• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• -Erwachsene
• +Erwachsene:
• -Beginn der Behandlung (Woche 1)
• +Beginn der Behandlung (Woche 1):
• -Therapiephase (ab Woche 2)
• +Therapiephase (ab Woche 2):
• -Woche Dosis (mg)/ einmal täglich
• +Woche Dosis (mg)/einmal täglich
• +Wie andere Dopaminagonisten muss auch Ropinirol durch allmähliche Verringerung der Tagesdosis ausgeschlichen werden.
• +
• -Dauer der Behandlung
• +Dauer der Behandlung:
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• +Spezielle Dosierungsanweisungen:
• +Kinder und Jugendliche:
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten:
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Eingeschränkte Leberfunktion:
• -·mit Überempfindlichkeit gegenüber Ropinirol oder einem der Hilfsstoffe von Adartrel;
• -·mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmässige Dialyse (vgl. «Dosierung/Anwendung»);
• +·mit Überempfindlichkeit gegenüber Ropinirol oder einem der Hilfsstoffe von Adartrel
• +·mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmässige Dialyse (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ropinirol wird vorwiegend durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetikstudie (mit einer Ropiniroldosis von 2 mg dreimal täglich) hat gezeigt, dass Ciprofloxacin den Cmax-Wert von Ropinirol um 60% und den AUC-Wert um 84% erhöhte, so dass möglicherweise das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöht ist. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei bereits auf Adartrel eingestellte Patienten erforderlich, wenn Arzneimittel, die das Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden.
• +Ropinirol wird vorwiegend durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetikstudie (mit einer Ropiniroldosis von 2 mg dreimal täglich) hat gezeigt, dass Ciprofloxacin den Cmax-Wert von Ropinirol um 60% und den AUC-Wert um 84% erhöhte, so dass möglicherweise das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöht ist. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei bereits auf Adartrel eingestellten Patienten erforderlich, wenn Arzneimittel, die das Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden.
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft:
• -Stillzeit
• +Stillzeit:
• -Die Patienten sollten über die sehr seltenen Fälle von plötzlichem Einschlafen unter einer Behandlung mit Ropinirol sowie anderen dopaminergen Arzneimitteln, die insbesondere bei der Morbus Parkinson-Erkrankung zur Anwendung kommen, aufgeklärt werden. Ohne vorherige Warnung oder ohne eine offensichtliche Tagesschläfrigkeit können betroffene Patienten ganz plötzlich einschlafen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten dahingehend gewarnt werden, dass ein plötzliches Einschlafen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ihre eigene Sicherheit aber auch die Sicherheit anderer gefährdet. Den Patienten ist vom Führen von Fahrzeugen oder von anderen potentiell gefährlichen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden; insbesondere wenn dies bei Tätigkeiten vorkommt, bei denen eine aktive Teilnahme erforderlich ist.
• +Die Patienten sollten über die Möglichkeit von plötzlichem Einschlafen unter einer Behandlung mit Ropinirol sowie anderen dopaminergen Arzneimitteln, die insbesondere bei der Morbus Parkinson-Erkrankung zur Anwendung kommen, aufgeklärt werden. Ohne vorherige Warnung oder ohne eine offensichtliche Tagesschläfrigkeit können betroffene Patienten ganz plötzlich einschlafen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten dahingehend gewarnt werden, dass ein plötzliches Einschlafen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ihre eigene Sicherheit aber auch die Sicherheit anderer gefährdet. Den Patienten ist vom Führen von Fahrzeugen oder von anderen potentiell gefährlichen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden; insbesondere wenn dies bei Tätigkeiten vorkommt, bei denen eine aktive Teilnahme erforderlich ist.
• -Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom
• +Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom:
• -Andere Erfahrungen mit Ropinirol
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Parkinsonpatienten bei Dosen bis zu 24 mg/Tag mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet (Mono- und Kombinationstherapie):
• +Andere Erfahrungen mit Ropinirol:
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Parkinsonpatienten bei Dosen bis zu 24 mg/Tag mit einer Inzidenz von ≥ 10% beobachtet (Mono- und Kombinationstherapie):
• -Häufig: Schwindel (einschliesslich Vertigo).
• +Häufig: Schwindel (einschliesslich Vertigo), plötzliches Einschlafen.
• -Erfahrungen aus Post Marketing Berichten
• +Erfahrungen aus Post Marketing Berichten:
• -Ropinirol verursacht Schläfrigkeit und es liegen sehr seltene Berichte vor über extreme Tagesschläfrigkeit und plötzliches Einschlafen.
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr selten: Extreme Schläfrigkeit, plötzliches Einschlafen**
• +** Ähnlich wie bei anderen dopaminergen Therapien liegen Berichte über extreme Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen insbesondere für Parkinson-Patienten vor. Die von plötzlichem Einschlafen betroffenen Patienten können sich gegen den Drang zum Einschlafen nicht wehren und können sich beim Aufwachen oft nicht erinnern, vor dem Einschlafen müde gewesen zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Soweit Datenmaterial aus Spontanberichten vorlag, hatten sich die Patienten nach der Dosisverringerung oder einem Absetzen des Arzneimittels erholt. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten gleichzeitig ein Arzneimittel mit potenziell sedierender Wirkung.
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
• -Wirkungsmechanismus
• +Wirkungsmechanismus:
• -Klinische Wirksamkeit
• -Das Restless-Legs-Syndrom wird als neurologischer Zustand mit einer starken Auswirkung auf das Schlafverhalten klassifiziert. Charakteristisch für das Syndrom sind quälende Empfindungen in den unteren Gliedmassen und der Drang, die betroffenen Gliedmassen zur Symptomlinderung zu bewegen. Am schlimmsten sind die Symptome im Zustand der Ruhe – sie treten vorwiegend am Abend oder in der Nacht auf – und werden durch körperliche Aktivität teilweise gelindert. Bei ungefähr 80% der Patienten mit Restless-Legs-Syndrom treten regelmässig Beinbewegungen während des Schlafes auf. Hierbei handelt es sich um repetitive, stereotype Bewegungen in einem oder beiden Beinen, die den Patienten mehrmals in der Nacht aufwecken können. Da diese Bewegungen den Schlaf häufig unterbrechen, tragen sie wesentlich zur Morbidität des Restless-Legs-Syndroms bei. Unter der Behandlung mit Ropinirol werden diese Beinbewegungen verringert und die nächtlichen Aufwachschübe reduziert.
• -In den beiden pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit über eine Dauer von jeweils 12 Wochen wurden Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom in die Ropinirol-Gruppe oder in die Placebo-Gruppe randomisiert. Die Wirksamkeit wurde in der Woche 12 anhand der International Restless-Legs-Syndrome-Skala und der CGI-Scorewerte (Clinical Global Impression) im Vergleich zum Beginn der Studie (Baseline) bewertet. Die mittlere Ropiniroldosis betrug 1,9 mg täglich. In beiden Studien wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. Bereits nach einer nur 1-wöchigen Behandlung wurden sowohl beim Score der International Restless-Legs-Syndrome-Skala wie auch beim Clinical Global Impression-Score signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. In einer gepoolten Analyse der über 12 Wochen erhobenen Daten fiel die Adartrel-Ansprechrate bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich aus, aber auf das Placebo sprachen deutlich mehr Frauen als Männer an. Dies bedeutet, dass der beobachtete Behandlungsunterschied bei Frauen deutlich geringer war als bei Männern.
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie über eine Dauer von 12 Wochen wurde bei Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom die Wirkung einer Ropinirol-Behandlung auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf sowie diejenigen periodischen Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führten, mittels Polysomnographie untersucht. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo wurden dabei während der gesamten Dauer der Behandlung sowohl bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf (p ≤0,001) wie auch beim Index für periodische Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führen (p= 0,0096), festgestellt.
• +Klinische Wirksamkeit:
• +Das Restless-Legs-Syndrom wird als neurologischer Zustand mit einer starken Auswirkung auf das Schlafverhalten klassifiziert. Charakteristisch für das Syndrom sind quälende Empfindungen in den unteren Gliedmassen und der Drang, die betroffenen Gliedmassen zur Symptomlinderung zu bewegen. Am schlimmsten sind die Symptome im Zustand der Ruhe - sie treten vorwiegend am Abend oder in der Nacht auf - und werden durch körperliche Aktivität teilweise gelindert. Bei ungefähr 80% der Patienten mit Restless-Legs-Syndrom treten regelmässig Beinbewegungen während des Schlafes auf. Hierbei handelt es sich um repetitive, stereotype Bewegungen in einem oder beiden Beinen, die den Patienten mehrmals in der Nacht aufwecken können. Da diese Bewegungen den Schlaf häufig unterbrechen, tragen sie wesentlich zur Morbidität des Restless-Legs-Syndroms bei. Unter der Behandlung mit Ropinirol werden diese Beinbewegungen verringert und die nächtlichen Aufwachschübe reduziert.
• +In den beiden pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit über eine Dauer von jeweils 12 Wochen wurden Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom in die Ropinirol-Gruppe oder in die Placebo-Gruppe randomisiert. Die Wirksamkeit wurde in der Woche 12 anhand der International Restless Legs Syndrome-Skala und der CGI-Scorewerte (Clinical Global Impression) im Vergleich zum Beginn der Studie (Baseline) bewertet. Die mittlere Ropiniroldosis betrug 1,9 mg täglich. In beiden Studien wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. Bereits nach einer nur 1-wöchigen Behandlung wurden sowohl beim Score der International Restless Legs Syndrome-Skala wie auch beim Clinical Global Impression-Score signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. In einer gepoolten Analyse der über 12 Wochen erhobenen Daten fiel die Adartrel-Ansprechrate bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich aus, aber auf das Placebo sprachen deutlich mehr Frauen als Männer an. Dies bedeutet, dass der beobachtete Behandlungsunterschied bei Frauen deutlich geringer war als bei Männern.
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie über eine Dauer von 12 Wochen wurde bei Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom die Wirkung einer Ropinirol-Behandlung auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf sowie diejenigen periodischen Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führten, mittels Polysomnographie untersucht. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo wurden dabei während der gesamten Dauer der Behandlung sowohl bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf (p ≤0.001) wie auch beim Index für periodische Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führen (p = 0.0096), festgestellt.
• -Der langfristige Wirksamkeitserhalt in der Behandlung des RLS wurde in einer 36-wöchigen Studie gezeigt. Nach einer 24-wöchigen einfachblinden Behandlungsphase (flexible Dosen von Ropinirol von 0,25 mg bis 4 mg einmal täglich), wurden Responder, d.h. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (definiert als ein Rückgang von >6 Punkten im Gesamtscore nach der IRLS Skala im Vergleich zu Studienbeginn) in doppelblinder Verfahrensweise in die Behandlung mit Placebo oder in die fortgesetzte Behandlung mit Ropinirol über weitere 12 Wochen randomisiert. Nach der Randomisierung erhielten 45 Patienten Ropinirol (24 Männer und 21 Frauen) und 47 Patienten das Placebo (17 Männer und 30 Frauen). Die Rezidivrate war definiert als ein Anstieg von mindestens 6 Punkten im Gesamtscore der IRLS-Skala auf einen Gesamtscore von mindestens 15, bzw. ein Behandlungsabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit. Für auf die Therapie ansprechende Patienten lag die mittlere Dosis Ropinirol in Woche 24 bei 2,0 mg (Varianzbereich 0,25 bis 4 mg). Männliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Rezidivrate im Vergleich zu männlichen Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (22,7% versus 62,6%, p= 0,0080). Die Rezidivrate war geringer für weibliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten im Vergleich zu in die Behandlung mit Placebo randomisierten weiblichen Patienten, aber der Unterschied war nicht statistisch signifikant (42,9% versus 55,2%, p= 0,4680). Diese fehlende statistische Signifikanz ist möglicherweise der relativ geringen Zahl von Patienten in jeder Untergruppe zuzuschreiben. Insgesamt zeigten die Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, eine signifikant geringere Rezidivrate verglichen mit Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (32,6% versus 57,8%, p= 0,0156).
• +Der langfristige Wirksamkeitserhalt in der Behandlung des RLS wurde in einer 36-wöchigen Studie gezeigt. Nach einer 24-wöchigen einfachblinden Behandlungsphase (flexible Dosen von Ropinirol von 0,25 mg bis 4 mg einmal täglich), wurden Responder, d.h. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (definiert als ein Rückgang von >6 Punkten im Gesamtscore nach der IRLS Skala im Vergleich zu Studienbeginn) in doppelblinder Verfahrensweise in die Behandlung mit Placebo oder in die fortgesetzte Behandlung mit Ropinirol über weitere 12 Wochen randomisiert. Nach der Randomisierung erhielten 45 Patienten Ropinirol (24 Männer und 21 Frauen) und 47 Patienten das Placebo (17 Männer und 30 Frauen). Die Rezidivrate war definiert als ein Anstieg von mindestens 6 Punkten im Gesamtscore der IRLS-Skala auf einen Gesamtscore von mindestens 15, bzw. ein Behandlungsabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit. Für auf die Therapie ansprechende Patienten lag die mittlere Dosis Ropinirol in Woche 24 bei 2,0 mg (Varianzbereich 0,25 bis 4 mg). Männliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Rezidivrate im Vergleich zu männlichen Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (22,7% versus 62,6%, p=0,0080). Die Rezidivrate war geringer für weibliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten im Vergleich zu in die Behandlung mit Placebo randomisierten weiblichen Patienten, aber der Unterschied war nicht statistisch signifikant (42,9% versus 55,2%, p = 0,4680). Diese fehlende statistische Signifikanz ist möglicherweise der relativ geringen Zahl von Patienten in jeder Untergruppe zuzuschreiben. Insgesamt zeigten die Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, eine signifikant geringere Rezidivrate verglichen mit Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (32,6% versus 57,8%, p=0,0156).
• -Absorption
• -Nach oraler Verabreichung wird Ropinirol schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt ungefähr 50% (36% bis 57%). Die maximalen Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand nach Einnahme einer Einzeldosis nach einer mittleren Dauer von 1,5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol war bei Einnahme nach den Mahlzeiten ähnlich wie bei Einnahme im nüchternen Zustand. Eine fettreiche Mahlzeit beeinträchtigt jedoch die Resorptionsrate von Ropinirol. Dies äussert sich in einer Verzögerung der mittleren Zeit bis zum Erreichen der Plasmahöchstkonzentration (Tmax) um 2,6 Stunden und einer Verringerung der Plasmahöchstkonzentration (Cmax) um durchschnittlich 25%. Die pharmakokinetischen Parameter unterlagen einer starken interindividuellen Variabilität.
• +Absorption:
• +Nach oraler Verabreichung wird Ropinirol schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt ungefähr 50% (36% bis 57%). Die maximalen Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand nach Einnahme einer Einzeldosis nach einer mittleren Dauer von 1.5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol war bei Einnahme nach den Mahlzeiten ähnlich wie bei Einnahme im nüchternen Zustand. Eine fettreiche Mahlzeit beeinträchtigt jedoch die Resorptionsrate von Ropinirol. Dies äussert sich in einer Verzögerung der mittleren Zeit bis zum Erreichen der Plasmahöchstkonzentration (Tmax) um 2,6 Stunden und einer Verringerung der Plasmahöchstkonzentration (Cmax) um durchschnittlich 25%. Die pharmakokinetischen Parameter unterlagen einer starken interindividuellen Variabilität.
• -Distribution
• +Distribution:
• -Metabolismus
• -Die Clearance von Ropinirol aus dem Körper erfolgt vorwiegend über eine Metabolisierung durch CYP1A2, wobei die dabei entstehenden Stoffwechselprodukte zum grössten Teil im Urin ausgeschieden werden. Im Tiermodell ist der Hauptmetabolit (N-Despropyl-Verbindung) 100mal weniger aktiv als Ropinirol bezüglich dopaminerger Aktivität.
• -Elimination
• +Metabolismus:
• +Die Clearance von Ropinirol aus dem Körper erfolgt vorwiegend über eine Metabolisierung durch CYP1A2, wobei die dabei entstehenden Stoffwechsel-produkte zum grössten Teil im Urin ausgeschieden werden. Im Tiermodell ist der Hauptmetabolit (N-Despropyl-Verbindung) 100mal weniger aktiv als Ropinirol bezüglich dopaminerger Aktivität.
• +Elimination:
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Ältere Patienten:
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Reproduktionsstudien bei Ratten mit für die Muttertiere toxischen Dosierungen zeigten eine Verringerung des Körpergewichts der Föten bei einer Dosis von 60 mg/kg KG, eine Erhöhung der fötalen Sterberate bei 90 mg/kg KG und Missbildungen der Zehen bei 150 mg/kg KG. Teratogene Effekte wurden bei Ratten nach einer Dosis von 120 mg/kg KG nicht beobachtet. Auch bei Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine negative Beeinflussung der Entwicklung.
• +Reproduktionsstudien bei Ratten mit für die Muttertiere toxischen Dosierungen, zeigten eine Verringerung des Körpergewichts der Föten bei einer Dosis von 60 mg/kg KG, eine Erhöhung der fötalen Sterberate bei 90 mg/kg KG und Missbildungen der Zehen bei 150 mg/kg KG. Teratogene Effekte wurden bei Ratten nach einer Dosis von 120 mg/kg KG nicht beobachtet. Auch bei Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine negative Beeinflussung der Entwicklung.
• -Haltbarkeit
• +Haltbarkeit:
• -Besondere Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise:
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee.
• -November 2014.
• +Oktober 2016.