• -Lactosum monohydricum (38,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 1,09 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• -Filmüberzug: lactosum monohydricum (3,6 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (38,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 1,09 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (3,6 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• -Lactosum monohydricum (89,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,18 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• -Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,2 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (89,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,18 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,2 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• -Lactosum monohydricum (53,30 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,73 mg Natrium), amylum pregelificatum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172).
• -Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,56 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum nigrum (E 172), macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (53,30 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,73 mg Natrium), amylum pregelificatum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172).
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,56 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum nigrum (E 172), macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +CoAprovel 150 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• +CoAprovel 300 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• +CoAprovel 300 mg/25 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -CoAprovel kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, verabreicht werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit CoAprovel 150 mg/12,5 mg eingeleitet werden.
• +CoAprovel kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, verabreicht werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit CoAprovel 150 mg/12,5 mg eingeleitet werden.
• -·Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder mit Irbesartan 150 mg (Aprovel 150 mg) allein nicht ausreichend eingestellt ist.
• -·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette CoAprovel 300 mg/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg (Aprovel 300 mg) oder mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 150 mg/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist.
• -·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1 x täglich 1 Filmtablette CoAprovel 300 mg/25 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 150 mg/12,5 mg) oder mit Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 300 mg/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Eine höhere Dosierung als 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid 1 x pro Tag wird nicht empfohlen.
• -Wenn der Blutdruck mit CoAprovel alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes antihypertensives Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen/Diuretika und andere Antihypertensiva»).
• +-Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder mit Irbesartan 150 mg (Aprovel 150 mg) allein nicht ausreichend eingestellt ist.
• +-Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (1 Filmtablette CoAprovel 300 mg/12,5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg (Aprovel 300 mg) oder mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 150 mg/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist.
• +-Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1 x täglich 1 Filmtablette CoAprovel 300 mg/25 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 150 mg/12,5 mg) oder mit Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CoAprovel 300 mg/12,5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" .
• +Eine höhere Dosierung als 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid 1 x pro Tag wird nicht empfohlen.
• +Wenn der Blutdruck mit CoAprovel alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes antihypertensives Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch "Interaktionen/Diuretika und andere Antihypertensiva" ).
• -Ein Natriummangel und/oder eine Hypovolämie müssen vor der Verabreichung von CoAprovel ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), insbesondere bei Patienten, die mit hochdosierten Diuretika behandelt werden.
• +Ein Natriummangel und/oder eine Hypovolämie müssen vor der Verabreichung von CoAprovel ausgeglichen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), insbesondere bei Patienten, die mit hochdosierten Diuretika behandelt werden.
• -Anwendung von Muskelrelaxantien und Anästhetika: siehe «Interaktionen/Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid».
• +Anwendung von Muskelrelaxantien und Anästhetika: siehe "Interaktionen/Weitere Angaben zu Arzneimittel-Interaktionen mit Hydrochlorothiazid" .
• -Eine Dosisanpassung von CoAprovel 150 mg/12,5 mg ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg pro Tag, soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Leberfunktionsstörungen»).
• +Eine Dosisanpassung von CoAprovel 150 mg/12,5 mg ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg pro Tag, soll nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Leberfunktionsstörungen" ).
• -Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist CoAprovel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist CoAprovel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen Sulfonamid-Derivaten; das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist im Allgemeinen eher wahrscheinlich bei Patienten mit anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma
• -·Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2)
• -·Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie
• -·Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
• -·Anurie
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»)
• -·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Harnsteine in der Anamnese)
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen Sulfonamid-Derivaten; das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist im Allgemeinen eher wahrscheinlich bei Patienten mit anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma
• +-Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2)
• +-Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie
• +-Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
• +-Anurie
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +-Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe "Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen" )
• +-Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Harnsteine in der Anamnese)
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschliesslich Irbesartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten traten Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf. Die Symptome klangen nach Absetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, muss Irbesartan abgesetzt werden und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• +Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschliesslich Irbesartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei diesen Patienten traten Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf. Die Symptome klangen nach Absetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, muss Irbesartan abgesetzt werden und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg) nicht überschritten werden. Thiaziddiuretika sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette CoAprovel 150 mg/12,5 mg) nicht überschritten werden. Thiaziddiuretika sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.
• -Wenn CoAprovel an Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von CoAprovel bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist CoAprovel kontraindiziert.
• +Wenn CoAprovel an Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von CoAprovel bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist CoAprovel kontraindiziert.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): siehe «Interaktionen».
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): siehe "Interaktionen" .
• -Irbesartan kann eine Hypoglykämie verursachen, insbesondere bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden. Daher kann es notwendig sein, die Dosis einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid oder Insulin anzupassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Informieren Sie die Patienten, insbesondere diejenigen, die wegen Diabetes behandelt werden, über das Risiko einer Hypoglykämie während der Behandlung mit Irbesartan.
• +Irbesartan kann eine Hypoglykämie verursachen, insbesondere bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden. Daher kann es notwendig sein, die Dosis einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid oder Insulin anzupassen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Informieren Sie die Patienten, insbesondere diejenigen, die wegen Diabetes behandelt werden, über das Risiko einer Hypoglykämie während der Behandlung mit Irbesartan.
• -Der Einsatz von CoAprovel bei Patienten, die an Psoriasis leiden, oder bei Patienten mit Psoriasis-Schüben in der Anamnese ist aufgrund der Gefahr einer Exazerbation der Psoriasis sorgfältig abzuwägen.
• +Der Einsatz von CoAprovel bei Patienten, die an Psoriasis leiden, oder bei Patienten mit Psoriasis-Schüben in der Anamnese ist aufgrund der Gefahr einer Exazerbation der Psoriasis sorgfältig abzuwägen.
• -Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Anamnese ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Anamnese ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit CoAprovel behandelt wurden, müssen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und ihren Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette (CoAprovel 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit CoAprovel behandelt wurden, müssen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und ihren Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette (CoAprovel 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Studienteilnehmern durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9, und in geringerem Masse durch Glucuronidkonjugation metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung der Glucuronyltransferase zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.
• +Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Studienteilnehmern durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9, und in geringerem Masse durch Glucuronidkonjugation metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung der Glucuronyltransferase zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.
• -Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normaler bis erhöhter Hypertonie. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normaler bis erhöhter Hypertonie. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von CoAprovel und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von CoAprovel und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• -Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann die antihypertensive Wirkung reduziert sein.
• +Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann die antihypertensive Wirkung reduziert sein.
• -Die antihypertensive Wirkung von CoAprovel kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertensiva verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen antihypertensiven Mitteln wie Betablockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit CoAprovel, wenn die Depletion des Volumens nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Hypovolämie und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die antihypertensive Wirkung von CoAprovel kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertensiva verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen antihypertensiven Mitteln wie Betablockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit CoAprovel, wenn die Depletion des Volumens nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Hypovolämie und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneimittel keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneimittel keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Neugeborene, deren Mütter mit einem ARA II behandelt wurden, müssen engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Neugeborene»).
• +Neugeborene, deren Mütter mit einem ARA II behandelt wurden, müssen engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Neugeborene" ).
• -Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (< 1/10 bis ≥1/100), Gelegentlich (< 1/100 bis ≥1/1000), Selten (< 1/1000 bis ≥1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000); «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (< 1/10 bis ≥1/100), Gelegentlich (< 1/100 bis ≥1/1000), Selten (< 1/1000 bis ≥1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000); "Nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhielten (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg), traten bei 29,5 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) und Miktionsstörungen (1,4 %). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) häufig beobachtet.
• +Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhielten (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg), traten bei 29,5 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) und Miktionsstörungen (1,4 %). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) häufig beobachtet.
• -Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Postmarketing-Phase wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Postmarketing-Phase wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4 % (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• -Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3 % der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• -Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7 %) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
• -Bei 1,7 % der hypertonen Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins beobachtet.
• +Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4 % (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3 % der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• +Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7 %) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
• +Bei 1,7 % der hypertonen Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins beobachtet.
• -Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (besonders in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (besonders in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In einer klinischen Studie waren Dosierungen von 600 oder 900 mg Irbesartan/Tag nicht häufiger mit unerwünschten Wirkungen verbunden als Dosierungen von 150 oder 300 mg/Tag. Die häufigsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.
• +In einer klinischen Studie waren Dosierungen von 600 oder 900 mg Irbesartan/Tag nicht häufiger mit unerwünschten Wirkungen verbunden als Dosierungen von 150 oder 300 mg/Tag. Die häufigsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95 %-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95 %-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95 %-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) auf 7,7 (5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1 x tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung trat nach 3–6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1 x täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls beträgt mindestens 68 % der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Die zusätzliche Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1 x täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Hypertonie mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13,3 mmHg [systolisch] bzw. -0,6 bis 8,3 mmHg [diastolisch]).
• -Bei Patienten, deren Hypertonie mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1–2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6–8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Eine «Rebound-Hypertonie» wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95 %-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95 %-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der "Risk Set Sampling" -Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95 %-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) auf 7,7 (5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1 x tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung trat nach 3–6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1 x täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls beträgt mindestens 68 % der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Die zusätzliche Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1 x täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Hypertonie mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13,3 mmHg [systolisch] bzw. -0,6 bis 8,3 mmHg [diastolisch]).
• +Bei Patienten, deren Hypertonie mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1–2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6–8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Eine "Rebound-Hypertonie" wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -·In der ersten Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Senkung des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30,8/24,0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21,1/19,3 mmHg für Irbesartan (p <0,0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47,2 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33,2 % mit Irbesartan; p = 0,0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34,6 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19,2 % mit Irbesartan; p < 0,0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5,4 % gegenüber 13,8 %; p = 0,0003).
• -·In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.
• +-In der ersten Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Senkung des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30,8/24,0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21,1/19,3 mmHg für Irbesartan (p <0,0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47,2 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33,2 % mit Irbesartan; p = 0,0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34,6 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19,2 % mit Irbesartan; p < 0,0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5,4 % gegenüber 13,8 %; p = 0,0003).
• +-In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.
• -Nach oraler Verabreichung von CoAprovel beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60–80 % bzw. von Hydrochlorothiazid 50–80 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1 bis 2,5 Stunden.
• -Irbesartan weist im Dosisbereich von 10–600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik auf. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
• -Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1 x täglicher Einnahme erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Einnahme wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20 %) beobachtet.
• +Nach oraler Verabreichung von CoAprovel beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60–80 % bzw. von Hydrochlorothiazid 50–80 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1 bis 2,5 Stunden.
• +Irbesartan weist im Dosisbereich von 10–600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik auf. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
• +Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1 x täglicher Einnahme erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Einnahme wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20 %) beobachtet.
• -Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53–93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden, und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6–7,8 l/kg.
• +Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53–93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden, und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6–7,8 l/kg.
• -Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80–85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6 %). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
• +Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80–85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6 %). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
• -Die Gesamtkörperclearance und renale Clearance von Irbesartan beträgt (nach intravenöser Verabreichung) 157–176 bzw. 3–3,5 ml/min.
• -Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5–15 Stunden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
• +Die Gesamtkörperclearance und renale Clearance von Irbesartan beträgt (nach intravenöser Verabreichung) 157–176 bzw. 3–3,5 ml/min.
• +Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
• +Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5–15 Stunden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wurde berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
• -CoAprovel darf Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wurde berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
• +CoAprovel darf Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei klinisch relevanten Dosen wurden keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
• -Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei Ratten und Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben.
• +Bei klinisch relevanten Dosen wurden keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
• +Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei Ratten und Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben.
• -Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag), einschliesslich der Mortalität bei der höchsten Dosis. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora lutea, Implantate oder lebenden Feten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
• +Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag), einschliesslich der Mortalität bei der höchsten Dosis. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora lutea, Implantate oder lebenden Feten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
• -Hydrochlorothiazid war weder in vitro im Ames-Mutagenitätstest mit den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Chromosomenaberrationstest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) noch in vivo in Tests, bei denen Chromosomen von Mauskeimzellen und Chromosomen aus dem Knochenmark des Chinesischen Hamsters verwendet wurden, genotoxisch. Positive Ergebnisse waren lediglich in den In-vitro-Tests CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) und in den Tests mit Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) zu verzeichnen, wobei Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml bzw. 500 bis 1200 μg/ml verwendet wurden.
• -Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Aufsicht des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Jedoch fand das NTP uneindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
• +Hydrochlorothiazid war weder in vitro im Ames-Mutagenitätstest mit den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Chromosomenaberrationstest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) noch in vivo in Tests, bei denen Chromosomen von Mauskeimzellen und Chromosomen aus dem Knochenmark des Chinesischen Hamsters verwendet wurden, genotoxisch. Positive Ergebnisse waren lediglich in den In-vitro-Tests CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) und in den Tests mit Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) zu verzeichnen, wobei Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml bzw. 500 bis 1200 μg/ml verwendet wurden.
• +Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Aufsicht des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Jedoch fand das NTP uneindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -CoAprovel in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +CoAprovel in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -CoAprovel 150 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)
• -CoAprovel 300 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)
• -CoAprovel 300 mg/25 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)
• +CoAprovel 150 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)
• +CoAprovel 300 mg/12,5 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)
• +CoAprovel 300 mg/25 mg: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid: 28 und 98 (B)