• -1 Filmtablette enthält: Lactose als Lactose-Monohydrat (0,5 mg Tabl.: 120,5 mg, 1 mg Tabl.: 241 mg), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E 433) (nur 0,5 mg Tabl.), Titandioxid (E 171), Eisen-III-oxid, rot (E 172) (nur 1 mg Tabl.).
• -1 ml der Lösung zum Einnehmen enthält: Maltitol* (E 965) 380 mg, gereinigtes Wasser, Orangenaroma (enthält Ethanol), Citronensäure wasserfrei* (E 330), Natriumcitrat-Dihydrat* (E 331), Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218) 1,5 mg, Propyl(4-hydroxybenzoat) (E 216) 0,18 mg, sowie eine Gesamtmenge von 0,3 mg Natrium.
• +1 Filmtablette enthält: Lactose als Lactose-Monohydrat (0,5 mg Tabl.: 120,5 mg, 1 mg Tabl.: 241 mg), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E 433) (nur 0,5 mg Tabl.), Titandioxid (E 171), Eisen-III-oxid, rot (E 172) (nur 1 mg Tabl.).
• +1 ml der Lösung zum Einnehmen enthält: Maltitol* (E 965) 380 mg, gereinigtes Wasser, Orangenaroma (enthält Ethanol), Citronensäure wasserfrei* (E 330), Natriumcitrat-Dihydrat* (E 331), Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218) 1,5 mg, Propyl(4-hydroxybenzoat) (E 216) 0,18 mg, sowie eine Gesamtmenge von 0,3 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.
• +Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml Entecavir.
• -·kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
• -·persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
• -·histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• -·dekompensierter Lebererkrankung.
• -Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten aus Studien (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») mit Entecavir Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.
• +kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
• +persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
• +histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• +dekompensierter Lebererkrankung.
• +Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten aus Studien (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ) mit Entecavir Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.
• -Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.
• -Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich.
• +Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.
• +Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich.
• -Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).
• +Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist unbekannt (vgl. Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" , Beschreibung der klinischen Studien).
• -Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz" und Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1× tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• -Kreatininclearance (ml/min) Baraclude-Dosierungsanpassung*
• - Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz
• -≥50 0,5 mg 1× täglich 1 mg 1× täglich
• -30-49 0,25 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 48 h 0,5 mg 1× täglich oder 1 mg alle 48 h
• -10-29 0,15 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 72 h 0,3 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 72 h
• -<10 0,05 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 5-7 Tage 0,1 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 5-7 Tage
• -Hämodialyse oder CAPD** 0,05 mg 1× täglich* oder 0,5 mg alle 5-7 Tage 0,1 mg 1× täglich* oder 1 mg alle 5-7 Tage
• +Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1× tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• +Kreatininclearance Baraclude-Dosierungsanpassu
• +(ml/min) ng*
• + Nukleosidnaive Patienten Lamivudinrefraktäre Patienten oder Patienten mit
• + dekompensierter Leberinsuffizienz
• +≥50 0,5 mg 1× täglich 1 mg 1× täglich
• +30-49 0,25 mg 1× täglich* 0,5 mg 1× täglich oder1 mg alle 48 h
• + oder0,5 mg alle 48 h
• +10-29 0,15 mg 1× täglich* 0,3 mg 1× täglich* oder1 mg alle 72 h
• + oder0,5 mg alle 72 h
• +<10 0,05 mg 1× täglich* 0,1 mg 1× täglich* oder1 mg alle 5-7 Tage
• + oder0,5 mg alle 5-7 Tage
• +Hämodialyse oder 0,05 mg 1× täglich* 0,1 mg 1× täglich* oder1 mg alle 5-7 Tage
• +CAPD** oder0,5 mg alle 5-7 Tage
• +
• -* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.
• + 
• +* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.
• -Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• +Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.
• -Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• +Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
• -Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23-24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• +Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23-24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin, wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Untersuchungen in Zellkulturen»). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART) nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Indikation empfohlen.
• -Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle Patientenpopulationen»). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm3) sind begrenzt.
• +Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin, wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe "Eigenschaften/Wirkungen: Untersuchungen in Zellkulturen" ). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART) nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Indikation empfohlen.
• +Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle Patientenpopulationen" ). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm3) sind begrenzt.
• -Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler Therapie wurden Fälle von Lactatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing».
• +Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler Therapie wurden Fälle von Lactatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing" .
• -Dieses Arzneimittel enthält maximal 0,25 mg Alkohol (Ethanol) pro ml. Die Menge in 20 ml dieses Arzneimittels entspricht 125 ml Bier oder 50 ml Wein. Es ist unwahrscheinlich, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel Auswirkungen auf die Patienten hat.
• +Dieses Arzneimittel enthält maximal 0,25 mg Alkohol (Ethanol) pro ml. Die Menge in 20 ml dieses Arzneimittels entspricht 125 ml Bier oder 50 ml Wein. Es ist unwahrscheinlich, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel Auswirkungen auf die Patienten hat.
• -Baraclude, Lösung zum Einnehmen, enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Baraclude, Lösung zum Einnehmen, enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng überwacht werden.
• +Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ), kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng überwacht werden.
• -Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.
• +Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.
• -Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen; siehe «Präklinische Daten».
• +Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen; siehe "Präklinische Daten" .
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu 107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin vergleichbar.
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu 107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin vergleichbar.
• -Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.
• +Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.
• -Psychiatrische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
• -Störungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit
• -Gastrointestinale Störungen: häufig: Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Erbrechen
• -Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen: häufig: Müdigkeit
• +Psychiatrische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
• +Störungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit
• +Gastrointestinale Störungen: häufig: Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Erbrechen
• +Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen: häufig: Müdigkeit
• + 
• +
• -Abweichung des Laborwerts Prozentzahl an Patienten
• -ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• -ALT >3× Initialwert 5%
• -ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• -Albumin <2,5 g/dl <1%
• -Amylase >3× Initialwert 2%
• -Lipase >3× Initialwert 11%
• -Plättchenzahl <50'000/mm3 <1%
• +Abweichung des Laborwerts Prozentzahl an Patienten
• +ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• +ALT >3× Initialwert 5%
• +ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• +Albumin <2,5 g/dl <1%
• +Amylase >3× Initialwert 2%
• +Lipase >3× Initialwert 11%
• +Plättchenzahl <50'000/mm3 <1%
• + 
• +
• -Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190) für eine mediane Dauer von 52 Wochen.
• +Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190) für eine mediane Dauer von 52 Wochen.
• -Psychiatrische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
• -Störungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerzen häufig: Schwindel, Schläfrigkeit
• -Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
• -Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen: häufig: Müdigkeit
• +Psychiatrische Störungen: häufig: Schlaflosigkeit
• +Störungen des Nervensystems: sehr häufig: Kopfschmerzenhäufig: Schwindel,
• + Schläfrigkeit
• +Gastrointestinale Störungen: häufig: Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie
• +Allgemeine Störungen und lokale häufig: Müdigkeit
• +Reaktionen:
• + 
• +
• -Abweichung des Laborwerts Prozentzahl an Patienten
• -ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• -ALT >3× Initialwert 4%
• -ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• -Amylase >3× Initialwert 2%
• -Lipase >3× Initialwert 18%
• -Plättchenzahl <50'000/mm3 <1%
• +Abweichung des Laborwerts Prozentzahl an Patienten
• +ALT >2× Initialwert und >10× ULN 2%
• +ALT >3× Initialwert 4%
• +ALT >2× Initialwert und TBILI >2× Initialwert und >2× ULN <1%
• +Amylase >3× Initialwert 2%
• +Lipase >3× Initialwert 18%
• +Plättchenzahl <50'000/mm3 <1%
• + 
• +
• -Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Exazerbation der Hepatitis in der Nachbehandlungsphase in drei klinischen Studien
• - Patienten mit einer ALT-Erhöhung >10× ULN und >2× Referenz1
• -Baraclude Lamivudin
• -Nukleosidnaiv 28/476 (6%) 38/392 (10%)
• -HBeAg-positiv 4/174 (2%) 9/129 (7%)
• -HBeAg-negativ 24/302 (8%) 29/263 (11%)
• -Lamivudinrefraktär 6/52 (12%) 0/16
• +Exazerbation der Hepatitis in der
• +Nachbehandlungsphase in drei
• +klinischen Studien
• + Patienten mit einer ALT-Erhöhung
• + >10× ULN und >2× Referenz1
• +Baraclude Lamivudin
• +Nukleosidnaiv 28/476 (6%) 38/392 (10%)
• +HBeAg-positiv 4/174 (2%) 9/129 (7%)
• +HBeAg-negativ 24/302 (8%) 29/263 (11%)
• +Lamivudinrefraktär 6/52 (12%) 0/16
• -1 Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.
• + 
• +1 Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.
• -Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Baraclude erhielten, im Vergleich zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Baraclude erhielten, im Vergleich zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.
• +Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.
• -·Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• -·Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• +-Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• +-Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× Cmax von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" .
• - Nukleosidnaive Patienten
• -HBeAg-positive (Studie 022) HBeAg-negative (Studie 027)
• -ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich ETV 0,5 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• -n 3141 3141 2961 2871
• -Histologische Besserung2 72%** 62% 70%** 61%
• -Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score 39% 35% 36% 38%
• -Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score 8% 10% 12% 15%
• -n 354 355 325 313
• -Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3 -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
• -HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)3 67%* 36% 90%* 72%
• -Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN) 68%** 60% 78%** 71%
• -HBeAg-Verlust 22% 20%
• -HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• + Nukleosidnaive
• + Patienten
• +HBeAg-positive HBeAg-negative
• +(Studie 022) (Studie 027)
• +ETV 0,5 mg 1× LVD 100 mg 1× ETV 0,5 mg 1× LVD 100 mg 1×
• +täglich täglich täglich täglich
• +n 3141 3141 2961 2871
• +Histologische 72%** 62% 70%** 61%
• +Besserung2
• +Besserung gemäss 39% 35% 36% 38%
• +Ishak-Fibrose-Score
• +Verschlechterung 8% 10% 12% 15%
• +gemäss Ishak-Fibrose
• +-Score
• +n 354 355 325 313
• +Reduktion der -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
• +Viruslast (log10
• +Kopien/ml)3
• +HBV-DNA unterhalb 67%* 36% 90%* 72%
• +Nachweisgrenze
• +(<300 Kopien/ml mit
• +PCR)3
• +Normalisierung der 68%** 60% 78%** 71%
• +ALT (≤1-fach ULN)
• +HBeAg-Verlust 22% 20%
• +HBeAg-Serokonversion 21% 18%
• + 
• -In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• - Lamivudinrefraktäre Patienten
• +In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.
• + Lamivudinrefraktäre Patienten
• -ETV 1 mg 1× täglich LVD 100 mg 1× täglich
• -n 1241 1161
• -Histologische Besserung2 55%** 28%
• -Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score 34%** 16%
• -Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score 11% 26%
• -n 141 145
• -HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25× ULN2 55%* 4%
• -Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3 -5,11* -0,48
• -HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)3 19%* 1%
• -Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN) 61%* 15%
• -HBeAg-Verlust 10%** 3%
• -HBeAg-Serokonversion 8% 3%
• -
• +ETV 1 mg1× täglich LVD 100 mg1× täglich
• +n 1241 1161
• +Histologische Besserung2 55%** 28%
• +Besserung gemäss Ishak-Fibrose-Score 34%** 16%
• +Verschlechterung gemäss Ishak-Fibrose-Score 11% 26%
• +n 141 145
• +HBV-DNA <0,7 mEq/ml mit bDNA und ALT <1,25× ULN2 55%* 4%
• +Reduktion der Viruslast (log10 Kopien/ml)3 -5,11* -0,48
• +HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze (<300 Kopien/ml mit PCR)3 19%* 1%
• +Normalisierung der ALT (≤1-fach ULN) 61%* 15%
• +HBeAg-Verlust 10%** 3%
• +HBeAg-Serokonversion 8% 3%
• + 
• +
• -In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1× täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1× täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.
• +In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1× täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1× täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.
• - Woche 24 Woche 48
• -ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl. ETV 1 mg, 1× tägl. Adefovir Dipivoxil 10 mg, 1× tägl.
• -n 100 91 100 91
• + Woche 24 Woche 48
• +ETV 1 mg,1× tägl. AdefovirDipivoxil10 ETV 1 mg,1× tägl. AdefovirDipivoxil10
• + mg, 1× tägl. mg, 1× tägl.
• +n 100 91 100 91
• -Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast (<300 Kopien/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• -Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (log10 Kopien/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• -Stabiler oder verbesserter CTP-Scoreb,d 66% 71% 61% 67%
• -MELD-Score Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswertc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• -HBsAg Verlustb 1% 0 5% 0
• +Anteil der Patienten 49%* 16% 57%* 20%
• + mit nicht nachweisb
• +arer Viruslast
• +(<300 Kopien/ml)b
• +Mittlere Veränderung -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• + gegenüber Ausgangsw
• +ert (log10 Kopien/ml
• +)c
• +Stabiler oder 66% 71% 61% 67%
• +verbesserter CTP-Sco
• +reb,d
• +MELD-ScoreMittlere -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +Veränderung gegenübe
• +r Ausgangswertc,e
• +HBsAg Verlustb 1% 0 5% 0
• -·ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• -·Albumin (≥1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• -·Bilirubin (≤1× ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• -·Prothrombinzeit (≤1× ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +-ALT (≤1× ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
• +-Albumin (≥1× LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +-Bilirubin (≤1× 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +ULN)b
• +-Prothrombinzeit 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +(≤1× ULN)b
• + 
• +
• -Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil. Daten einer offenen Beobachtungsstudie der Phase 4 mit Probanden, die bis zu 10 Jahre nachbeobachtet wurden (Studie 080), zeigten, dass die Behandlung mit Baraclude im Vergleich zu anderen Standardbehandlungen mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht mit einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen assoziiert war (siehe «Präklinische Daten: Karzinogenität»).
• +Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil. Daten einer offenen Beobachtungsstudie der Phase 4 mit Probanden, die bis zu 10 Jahre nachbeobachtet wurden (Studie 080), zeigten, dass die Behandlung mit Baraclude im Vergleich zu anderen Standardbehandlungen mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht mit einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen assoziiert war (siehe "Präklinische Daten: Karzinogenität" ).
• -Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%.
• -Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).
• +Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm3 (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm3). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%.
• +Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV" ).
• -Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.
• +Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.
• -Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten
• - Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• -Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 663 278 149 121 108
• -Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• -·Entstehung genotypischer ETVrc 1 1 1 0 0
• -·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1 0 1 0 0
• -Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• -·Entstehung genotypischer ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
• -·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
• +Entstehung genotypis
• +cher Entecavir
• +Resistenzen bis
• +Jahr 5, Studien mit
• +Nukleosid-naiven
• +Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf 663 278 149 121 108
• +Resistenzentwicklung
• + überwachte Patiente
• +nb
• +Patienten im jeweili
• +gen Jahr mit:
• +-Entstehung genotypi 1 1 1 0 0
• +scher ETVrc
• +-genotypischer 1 0 1 0 0
• +ETVrc mit virologisc
• +hem Durchbruchd
• +Kumulative Wahrschei
• +nlichkeit für eine:
• +-Entstehung genotypi 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
• +scher ETVrc
• +-genotypische ETVrc 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
• +mit virologischem
• +Durchbruchd
• -a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.
• + 
• +a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.
• -Entstehung genotypischer Entecavir Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten
• - Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• -Behandelte und auf Resistenzentwicklung überwachte Patientenb 187 146 80 52 33
• -Patienten im jeweiligen Jahr mit:
• -·Entstehung genotypischer ETVrc 11 12 16 6 2
• -·genotypischer ETVrc mit virologischem Durchbruchd 2e 14e 13e 9e 1e
• -Kumulative Wahrscheinlichkeit für eine:
• -·Entstehung genotypischer ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
• -·genotypische ETVrc mit virologischem Durchbruchd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
• +Entstehung genotypis
• +cher Entecavir
• +Resistenzen bis
• +Jahr 5, Studien mit
• +Lamivudin-refraktäre
• +n Patienten
• + Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a
• +Behandelte und auf 187 146 80 52 33
• +Resistenzentwicklung
• + überwachte Patiente
• +nb
• +Patienten im jeweili
• +gen Jahr mit:
• +-Entstehung genotypi 11 12 16 6 2
• +scher ETVrc
• +-genotypischer 2e 14e 13e 9e 1e
• +ETVrc mit virologisc
• +hem Durchbruchd
• +Kumulative Wahrschei
• +nlichkeit für eine:
• +-Entstehung genotypi 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
• +scher ETVrc
• +-genotypische ETVrc 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
• +mit virologischem
• +Durchbruchd
• + 
• +
• -Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6-10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• -Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1-1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44-46% der Cmax und eine Senkung von 18-20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6-10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
• +Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1-1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44-46% der Cmax und eine Senkung von 18-20% bei der AUC (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.
• +Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.
• -Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert.
• -Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt
• - Kreatininclearance (ml/min) bei Baseline
• -Unverändert >80 (n = 6) Schwach >50-≤80 (n = 6) Mässig 30-50 (n = 6) Schwer <30 (n = 6) Schwer, mit Hämodialyse behandelt (n = 6) Schwer, mit CAPD behandelt (n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• -AUC(0-T) (ng·h/ml) (CV %) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• +Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert.
• +Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt
• + Kreatininclearance
• + (ml/min) bei Baselin
• + e
• +Unverändert>80(n = Schwach>50-≤80(n = Mässig30-50(n = 6) Schwer<30(n = 6) Schwer, mitHämodialy Schwer, mit CAPD
• +6) 6) sebehandelt(n = 6) behandelt(n = 4)
• +Cmax (ng/ml)(CV %) 8,1(30,7) 10,4(37,2) 10,5(22,7) 15,3(33,8) 15,4(56,4) 16,6(29,7)
• +AUC(0-T) (ng·h/ml)(C 27,9(25,6) 51,5(22,8) 69,5(22,7) 145,7(31,5) 233,9(28,4) 221,8(11,6)
• +V %)
• +CLR (ml/min)(SD) 383,2(101,8) 197,9(78,1) 135,6(31,6) 40,3(10,1) --- ---
• +CLT/F (ml/min)(SD) 588,1(153,7) 309,2(62,6) 226,3(60,1) 100,6(29,1) 50,6(16,5) 35,7(19,6)
• + 
• +
• -In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• +Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
• -Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welches bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• -Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefässtumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und -karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumorbefunde für den Menschen relevant sind; siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung».
• +Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welches bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
• +Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefässtumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und -karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumorbefunde für den Menschen relevant sind; siehe "Eigenschaften/Wirkungen: Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung" .
• -Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• +Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
• -Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• +Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Baraclude, Lösung zu 0,05 mg/ml, mit Messlöffel: Flasche zu 210 ml Lösung [A]
• +Baraclude, Lösung zu 0,05 mg/ml, mit Messlöffel: Flasche zu 210 ml Lösung [A]