• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Kaubare, in einer Flüssigkeit suspendierbare oder ganz zu schluckende Tabletten zu 5 mg (teilbar), 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lamotrigin.
• -Kinder 2‒12 Jahre:
• +Kinder 2-12 Jahre:
• -Die Tablette kann entweder zerkaut, in einer kleinen Menge Wasser (Wasser sollte mindestens die Tablette decken) suspendiert oder mit ein wenig Flüssigkeit ganz geschluckt werden. Die Tablette zu 5 mg ist teilbar. Bei den anderen Dosisstärken NIEMALS nur Teilmengen einer kaubaren/suspendierbaren Tablette verabreichen. Die Tabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg dürfen vor Verabreichung bzw. Einnahme NICHT geteilt werden und nur als Ganzes zerkaut, suspendiert oder geschluckt werden.
• +Die Tablette kann entweder zerkaut, in einer kleinen Menge Wasser (Wasser sollte mindestens die Tablette decken) suspendiert oder mit ein wenig Flüssigkeit ganz geschluckt werden. Die Tablette zu 5 mg ist teilbar. Bei den anderen Dosisstärken NIEMALS nur Teilmengen einer kaubaren/suspendierbaren Tablette verabreichen. Die Tabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg dürfen vor Verabreichung bzw. Einnahme NICHT geteilt werden und nur als Ganzes zerkaut, suspendiert oder geschluckt werden.
• -Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Sandoz aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Je länger die letzte Dosis zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin Sandoz mehr als fünf Halbwertszeiten (vgl. «Pharmakokinetik») beträgt, soll Lamotrigin Sandoz generell gemäss dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.
• +Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Sandoz aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Je länger die letzte Dosis zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin Sandoz mehr als fünf Halbwertszeiten (vgl. "Pharmakokinetik" ) beträgt, soll Lamotrigin Sandoz generell gemäss dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.
• -Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin Sandoz-Monotherapie abgesetzt oder andere Antiepileptika zu einem Therapieschema mit Lamotrigin Sandoz hinzugefügt werden, so müssen die möglichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. untenstehende Dosierungsschemata und «Interaktionen»).
• -Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll bei allen nachfolgenden Dosierungsschemata die empfohlene Initialdosis nicht überschritten und die angegebene langsame Dosissteigerung eingehalten werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin Sandoz-Monotherapie abgesetzt oder andere Antiepileptika zu einem Therapieschema mit Lamotrigin Sandoz hinzugefügt werden, so müssen die möglichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. untenstehende Dosierungsschemata und "Interaktionen" ).
• +Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll bei allen nachfolgenden Dosierungsschemata die empfohlene Initialdosis nicht überschritten und die angegebene langsame Dosissteigerung eingehalten werden (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):
• +• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. "Interaktionen" ) mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):
• -• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):
• +• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. "Interaktionen" ):
• -• Zusatztherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. «Interaktionen»):
• +• Zusatztherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. "Interaktionen" ):
• -• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):
• +• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. "Interaktionen" ) mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):
• -• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):
• +• Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. "Interaktionen" ):
• -a) Lamotrigin-Monotherapie oder -Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant induzieren oder inhibieren (vgl. «Interaktionen»):
• +a) Lamotrigin-Monotherapie oder -Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant induzieren oder inhibieren (vgl. "Interaktionen" ):
• -c) Kombinationstherapie mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEINE Inhibitoren wie Valproat erhalten (vgl. «Interaktionen»):
• +c) Kombinationstherapie mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEINE Inhibitoren wie Valproat erhalten (vgl. "Interaktionen" ):
• -a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):
• +a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. "Interaktionen" ):
• -c) Nach Absetzen von Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) (vgl. «Interaktionen»):
• +c) Nach Absetzen von Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) (vgl. "Interaktionen" ):
• -Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.
• +Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.
• -a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" )
• -·Beginn einer östrogenhaltigen Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin erhalten und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:Eine Hormonersatztherapie kann die Clearance von Lamotrigin erhöhen. Eine engmaschige Überwachung mit eventueller Erhöhung der Lamotrigin-Dosis kann erforderlich sein.
• -·Beendigung einer östrogenhaltigen Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:Eine engmaschige Überwachung mit Dosisreduktion von Lamotrigin kann erforderlich sein.
• +-Beginn einer östrogenhaltigen Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin erhalten und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:Eine Hormonersatztherapie kann die Clearance von Lamotrigin erhöhen. Eine engmaschige Überwachung mit eventueller Erhöhung der Lamotrigin-Dosis kann erforderlich sein.
• +-Beendigung einer östrogenhaltigen Hormonersatztherapie bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:Eine engmaschige Überwachung mit Dosisreduktion von Lamotrigin kann erforderlich sein.
• -Interaktionsstudien wurden durchgeführt mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir (vgl. «Interaktionen»).
• +Interaktionsstudien wurden durchgeführt mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir (vgl. "Interaktionen" ).
• -Bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad B) um generell 50% und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75% zu reduzieren. Die Dosis sollte individuell je nach klinischem Ansprechen des Patienten angepasst werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad B) um generell 50% und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75% zu reduzieren. Die Dosis sollte individuell je nach klinischem Ansprechen des Patienten angepasst werden (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Da eine Kumulation des Glucuronidmetaboliten zu erwarten ist, sollten Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Lamotrigin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Da eine Kumulation des Glucuronidmetaboliten zu erwarten ist, sollten Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Lamotrigin kontraindiziert (vgl. "Kontraindikationen" ).
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates.
• -·Schwere Niereninsuffizienz.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates.
• +-Schwere Niereninsuffizienz.
• -In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden.
• +In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden.
• -Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit (vgl. «Dosierung/Anwendung»):
• -·hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung;
• -·der gleichzeitigen Einnahme von Valproat.
• +Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit (vgl. "Dosierung/Anwendung" ):
• +hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung;
• +der gleichzeitigen Einnahme von Valproat.
• +Daten deuten darauf hin, dass das humane Leukozyten-Antigen (HLA)-B*1502-Allel bei Personen asiatischer Herkunft (hauptsächlich Han-Chinesen und Thailänder) mit dem Risiko der Entwicklung von SJS/TEN bei der Behandlung mit Lamotrigin verbunden ist. Es gibt jedoch Patienten, die positiv für HLA-B*1502 sind und keine SJS/TEN entwickeln, und SJS/TEN kann auch bei Patienten auftreten, die Lamotrigin einnehmen und negativ für HLA-B*1502 sind. Wenn bekannt ist, dass Patienten Träger dieser genetischen Variante sind, sollte der Nutzen einer Behandlung mit Lamotrigin sorgfältig gegen das Risiko der Entwicklung von SJS/TEN abgewogen werden.
• +
• -Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• +Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• -Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war.
• +Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war.
• -HLH ist bei adulten und pädiatrischen Patienten in Verbindung mit der Einnahme von Lamotrigin aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Lamotrigin wird ausgesetzt, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• +HLH ist bei adulten und pädiatrischen Patienten in Verbindung mit der Einnahme von Lamotrigin aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Lamotrigin wird ausgesetzt, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• -Eine orale Kombinationsverhütung mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.
• +Eine orale Kombinationsverhütung mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe "Interaktionen" ). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. "Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen" ). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. "einnahmefreie Woche" ) vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.
• -Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe «Interaktionen»), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten.
• +Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe "Interaktionen" ), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten.
• -Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. «Interaktionen»). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen.
• +Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. "Interaktionen" ). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen.
• -Ein sehr seltener Zusammenhang mit einem Brugada-EKG-Muster wurde festgestellt, obwohl eine kausale Beziehung nicht bestätigt werden konnte. Deshalb ist die Anwendung von Lamotrigin bei Patienten mit Brugada-Syndrom nur mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn keine Behandlungsalternative besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» unter Pharmakodynamik).
• +Ein sehr seltener Zusammenhang mit einem Brugada-EKG-Muster wurde festgestellt, obwohl eine kausale Beziehung nicht bestätigt werden konnte. Deshalb ist die Anwendung von Lamotrigin bei Patienten mit Brugada-Syndrom nur mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn keine Behandlungsalternative besteht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" unter Pharmakodynamik).
• -In-vitro-Tests zeigten, dass Lamotrigin bei therapeutisch relevanten Konzentrationen eine antiarrhythmische Aktivität der Klasse IB aufweist. Basierend auf diesen In-vitro-Befunden könnte Lamotrigin bei Patienten mit klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankungen möglicherweise die ventrikuläre Erregungsleitung verlangsamen (QRS-Verbreiterung) und Proarrhythmie induzieren, was zum plötzlichen Herztod führen kann. Daher muss jeder erwartete oder beobachtete Nutzen von Lamotrigin bei diesen Patienten sorgfältig gegen die möglichen Risiken für schwere oder tödliche kardiale Ereignisse abgewogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Natriumkanalblocker kann das Risiko einer Proarrhythmie weiter erhöhen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» unter Pharmakodynamik).
• +In-vitro-Tests zeigten, dass Lamotrigin bei therapeutisch relevanten Konzentrationen eine antiarrhythmische Aktivität der Klasse IB aufweist. Basierend auf diesen In-vitro-Befunden könnte Lamotrigin bei Patienten mit klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankungen möglicherweise die ventrikuläre Erregungsleitung verlangsamen (QRS-Verbreiterung) und Proarrhythmie induzieren, was zum plötzlichen Herztod führen kann. Daher muss jeder erwartete oder beobachtete Nutzen von Lamotrigin bei diesen Patienten sorgfältig gegen die möglichen Risiken für schwere oder tödliche kardiale Ereignisse abgewogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Natriumkanalblocker kann das Risiko einer Proarrhythmie weiter erhöhen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" unter Pharmakodynamik).
• -Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. «Interaktionen») einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. "Interaktionen" ) einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Arzneimittel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamotriginkonzentration haben, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Die Arzneimittel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamotriginkonzentration haben, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" .
• -Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin erhöhen Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin senken Arzneimittel, die die Konzentration von Lamotrigin nicht oder nur geringfügig beeinflussen
• -Valproat Atazanavir/Ritonavir Carbamazepin Ethinylestradiol/Levonorgestrel- Kombination Lopinavir/Ritonavir Phenobarbital Phenytoin Primidon Rifampicin Aripiprazol Bupropion Felbamat Gabapentin Lacosamid Levetiracetam Lithium Olanzapin Oxcarbazepin Paracetamol Perampanel Pregabalin Topiramat Zonisamid
• +Arzneimittel, die Arzneimittel, die die Konzentration Arzneimittel, die die Konzentration
• +die Konzentration von Lamotrigin senken von Lamotrigin nicht oder nur
• +von Lamotrigin geringfügig beeinflussen
• +erhöhen
• +Valproat Atazanavir/RitonavirCarbamazepinEthiny AripiprazolBupropionFelbamatGabapentin
• + lestradiol/Levonorgestrel-KombinationL LacosamidLevetiracetamLithiumOlanzapin
• + opinavir/RitonavirPhenobarbitalPhenyto OxcarbazepinParacetamolPerampanel
• + inPrimidonRifampicin PregabalinTopiramatZonisamid
• -Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien».
• + 
• +Dosierungshinweise siehe "Dosierung/Anwendung" unter "Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung" ; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien einnehmen, siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" – "Hormonelle Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien" .
• -Valproat, welches die Lamotrigin-Glucuronidierung hemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. Die Eliminationshalbwertszeit von 29 Stunden verlängert sich im Mittel auf 70 Stunden (± 14 Stunden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und Valproat muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Gewisse Antiepileptika (wie beispielsweise Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon), welche Cytochrom P450 Enzyme induzieren, induzieren ebenfalls UGTs und steigern dadurch den Metabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15 Stunden verkürzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und den genannten Arzneimitteln muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Valproat, welches die Lamotrigin-Glucuronidierung hemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. Die Eliminationshalbwertszeit von 29 Stunden verlängert sich im Mittel auf 70 Stunden (± 14 Stunden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und Valproat muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Gewisse Antiepileptika (wie beispielsweise Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon), welche Cytochrom P450 Enzyme induzieren, induzieren ebenfalls UGTs und steigern dadurch den Metabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15 Stunden verkürzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und den genannten Arzneimitteln muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2x täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1x täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (<10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.
• -Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2x täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1x täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (<10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation "bipolare Störung" , daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.
• +Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (vgl. "Dosierung/Anwendung" , "spezielle Dosierungsanweisungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen Kombinationsverhütungspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation.
• +In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen Kombinationsverhütungspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls ( "pillenfreie" Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation.
• -In einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin, ein Induktor der Glucuronidierung, die Lamotrigin-Clearance und setzte die Halbwertszeit von Lamotrigin herab. Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit Rifampicin erhalten, sollte das für die Komedikation von Lamotrigin und Induktoren der Glucuronidierung empfohlene Behandlungsregime zur Anwendung kommen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie an 18 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin zu einer Abnahme der Lamotrigin-Plasmakonzentration um etwa 50%. Dieser Effekt wurde auf eine Induktion der Glucuronidierung zurückgeführt. Bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin erhalten, sollte daher das für die Komedikation von Lamotrigin und Glucuronidierungs-Induktoren empfohlene Behandlungsregime verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die Komedikation mit Lamotrigin nicht verändert.
• -In einer Studie an 17 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir zu einer Reduktion der Plasma-AUC von Lamotrigin um durchschnittlich 32% sowie der Cmax um 6% (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +In einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin, ein Induktor der Glucuronidierung, die Lamotrigin-Clearance und setzte die Halbwertszeit von Lamotrigin herab. Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit Rifampicin erhalten, sollte das für die Komedikation von Lamotrigin und Induktoren der Glucuronidierung empfohlene Behandlungsregime zur Anwendung kommen (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• +In einer Studie an 18 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin zu einer Abnahme der Lamotrigin-Plasmakonzentration um etwa 50%. Dieser Effekt wurde auf eine Induktion der Glucuronidierung zurückgeführt. Bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin erhalten, sollte daher das für die Komedikation von Lamotrigin und Glucuronidierungs-Induktoren empfohlene Behandlungsregime verwendet werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die Komedikation mit Lamotrigin nicht verändert.
• +In einer Studie an 17 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir zu einer Reduktion der Plasma-AUC von Lamotrigin um durchschnittlich 32% sowie der Cmax um 6% (vgl. "Dosierung/Anwendung" , "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC50-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC50-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine grosse Menge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben (mehr als 8700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für grosse kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten).
• +Eine grosse Menge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben (mehr als 8700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für grosse kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten).
• -Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren (siehe «Präklinische Daten»).
• +Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Sehr selten: andere hämatologische Auffälligkeiten (u.a. Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose, vereinzelt mit tödlichem Ausgang), Lymphadenopathie, Pseudolymphom.
• -Nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytosea (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: andere hämatologische Auffälligkeiten (u.a. Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose, vereinzelt mit tödlichem Ausgang), Lymphadenopathie, Pseudolymphoma.
• +Nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytosea (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nicht bekannt: Aseptische Meningitisa (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Zunahme der Anfallshäufigkeita.
• +Nicht bekannt: Aseptische Meningitisa (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Zunahme der Anfallshäufigkeita.
• -Sehr häufig: Exanthem (12─14%).
• -Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• -Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, exfoliative Dermatitis, Leukodermie.
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, DRESS/Überempfindlichkeitssyndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• -Nicht bekannt: Alopeziea.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).
• -Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Nicht bekannt: Abnahme der Knochendichtea, Osteoporosea, Frakturena.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nicht bekannt: tubulointerstitielle Nephritisa (kann in Verbindung mit einer Uveitis auftreten).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (bis zu 10%).
• -Häufig: Rücken- und andere Schmerzen (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).
• -a Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Erfahrung.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hämatologische Störungen und Lymphadenopathie
• -Hämatologische Störungen und Lymphadenopathie wurden sowohl im Rahmen des DRESS/Hypersensitivitätssyndroms als auch ohne dieses Syndrom beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).
• -Exantheme in Verbindung mit einem DRESS-Syndrom
• -Exantheme wurden auch als Teil eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen assoziiert (vgl. nachfolgender Abschnitt und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -DRESS/Überempfindlichkeitssyndrom
• -DRESS/Überempfindlichkeitssyndrom einschliesslich Symptomen wie Exanthemen, Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen von hämatologischen Parametern, Leber- und Nierenwerten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wurde beobachtet.
• -Extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose
• -Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben.
• -Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen
• -Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Lamotrigin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Lamotrigin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.
• -Suizidalität
• -Unabhängig von der Indikation, in welcher Lamotrigin verabreicht wird, kann es unter der Behandlung zu Suizidgedanken und suizidalem Verhalten kommen. In den nachfolgenden Tabellen sind die entsprechenden Befunde für die beiden Indikationen dargestellt:
• -Indikation Bipolare Störungen
• -Vergleich der Suizidalität in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien
• - Lamotrigin Placebo OR (95% KI) p-Wert
• -Suizidalität insgesamt 29/1212 (2,4%) 19/1054 (1,8%) 1,31 (0,73; 2,39) 0,46
• -davon
• -Suizidgedanken 19/1212 (1,6%) 15/1054 (1,4%) 1,08 (0,54; 2,18) 0,86
• -Vorbereitende Handlungen 1/1212 (0,1%) 0/1054 (0,0%) inf (0,05; inf) 0,50
• -Suizidversuche 7/1212 (0,6%) 4/1054 (0,4%) 1,51 (0,43; 5,98) 0,56
• -Vollendete Suizide 2/1212 (0,2%) 0/1054 (0,0%) inf (0,21; inf) 0,50
• -
• -Indikation Epilepsie
• -Gepoolte Daten der Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika*
• -* darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• - Antiepileptika Placebo
• - absolut Prozent absolut Prozent OR
• -Suizidalität insgesamt 104/27863 0,37% 38/16029 0,24% 1,58
• -davon
• -Suizidgedanken 67/27863 0,24% 29/16029 0,18% 1,33
• -Vorbereitende Handlungen 3/27863 0,01% 1/16029 <0,01% 1,73
• -Suizidversuche 30/27863 0,11% 8/16029 0,04% 2,16
• -Vollendete Suizide 4/27863 0,01% 0/16029 0,00% –
• -
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Symptome und Anzeichen
• -Es liegen Meldungen über die Einnahme von Einzeldosen vor, die mehr als das 10- bis 20-Fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen. Dazu gehören auch tödlich verlaufende Fälle. Es traten Symptome wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinstrübung, Grand-Mal-Anfall und Koma auf. Eine Verbreiterung des QRS-Komplexes (intraventrikuläre Überleitungsverzögerung) wurde nach Überdosierung ebenfalls beobachtet.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Lamotrigin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient hospitalisiert und – gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums – mit supportiven Massnahmen behandelt werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchgeführt werden. Die weitere Behandlung sollte den klinischen Bedürfnissen entsprechend erfolgen. Zur Hämodialyse als Therapiemassnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20% des Lamotrigins während einer 4-stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N03AX09
• -Wirkungsmechanismus
• -Lamotrigin ist ein Phenyltriazin mit antikonvulsiver Wirkung.
• -Die Resultate pharmakologischer Studien lassen annehmen, dass Lamotrigin ein Blocker der spannungsregulierten Natriumkanäle ist. In elektrophysiologischen Experimenten an kultivierten tierischen Neuronen bewirkt es einen spannungsabhängigen Block von sich dauernd wiederholenden Entladungen und hemmt sowohl die pathologische Freisetzung von Glutamat, der Aminosäure, welche in der Entstehung von epileptischen Anfällen eine Hauptrolle spielt, als auch glutamatevozierte Antworten von Aktionspotentialen.
• -Pharmakodynamik
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotrigin bei therapeutisch relevanten Konzentrationen eine antiarrhythmische Aktivität der Klasse IB aufweist. Es hemmt humane kardiale Natriumkanäle mit schneller Onset- und Offset-Kinetik und starker Spannungsabhängigkeit, konsistent mit anderen antiarrhythmischen Stoffen der Klasse IB. In therapeutischen Dosen verlangsamte Lamotrigin die ventrikuläre Erregungsleitung (QRS-Verbreiterung) bei gesunden Personen in einer umfassenden QT-Studie nicht; bei Patienten mit klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankungen könnte Lamotrigin jedoch potenziell die ventrikuläre Erregungsleitung verlangsamen (QRS-Verbreiterung) und Proarrhythmie induzieren, was zum plötzlichen Herztod führen kann.
• -In speziellen Tests zur Beurteilung der Wirkung von Substanzen auf das zentrale Nervensystem konnte bei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass bei einer Dosis von 240 mg Lamotrigin die Wirkung gleich war wie bei Placebo. Es bestand keine signifikante Störung von okulärer Feinmotorik und Koordination der Augen, kein verstärktes Rumpfschwanken sowie subjektiv keine sedierende Wirkung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit bei der Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer bipolaren Störung
• -Die Wirksamkeit von Lamotrigin zur Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung wurde in zwei pivotalen Studien nachgewiesen.
• -In den beiden unabhängigen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, mit Placebo- und Lithium kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit einer fixen (Studie SCAB2003) oder einer flexiblen (Studie SCAB2006) Dosis Lamotrigin bei der Langzeitprophylaxe von Relaps und Rekurrenz von Depression und/oder Manie bei Patienten mit Bipolar-I-Störung beurteilt. Es handelte sich dabei um Patienten, bei denen kurz zuvor oder noch anhaltend entweder eine depressive Episode (Studie SCAB2003) oder eine manische oder hypomanische Phase (Studie SCAB2006) aufgetreten war. Nach Erreichen einer Stabilisierung unter einer Lamotrigin-Monotherapie oder Lamotrigin plus Psychopharmaka wurden die Patienten mittels Randomisierung in entsprechende Behandlungsgruppen eingeteilt: Lamotrigin Fixdosis (Studie SCAB2003: 50, 200, 400 mg/Tag), Lamotrigin variable Dosis (100 bis 400 mg/Tag) und jeweils Lithium (Serumspiegel zwischen 0,8 und 1,1 mÄq/l) oder Placebo für eine Höchstdauer von 18 Monaten.
• -Die Teilnehmer wurden randomisiert einer bestimmten Monotherapie zugeteilt, die unter Beobachtung solange fortgeführt wurde, bis der Untersucher eine Intervention durch Verordnung einer anderen psychotropen Medikation (oder einer Elektrokrampftherapie, EKT) zur Behandlung eines eingetretenen oder unmittelbar bevorstehenden Rezidivs/Rückfalls in eine affektive Episode der bipolaren Störung als klinisch notwendig erachtete. Dieser Endpunkt wurde als TIME (Zeit von der ersten Dosis in der randomisierten Phase bis zur ersten Verordnung einer therapeutischen Intervention) bezeichnet. Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zur Intervention wegen einer manischen Episode (TIMan) und die Zeit bis zur Intervention wegen einer depressiven Episode (TIDep).
• -In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p <0,05).
• -Tabelle 1. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIME (ABE)*
• - SCAB2003 SCAB2006
• -Behandlungszeitraum Placebo N=119 Lithium N=120 Lamotrigin N=165 Placebo N=69 Lithium N=44 Lamotrigin N=58
• -12 Monate 16% 25% 29% 10% 35% 32%
• -18 Monate 12% 21% 22% 4% 24% 17%
• -Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.
• -
• -* Bei dieser Analyse wurden alle Teilnehmer mit Studienabbruch vor Erreichen des TIME-Endpunktes so eingestuft, als hätten Sie TIME erreicht, ausgenommen jene Teilnehmer, bei welchen das zur Unterbrechung führende unerwünschte Ereignis nicht auf die Symptomatologie einer bipolaren Störung zurückzuführen war.
• -Tabelle 2. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIDep
• - SCAB2003 SCAB2006
• -Behandlungszeitraum Placebo N=119 Lithium N=120 Lamotrigin N=165 Placebo N=69 Lithium N=44 Lamotrigin N=58
• -12 Monate 45% 46% 57% 40% 71% 82%
• -18 Monate 41% 46% 51% 40% 71% 82%
• -Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.
• -
• -Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan
• - SCAB2003 SCAB2006
• -Behandlungszeitraum Placebo N=119 Lithium N=120 Lamotrigin N=165 Placebo N=69 Lithium N=44 Lamotrigin N=58
• -12 Monate 72% 86% 77% 37% 64% 53%
• -18 Monate 67% 86% 70% 37% 64% 53%
• -Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.
• -
• -Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p<0,05).
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Bei Gesunden wird Lamotrigin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentlichen «First-Pass-Effect» und mit vollständiger Bioverfügbarkeit (Fabs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. Die Peak-Konzentration im Plasma (Cmax) wird nach zirka 2,5 Stunden (Tmax) erreicht.
• -Nach Applikation einer Dosis von 120 mg Lamotrigin war bei 12 gesunden Freiwilligen der Mittelwert von Cmax 1,4 ± 0,33 µg/ml.
• -Durch Nahrungsaufnahme wird die Tmax auf 3,4 Stunden verlängert. Dies dürfte jedoch klinisch keine Bedeutung haben, da die absorbierte Menge unverändert bleibt.
• -Das pharmakokinetische Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten getesteten Dosis.
• -Es besteht eine erhebliche interindividuelle Variabilität der maximalen Konzentration im Steady-State. Die intra-individuelle Variabilität ist hingegen gering.
• -Distribution
• -Die Bindung von Lamotrigin an Plasmaproteine beträgt 55%. Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin aus der Plasmaproteinbindung durch andere Arzneimittel zu Toxizität führt.
• -Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg.
• -Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt, und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Metabolismus
• -Lamotrigin wird stark metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronyltransferasen zum 2-N- und 5-N-Glucuronid. Ferner wird ein 2-N-Methyl-Metabolit gebildet.
• -Nach Mehrfachapplikation von 2x täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.
• -Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigin das Cytochrom P450 Enzymsystem in einem Ausmass induziert, in welchem klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten wären.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin. Rund 94% der verabreichten Dosis werden im Urin nachgewiesen, davon im Mittel rund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifizierte Metaboliten. Ungefähr 2% der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Clearance im Steady-State beim gesunden Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stunden. Sie sinkt auf etwa 15 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktor der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat allein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durchschnittlich 70 Stunden (± 14 Stunden) ansteigen. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis.
• -Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche inter-individuelle Schwankungen, bedingt durch unterschiedliche Geschwindigkeit des Metabolismus. Intra-individuelle Unterschiede sind weniger ausgeprägt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder:
• -Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin und Phenytoin appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45–50 Stunden ansteigen.
• -Für Kinder unter 2 Jahren liegen noch wenig Daten vor.
• -Ältere Patienten:
• -Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren.
• -Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31−0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
• -In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
• -In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin-Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In-vitro-Hemmung der hERG-Kanäle durch Lamotrigin wurde nur bei 323 µM beobachtet, was jedoch mindestens das 9-Fache der ungebundenen Konzentration von 9 µg/ml (35 µM) beim Menschen beträgt.
• -Mutagenität
• -Die Resultate einer Reihe von Mutagenitätstests weisen darauf hin, dass Lamotrigin kein genetisches Risiko für den Menschen darstellt.
• -Karzinogenität
• -Lamotrigin war nicht karzinogen in Langzeitstudien bei Ratte und Maus.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität von Lamotrigin in Dosen unterhalb der Humandosis von 400 mg/Tag [auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2)] ergaben eine Entwicklungstoxizität (erhöhte Mortalität, vermindertes Körpergewicht, vermehrte strukturelle Varianten, verhaltensneurologische Anomalien), jedoch keine teratogenen Effekte.
• -Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Es gibt Berichte über Interferenzen von Lamotrigin mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere bei der Bestimmung von Phencyclidinen (PCP). Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25°C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• -57412 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Lamotrigin Sandoz 5 mg (teilbar/suspendierbar/kaubar): 56 Tabletten. [B]
• -Lamotrigin Sandoz 25 mg (suspendierbar/kaubar): 56 Tabletten. [B]
• -Lamotrigin Sandoz 50 mg (suspendierbar/kaubar): 56 Tabletten. [B]
• -Lamotrigin Sandoz 100 mg (suspendierbar/kaubar): 56 Tabletten. [B]
• -Lamotrigin Sandoz 200 mg (suspendierbar/kaubar): 56 Tabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• +Sehr häufig: Exanthem (12