und AUClast, Medianwerte und Bereiche [min-max] für tmax.
• +Cmax (µg/mL) 9.8 ± 4.2 10.8 ± 2.8
• +tmax (h) 8.00 [5.00-12.00] 8.00 [6.00-12.02]
• +AUClast (µg·h/mL) 243 ± 117 291 ± 106
• +Dargestellt sind Mittelwerte ± Standardabweichung für
• +Cmax und AUClast, Medianwerte und Bereiche [min-max]
• +für tmax.
• + 
• +
• -Bei wiederholter Verabreichung von Riamet verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Artemether erheblich, während sich die Konzentrationen des aktiven Metabolits (DHA) erhöhten, wenngleich dieser Anstieg statistisch unerheblich war. Dies bestätigt, dass eine Induktion des Enzyms vorlag, welches für den Artemethermetabolismus verantwortlich ist. Die klinische Evidenz einer Induktion deckt sich mit den in vitro-Daten in Rubrik «Interaktionen».
• -Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. In vivo findet in Tieren (Hunde und Ratten) die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation statt. In Menschen betrug die systemische Exposition gegenüber dem Metabolit Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5 bis 8 Mal höher als die von Lumefantrin ist, weniger als 1% der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6 (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei wiederholter Verabreichung von Riamet verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Artemether erheblich, während sich die Konzentrationen des aktiven Metabolits (DHA) erhöhten, wenngleich dieser Anstieg statistisch unerheblich war. Dies bestätigt, dass eine Induktion des Enzyms vorlag, welches für den Artemethermetabolismus verantwortlich ist. Die klinische Evidenz einer Induktion deckt sich mit den in vitro-Daten in Rubrik "Interaktionen" .
• +Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. In vivo findet in Tieren (Hunde und Ratten) die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation statt. In Menschen betrug die systemische Exposition gegenüber dem Metabolit Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5 bis 8 Mal höher als die von Lumefantrin ist, weniger als 1% der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6 (s. auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Kontraindikationen" ).
• -Metabolismus stellt den Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch Lumefantrin dar und kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metabolismus stellt den Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch Lumefantrin dar und kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die wenigen verfügbaren pharmakinetischen Daten stammen aus zwei Studien mit pädiatrischen Malariapatienten (≥5 bis <35 kg Körpergewicht) bei einer Dosierung auf der Basis mg/kg Körpergewicht wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
• +Die wenigen verfügbaren pharmakinetischen Daten stammen aus zwei Studien mit pädiatrischen Malariapatienten (≥5 bis <35 kg Körpergewicht) bei einer Dosierung auf der Basis mg/kg Körpergewicht wie in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" beschrieben.
• -Studie B2306, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, wurde mit 20 Säuglingen/Kleinkindern in Afrika durchgeführt. Diese Studie zeigte, dass die Artemether- und DHA-Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern mit einem Körpergewicht <5 kg und einem Alter von über 28 Tagen mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria, die zweimal täglich 1 dispersible Tablette (20 mg Artemether/120 mg Lumefantrin) während 3 Tagen erhielten, im Durchschnitt 2 bis 3 Mal höher war als bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg, die mit derselben Riamet-Dosis behandelt wurden (d.h. 1 Tablette mit 20 mg/120 mg je Dosis). Diese Expositionen sind höher als die Expositionen, die bei Hunden mit Neurotoxizität assoziiert sind. Die Relevanz dieser Expositionen beim Menschen ist nicht bekannt (s. «Präklinische Daten»). Die Lumefantrin-Exposition war ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg.
• +Studie B2306, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, wurde mit 20 Säuglingen/Kleinkindern in Afrika durchgeführt. Diese Studie zeigte, dass die Artemether- und DHA-Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern mit einem Körpergewicht <5 kg und einem Alter von über 28 Tagen mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria, die zweimal täglich 1 dispersible Tablette (20 mg Artemether/120 mg Lumefantrin) während 3 Tagen erhielten, im Durchschnitt 2 bis 3 Mal höher war als bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg, die mit derselben Riamet-Dosis behandelt wurden (d.h. 1 Tablette mit 20 mg/120 mg je Dosis). Diese Expositionen sind höher als die Expositionen, die bei Hunden mit Neurotoxizität assoziiert sind. Die Relevanz dieser Expositionen beim Menschen ist nicht bekannt (s. "Präklinische Daten" ). Die Lumefantrin-Exposition war ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≥5 kg.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Verabreichung der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Ratten zeigten bei Dosen ≥50 mg/kg (entspricht ca. 7 mg/kg Artemether) einen maternotoxischen Effekt und einen zunehmenden Post-Implantationsverlust. Die Artemether/Lumefantrin-Kombination war bei Ratten in der Dosierung von 25 mg/kg (entspricht ca. 3.6 mg/kg Artemether) nicht embryotoxisch. Nach oraler Gabe der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Kaninchen wurde bei einer Dosierung von 175 mg/kg (entspricht 25 mg/kg Artemether) eine Maternotoxizität und ein erhöhter Post-Implantationsverlust beobachtet, während die nächst tiefere Dosierung von 105 mg/kg (entspricht 15 mg/kg Artemether) frei von behandlungsbedingten Effekten war.
• -Es ist bekannt, dass Artemisinine im Tier embryotoxisch sind. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit Artemisinin-Derivaten zeigten in Ratten bei einer Dosierung von 6 mg/kg Artesunat und 19.4 mg/kg Artemether einen erhöhten Post-Implantationsverlust und Teratogenität (eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen). Bei Ratten wurden 3 mg/kg Artemether als nicht-toxische Dosis ermittelt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Verabreichung der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Ratten zeigten bei Dosen ≥50 mg/kg (entspricht ca. 7 mg/kg Artemether) einen maternotoxischen Effekt und einen zunehmenden Post-Implantationsverlust. Die Artemether/Lumefantrin-Kombination war bei Ratten in der Dosierung von 25 mg/kg (entspricht ca. 3.6 mg/kg Artemether) nicht embryotoxisch. Nach oraler Gabe der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Kaninchen wurde bei einer Dosierung von 175 mg/kg (entspricht 25 mg/kg Artemether) eine Maternotoxizität und ein erhöhter Post-Implantationsverlust beobachtet, während die nächst tiefere Dosierung von 105 mg/kg (entspricht 15 mg/kg Artemether) frei von behandlungsbedingten Effekten war.
• +Es ist bekannt, dass Artemisinine im Tier embryotoxisch sind. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit Artemisinin-Derivaten zeigten in Ratten bei einer Dosierung von 6 mg/kg Artesunat und 19.4 mg/kg Artemether einen erhöhten Post-Implantationsverlust und Teratogenität (eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen). Bei Ratten wurden 3 mg/kg Artemether als nicht-toxische Dosis ermittelt.
• -In Toxizitätsstudien an Hunden wurden erst ab Dosen, bei denen die Expositionen nicht viel höher liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen (≥600 mg/kg/d Artemether), einige Hinweise auf QTc-Verlängerung beobachtet (Sicherheitsabstand von 1.3-2.2 mal für Artemether wenn Cmax unabhängig berechnet wurde).
• -Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50=0.04 micromolar) > Chloroquin (2.5 micromolar) > Mefloquin (2.6 micromolar) > Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) > Lumefantrin (8.1 micromolar).
• +In Toxizitätsstudien an Hunden wurden erst ab Dosen, bei denen die Expositionen nicht viel höher liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen (≥600 mg/kg/d Artemether), einige Hinweise auf QTc-Verlängerung beobachtet (Sicherheitsabstand von 1.3-2.2 mal für Artemether wenn Cmax unabhängig berechnet wurde).
• +Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50=0.04 micromolar) > Chloroquin (2.5 micromolar) > Mefloquin (2.6 micromolar) > Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) > Lumefantrin (8.1 micromolar).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.