• -·Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5–19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II).
• -·Chronisch myelomonozytäre Leukämie.
• -·Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie.
• -(Gemäss Klassifikation der World Health Organisation [WHO] 2008.)
• -
• +·Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• +·Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• +·Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)
• +·Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.
• +
• -Vidaza wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m² täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein. Die Dosis kann auf 100 mg/m² erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.
• +Vidaza wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.
• +Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m2 täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Dosis kann auf 100 mg/m2 erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.
• -ANC (G/l) Thrombozyten (G/l)
• +ANC (× 109/l) Thrombozyten (× 109/l)
• -G = 109.
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
• +Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.
• +Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.
• +Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥3,0× 109/l und ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0× 109/l):
• +Falls nach der Behandlung mit Vidaza eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
• +Nadirwerte % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist
• +ANC (×109/l) Thrombozyten (×109/l)
• +≤1.0 ≤50,0 50%
• +>1,5 >50,0 100%
• +
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0.5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl <3,0× 109/l oder ANC <1,5× 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0× 109/l):
• +Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Vidaza gegenüber dem Ausgangswert weniger als 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• +Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Vidaza verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:
• +Zelldichte im Knochenmark % Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt
• + Erholung* ≤21 Tagen Erholung * >21 Tage
• +15-50% 100% 50%
• +<15 % 100% 33%
• +
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
• -Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Kreatinin, Bikarbonatspiegel resp. Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».
• +Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77,1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71,4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung). Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (>2%) in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden, zählten neutropenes Fieber (8,0%) und Anämie (2,3%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen (<2%) waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung).
• -Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (einer klinischen pivotalen Studie und den zwei unterstützenden klinischen Studien) mit subkutan verabreichtem Azacitidin in mehr als einem Einzelfall berichtet wurden und bei den mit Azacitidin behandelten Patienten mindestens doppelt so häufig auftraten wie in der nur supportiv behandelten Gruppe, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, ≤1/10), gelegentlich (>1/1000, ≤1/100) und selten (≤1/1000).
• +Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77,1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71,4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.
• +Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8,0%) und Anämie (2,3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 and CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen, und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen ).
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalen AML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41.9%), Übelkeit (39.8%), Pyrexie (37.7%), Durchfall (36.9%), febrile Neutropenie (32.2%) und Neutropenie (30.1%)
• +Die am häufigsten in der AZA-AML-001 Studie festgestellten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10%) waren febrile Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig genannte schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Sepsis, Anämie, neutropenische Sepsis, Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Neutropenie, Cellulitis, Schwindel und Dyspnoe.
• +Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, mit subkutan verabreichtem Azacitidin die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, ≤1/10), gelegentlich (>1/1000, ≤1/100) und selten (≤1/1000).
• -Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege.
• -Häufig: Bakterielle Infektion, Neutropenische Sepsis, Pharyngitis, Rhinitis.
• +Sehr häufig: Pneumonie (24.2%; einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Nasopharyngitis (18.9%)
• +Häufig: Sepsis (einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen
• -Sehr häufig: Anämie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr häufig: Anämie (73.2%), Thrombozytopenie (69.7%), Neutropenie (65.7%), Leukopenie (48.2%), febrile Neutropenie (32.2% einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang).
• -Sehr häufig: Anorexie.
• -Häufig: Hypokaliämie.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (25.8%), Hypokaliämie (23.3%), Anorexie (20.9%), Gewichtsverlust (15.9%).
• +Häufig: Dehydratation.
• -Sehr häufig: Unruhe, Schlaflosigkeit.
• -Häufig: Lethargie, Angst.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15.3%).
• +Häufig: Lethargie, Angst, Unruhe.
• -Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (21.8%), Schwindel (19.1%).
• +Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichen Ausgang), Synkope, Somnolenz.
• -Sehr häufig: Petechien.
• -Häufig: Flush, Hämatom, Hypertonie, Hypotonie.
• +Sehr häufig: Petechien (23.8%).
• +Häufig: Flush, Hypotonie (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom.
• -Sehr häufig: Dyspnoe, Pharyngitis.
• -Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, pharyngolaryngeale Schmerzen.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (31.4%), Epistaxis (16.6%).
• +Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.
• -Sehr häufig: Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen.
• -Häufig: Gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Stomatitis, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, hämorrhoidale Blutung, Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Übelkeit (71.8%), Erbrechen (54.1%), Verstopfung (50.3%), Durchfall (40.0%), abdominelle Schmerzen (16.4%; einschliesslich Unwohlsein im Oberbauch und Bauchbereich).
• +Häufig: Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie
• -Sehr häufig: Ecchymose, Erythem, vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Pruritus.
• -Häufig: Juckender Hautausschlag, Urtikaria, Alopezie.
• +Sehr häufig: Ecchymose (30.5%), Hautausschlag (14.1%), Pruritus (12.0%; beinhaltet generalisiert), vermehrtes Schwitzen (10.5%).
• +Häufig: Juckender Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria, Erythem,
• -Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie.
• -Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates.
• +Sehr häufig: Arthralgie (19.1%), Myalgie (16.4%) Schmerzen des Bewegungsapparates (9.5%; einschliesslich des Rückens, der Knochen und der Extremitäten).
• +Häufig: Muskelspasmen.
• -Sehr häufig: Schmerzen in der Brust, Ermüdung, allgemeines Krankheitsgefühl, Rigor; Pyrexie, Hämatome, Erytheme und Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Häufig: Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen z.B. nach Eingriffen; Injektionsstelle: Bluterguss, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung.
• -Postmarketing Erfahrungen
• -Während der Postmarketing-Anwendung wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, Tumorlyse-Syndrom und Nekrose an der Injektionsstelle berichtet.
• +Sehr häufig: Pyrexie (51.8%; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Ermüdung (43.6%), Erytheme an der Injektionsstelle (42.9%), Reaktionen an der Injektionsstelle (29.1%, unspezifisch), Asthenie (26.8%), Schmerzen an der Injektionsstelle (22.3%), Schmerzen in der Brust (15.5%).
• +Häufig: Bluterguss, Hämatome, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung, Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen, Übelkeit, Schüttelfrost, Blutungen an Katheterstelle.
• +Postmarketing Erfahrungen:
• +Während der Postmarketing-Anwendung wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, Tumorlyse-Syndrom, Nekrose an der Injektionsstelle, nekrotisierende Fasziitis und akute febrile neutrophile Dermatose berichtet.
• -Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m², d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.
• +Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m2, d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.
• +Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)
• +
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m² s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacytidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• -Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0–2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.
• -Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n= 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n= 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n= 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n= 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Vidaza wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1–39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38–88 Jahre).
• +Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.
• +Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Vidaza wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1-39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38-88 Jahre).
• -Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p= 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p= 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.
• +Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p = 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p = 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.
• +Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)
• +AZA-AML-001
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vidaza wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65 Jährig und älter mit neu diagnostizierten de-novo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0–2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.
• +Azacitidin plus «best supportive care» (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei «conventional care regimens» (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Vidaza wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.
• +Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75 Jahre (Spannbreite: 64 bis 91 Jahre), dabei waren 54,3% der Studienteilnehmer ≥75 Jahre alt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
• +In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Vidaza und 247 CCR) führte die Behandlung mit Vidaza zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3.8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = für das Gesamtüberlegen von 0.1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0.85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.69; 1.03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• +In allen vorab definierten Subgruppen gab es einen einheitlichen Trend zu einem Gesamtüberlebensvorteil zugunsten von Vidaza.
• +Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Vidaza behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5.8 gegenüber 3.7 Monate; p = 0.0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13.3 gegenüber 12.2 Monate; p = 0.5032).
• +
• -Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%–111,9%). Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• +Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).
• +Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m2 traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m2 Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgende in-vitro Studien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen und isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.
• +
• -Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m² lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• +Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2 lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
• -Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4–8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1–3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m² an den Gestationstagen 1–8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3–12 mg/m², wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• -Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m² über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.
• +Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• +Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.
• -Handhabung von Zytostatika
• +Handhabung von Zytostatika:
• -Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20–25 °C annehmen dürfen.
• -Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Volumina von über 4 ml sollten gleichmässig auf zwei Spritzen verteilt und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20–25 °C betragen.
• -Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2–3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
• +Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.
• +Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Volumina von über 4 ml sollten gleichmässig auf zwei Spritzen verteilt und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.
• +Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
• -Vidaza Trockensub Durchstfl 1. (A)
• +Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionssuspension: 1 Stechampulle (A)
• -Januar 2015.
• +Januar 2016.